分子修飾

アルコール基、アミン基、アミド基、カルボン酸基、スルホン酸基、リン酸基などの極性官能基を導入すると、イオン化するか、水との比較的強い分子間引力（水素結合）を形成できるため、通常は水溶性が向上した類似体が得られます。酸性基と塩基性基は特に有用で、これらの基は塩を形成するために使用でき、最終製品の剤形をより広範囲にすることができます。しかし、塩基を含む構造に酸性基を導入したり、酸性基を含む構造に塩基性基を導入したりして双性イオンを形成すると、水溶性が低下する可能性があります。カルボン酸エステル、アリールハライド、アルキルハライドなどの弱極性基を導入しても、水溶性は大きく改善されず、脂溶性が向上する可能性があります。

酸性残基をリード構造に組み込んでも、活性の種類が変わる可能性は低いが、類似体が溶血性を示す可能性がある。さらに、芳香族酸基の導入は通常、抗炎症活性をもたらし、α官能基を有するカルボン酸はキレート剤として作用する可能性がある。塩基性水溶性基は、塩基が神経伝達物質やアミンが関与する生物学的プロセスに干渉することが多いため、作用機序が変化する傾向がある。しかし、これらの基を組み込むことで、類似体をさまざまな酸塩として製剤化できる。非イオン化基は、酸性基や塩基性基のような欠点を持たない。

選択される官能基の種類は、必要とされる永続性の程度によっても異なります。反応性の低いC–C、C–O、C–N結合によって鉛化合物の炭素骨格に直接結合する官能基は、鉛構造に不可逆的に結合している可能性が高いです。

エステル結合、アミド結合、リン酸結合、硫酸結合、グリコシド結合によってリード化合物に結合した基は、アナログ化合物が投与部位から作用部位へ移行する際に、代謝されて元のリード化合物に再生される可能性が高くなります。このような可溶化基を持つ化合物はプロドラッグとして作用するため、その活性は元のリード化合物とほぼ同じである可能性が高くなります。ただし、可溶化基の消失速度は移行経路の性質によって異なり、これが薬剤の活性に影響を与える可能性があります。

リード化合物が示す活性の種類を維持するためには、水溶性基は薬物と受容体の相互作用に関与しない構造部分に結合させる必要がある。したがって、新しい水溶性基を導入する経路とリード構造におけるその位置は、薬理活性部位と分子の残りの部分の相対的な反応性によって決まる。新しい水溶性基を導入するために使用する試薬は、薬理活性部位と反応しない、あるいは薬理活性部位の近傍で反応しないものを選ぶべきである。これにより、新しい基が関連する薬物と受容体の相互作用に影響を与える可能性を低減できる。

水溶性基は、医薬品合成の初期段階で導入するのが最適ですが、どの段階でも導入可能です。初期段階で導入することで、後から導入した場合に薬物と受容体の相互作用の種類や性質が変化するという問題を回避できます。水溶性基の導入には様々な方法があり、どの方法を選択するかは、導入する基の種類と標的構造の化学的性質によって異なります。これらの方法の多くは、水溶性基またはリード構造の望ましくない反応を防ぐために保護剤を使用する必要があります。

水溶性構造の例と、それらをリード構造に導入するために使用される経路。酸性基と塩基性基の両方を導入するために、O-アルキル化、N-アルキル化、O-アシル化、N-アシル化反応が使用される。アセチル化法では、適切な酸塩化物と酸無水物の両方が使用される。

水溶性構造の例と、それらを鉛構造に導入する経路を示す。リン酸酸ハロゲン化物は、リン酸基を鉛構造に導入するために用いられてきた。ヒドロキシ基を含む構造は、対応するモノクロロ化ヒドリンの反応や適切なエポキシドの使用などによって導入されてきた。スルホン酸基は、直接スルホン化、または反応性C=C結合への亜硫酸水素塩の添加などによって導入することができる。