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サイコプラストゲンは、神経細胞の構造と機能に迅速かつ持続的な効果をもたらし、1回の投与で治療効果を発揮する小分子薬物のグループです。 [1] [2]既存のサイコプラストゲンのいくつかは特定されており、その治療効果が実証されています。現在、ケタミン、MDMA、スコポラミン、セロトニン作動性サイケデリックス（LSD、シロシン（シロシビンの活性代謝物）、DMT、5-MeO-DMTなど）など、いくつかの薬物がさまざまな開発段階にあります。この種の化合物は、うつ病、依存症、PTSDなど、さまざまな脳障害の治療薬として研究されています。神経可塑性のメカニズムを介してニューロンの変化を急速に促進する能力は、一般的な治療活性および作用機序として最近発見されました。[3]
語源と命名法
サイコプラストゲンという用語は、ギリシャ語のpsych - (心)、- plast (成形)、- gen (生成) の語源から来ており、さまざまな化学型と受容体ターゲットをカバーしています。これは、カリフォルニア大学デービス校のDavid E. Olsonと Valentina Popescu の共同研究により造られました。 [3]
ニューロプラストゲンという用語は、特に治療ではなく生物学的基質について話すときに、サイコプラストゲンの同義語として使用されることがあります。
化学
精神プラストゲンには様々な化学型と化学ファミリーがありますが、定義上は小分子薬物です。[1]ケタミンは「典型的な精神プラストゲン」と表現されています。[3]
薬理学
精神プラストゲンは、 5-HT2A、NMDA、ムスカリン受容体などを含む多様な標的を介して構造的および機能的な神経可塑性を促進することで効果を発揮します。一部は偏向作動薬です。各化合物は異なる受容体結合プロファイルを持つ可能性がありますが、シグナル伝達はチロシンキナーゼB（TrkB）および哺乳類ラパマイシン標的（mTOR）経路に収束するようです。[3] [4] TrkBとmTORへの収束は、有効性が知られている従来の抗うつ薬の収束と似ていますが、効果発現がより迅速です。[5]
サイコプラストゲンは即効性があり持続的な効果を持つため、断続的に投与される可能性があります。神経可塑性効果に加えて、これらの化合物は鎮静、解離、幻覚などの他の付随現象を引き起こす可能性があります。[6]
幻覚剤は神経可塑性に対して複雑な影響を示し、状況に応じて神経可塑性を促進することも阻害することもできる。[7] DMT、5-MeO-DMT、シロシビン、DOIの単回投与は、動物において神経可塑性を強力かつ長期的に増加させることがわかっている。[7]同様に、LSDを7 日間繰り返し投与すると神経可塑性が増加した。[7]しかし、数週間にわたるDMTの慢性的断続投与は樹状突起棘の退縮をもたらし、過剰刺激に対する生理学的恒常性補償を示唆している。[7]さらに、DOIは海馬の脳由来神経栄養因子（BDNF）レベルを低下させることがわかっている。[7]幻覚剤の神経可塑性に対する効果は、セロトニン5-HT 2A受容体の活性化に依存しているようで、5-HT 2A受容体ノックアウトマウスではこの活性化が消失している。[7]タベルナンタログやリスリドのような非幻覚性のセロトニン5-HT 2A受容体作動薬も神経可塑性を高めることがわかっており、その効果は幻覚剤に匹敵する。[7]
神経新生に関しては、DOIとLSDは海馬神経新生に影響を与えなかったが、シロシビンと25I-NBOMeは海馬神経新生を減少させた。[7]しかし、5-MeO-DMTは海馬神経新生を増加させることが判明しており、これはシグマ σ1受容体 拮抗薬によって阻害される可能性がある。[7]
承認された医療用途
いくつかの精神プラストゲンは、神経可塑性が有益な効果を発揮できる神経萎縮に関連するさまざまな脳疾患の治療薬として承認されているか、開発中です。[6]
エスケタミンは、ヤンセンファーマシューティカルズ社が製造し、Spravatoというブランド名で販売されており、2019年3月に治療抵抗性うつ病（TRD）および自殺念慮の治療薬としてFDAの承認を受けた。[8] 2022年現在、米国で神経精神疾患の治療薬として承認されている唯一の精神プラストゲンである。[6]エスケタミンはケタミンのS(+)エナンチオマーであり、NMDA受容体拮抗薬として機能する。[9]
臨床開発
臨床で研究されている他の精神プラストゲンには以下のものがあります。
- MDMA補助心理療法は PTSD の治療に研究されています。最近のプラセボ対照第 3 相試験では、MDMA+ 療法群の参加者の 67% が PTSD の診断基準を満たさなくなったのに対し、プラセボ+ 療法群の参加者の 32% が PTSD の閾値を満たさなくなったことがわかりました。[10] MDMA 補助心理療法は現在、摂食障害、 [11]生命を脅かす病気に関連する不安、[12]自閉症の成人の社会不安に対する第 2 相試験も実施されています。[13]
- シロシビンはシロシンの前駆体として働くシロシビンキノコに含まれる化合物で、現在、さまざまな神経精神疾患に対する幻覚剤補助療法の臨床試験で調査されています。これまでの研究では、TRD、[14] [15]喫煙依存症、[16] [17]がん診断を受けた人の不安やうつ病など、さまざまな疾患におけるシロシビンの有用性が検討されてきました。[18]
- LSDは群発性頭痛と不安症に対する第2相試験でテストされている。[19]
- DMTはうつ病の治療に研究されている。[20]
- 5-MeO-DMTはうつ病や摂食障害の治療薬として研究されている。[21]
- イボガインとノリボガインは依存症について研究されている。[22] [23] [24]
既知の精神プラストゲンのリスト
- 置換トリプタミン：シロシン（シロシビン、シロセチンを含む）、DMT、5-MeO-DMT [a]
- エルゴリン：LSD、リスリド[b]
- 置換フェネチルアミン：DOI、MDMA、メスカリン[c]
- 解離剤：ケタミン（エスケタミン、アルケタミンを含む）、DXM [要出典] [d]
- イボガ誘導体：イボガイン、ノリボガイン、タベルナンチン、タベルナンタログ[3] [6]
- AAZ-A-154 [6]
- スコポラミン[1] [3]
- ラパスティネル[1] [3]
- トロポフラビン（7,8-DHF）（R7、R13を含む）[2] [3]
- LY-341495 [3]
- イソフルラン[6]
参照
注記
- ^ [1] [2] [3] [6]
- ^ [1] [2] [3] [6]
- ^ [1] [2] [3] [6]
- ^ [1] [2] [3] [6]
参考文献
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