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| 名前 | |
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| 発音 | / ˈ ɡ æ m ə ə ˈ m iː n oʊ b juː ˈ t ɪr ɪ k ˈ æ s ɪ d / , / ˈ ɡ æ b ə / ( GABA) |
| 推奨されるIUPAC名
4-アミノブタン酸 | |
| その他の名前
γ-アミノ酪酸
4-アミノ酪酸 3-カルボキシプロピルアミン ピペリジン酸 ピペリジン酸 | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| 906818 | |
| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ドラッグバンク |
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| ECHA 情報カード | 100.000.235 |
| EC番号 |
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| 49775 | |
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| ケッグ |
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| メッシュ | γ-アミノ酪酸 |
パブケム CID
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| RTECS番号 |
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ4Ｈ9ＮＯ2 | |
| モル質量 | 103.121 グラムモル−1 |
| 外観 | 白色微結晶粉末 |
| 密度 | 1.11g/mL |
| 融点 | 203.7 °C (398.7 °F; 476.8 K) |
| 沸点 | 247.9 °C (478.2 °F; 521.0 K) |
| 130g/100ml | |
| ログP | −3.17 |
| 酸性度（p Ka） |
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| 危険 | |
| 労働安全衛生（OHS/OSH）： | |
主な危険
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刺激性、有害性 |
| 致死量または濃度（LD、LC）： | |
LD 50 (平均投与量)
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12,680 mg/kg（マウス、経口） |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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GABA (ガンマアミノ酪酸、γ-アミノ酪酸) は、発達的に成熟した哺乳類の中枢神経系における主要な抑制性 神経伝達物質です。その主な役割は、神経系全体のニューロンの興奮性を抑えることです。
GABAは多くの国で栄養補助食品として販売されています。従来、外因性GABA（つまり、サプリメントとして摂取したもの）は血液脳関門を通過しないと考えられてきましたが、ラットを対象とした最近の研究（2010年代）から得られたデータでは、この概念は不明確であるとされています。[2] [3]
GABA のカルボキシレート型はγ-アミノ酪酸です。
関数
神経伝達物質
GABA受容体には2つの一般的なクラスが知られています: [4]
- 受容体がリガンド依存性イオンチャネル複合体の一部であるGABA A [5]
- GABA B 代謝調節型受容体は、 G タンパク質共役受容体であり、中間体 ( G タンパク質)を介してイオンチャネルを開閉します。
GABAを出力として産生するニューロンはGABA作動性ニューロンと呼ばれ、成体脊椎動物では主に受容体に対して抑制作用を示す。中型有棘細胞は抑制性中枢神経系GABA作動性細胞の典型的な例である。対照的に、昆虫ではGABAは興奮性および抑制性の両方の作用を示し、神経と筋細胞の間のシナプスでの筋肉の活性化や、特定の腺の刺激を媒介する。[6]哺乳類では、シャンデリア細胞などの一部のGABA作動性ニューロンは、グルタミン酸作動性ニューロンを興奮させることもできる。[7]速効性の位相性抑制に加えて、少量の細胞外GABAはニューロンに対してゆっくりとした時間スケールの持続性抑制を誘発することができる。[8]
GABA A受容体はリガンド活性化塩素イオンチャネルです。GABA によって活性化されると、細胞膜を横切る塩素イオンの流れを可能にします。 [5]この塩素イオンの流れが脱分極性（細胞膜全体の電圧を負に下げる）、シャント性（細胞膜電位には影響しない）、または抑制性/過分極性（細胞膜をより負に上げる）のいずれであるかは、塩素イオンの流れの方向によって異なります。正味の塩素イオンが細胞から流出すると、GABA は脱分極します。塩素イオンが細胞に流入すると、GABA は抑制性または過分極します。塩素イオンの正味の流れがゼロに近い場合、GABA の作用はシャント性です。シャント阻害は細胞の膜電位に直接影響を及ぼしませんが、細胞膜の電気抵抗を減らすことで、同時シナプス入力の影響を減らします。シャント抑制は脱分極GABAの興奮効果を「無効にする」ことができ、膜電位がそれほど負でなくても全体的に抑制される。細胞内の塩化物濃度を制御する分子機構の発達的スイッチが新生児期と成人期の間でGABAの機能的役割を変えると考えられていた。脳が成人期に発達するにつれて、GABAの役割は興奮性から抑制性に変化する。[9]
脳の発達
GABA は成熟した脳では抑制性伝達物質であるが、発達中の脳ではその作用は主に興奮性であると考えられていた。[9] [10]塩化物濃度の勾配は未熟なニューロンでは逆転し、その逆転電位は細胞の静止膜電位よりも高いことが報告されている。したがって、GABA-A 受容体の活性化は細胞からの Cl −イオンの流出につながる（つまり、脱分極電流）。未熟なニューロンにおける塩化物濃度の差は、主に未熟な細胞における NKCC1 共輸送体の濃度が KCC2 共輸送体よりも高いためであることが示された。GABA 作動性介在ニューロンは海馬でより早く成熟し、GABA 機構はグルタミン酸作動性伝達よりも早く現れる。したがって、GABA はグルタミン酸シナプスが成熟する前の脳の多くの領域で主要な興奮性神経伝達物質であると考えられている。[11]
シナプス接合が形成される前の発達段階では、GABAはニューロンによって合成され、オートクリン（同じ細胞に作用する）とパラクリン（近くの細胞に作用する）の両方のシグナル伝達メディエーターとして機能します。[12] [13]神経節隆起もGABA作動性皮質細胞集団の構築に大きく貢献しています。[14]
GABAは神経前駆細胞の増殖[15] [16]、移動[ 17]、分化[18] [19]、神経突起の伸長[20]、シナプスの形成[21]を制御します。
GABAは胚性幹細胞と神経幹細胞の成長も制御します。GABAは脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現を介して神経前駆細胞の発達に影響を与えることができます。[22] GABAはGABA A受容体を活性化し、S期での細胞周期停止を引き起こし、成長を制限します。[23]
神経系を超えて
神経系以外にも、GABAは膵臓のインスリン産生ベータ細胞（β細胞）でも比較的高レベルで産生されています。β細胞はインスリンとともにGABAを分泌し、GABAは隣接する膵島アルファ細胞（α細胞）のGABA受容体に結合し、グルカゴン（インスリンの効果を打ち消す）の分泌を阻害します。[25]
GABAはβ細胞の複製と生存を促進する[26] [27] [28]とともに、α細胞からβ細胞への変換を促進するため、糖尿病の新たな治療法につながる可能性がある。[29]
GABAはGABA作動性メカニズムと並行して、腸、胃、卵管、子宮、卵巣、精巣、腎臓、膀胱、肺、肝臓などの他の末梢組織でも検出されていますが、そのレベルはニューロンやβ細胞よりもはるかに低いです。[30]
マウスを使った実験では、フッ化物中毒によって引き起こされる甲状腺機能低下症は、GABAを投与することで止められることが示されています。また、この実験では、GABAによってフッ化物が排出された後、甲状腺はそれ以上の助けなしに自然に回復することもわかりました。[31]
免疫細胞はGABA受容体を発現しており[32] [33]、GABAの投与は炎症性免疫反応を抑制し、「調節性」免疫反応を促進するため、いくつかの動物モデルにおいてGABA投与が自己免疫疾患を抑制することが示されています。[26] [32] [34] [35]
2018年、GABAはより多くのサイトカインの分泌を調節することが示されました。1型糖尿病患者の血漿では、26種類のサイトカインのレベルが増加し、そのうち16種類は細胞アッセイでGABAによって阻害されました。[36]
2007年に、興奮性GABA作動性システムが気道上皮に存在することが報告されました。このシステムはアレルゲンへの曝露によって活性化され、喘息のメカニズムに関与している可能性があります。[37] GABA作動性システムは精巣[38]や眼の水晶体[39]にも存在することが確認されています。
構造と構造
GABA は主に両性イオン（カルボキシル基が脱プロトン化され、アミノ基がプロトン化されたもの）として存在する。その構造は環境に依存する。気相では、2 つの官能基間の静電引力により、高度に折り畳まれた構造が強く優先される。量子化学計算によると、安定化は約 50 kcal/mol である。固体状態では、アミノ末端にトランス構造、カルボキシル末端にゴーシュ構造を持つ拡張構造が見られる。これは、隣接分子とのパッキング相互作用によるものである。溶液中では、溶媒和効果の結果として、一部は折り畳まれ、一部は拡張された 5 つの異なる構造が見られる。GABA の構造柔軟性は、異なる構造を持つ異なる受容体に結合することがわかっているため、その生物学的機能にとって重要である。医薬品用途の多くの GABA 類似体は、結合をより適切に制御するために、より剛性の高い構造となっている。[40] [41]
歴史
1883年にGABAが初めて合成され、当初は植物と微生物の代謝産物としてのみ知られていました。[42]
1950年にGABAは哺乳類の中枢神経系の不可欠な部分として発見されました。[42]
1959年、ザリガニの筋線維の抑制性シナプスにおいて、GABAは抑制性神経を刺激するのと同じように作用することが示されました。神経刺激による抑制とGABAの適用による抑制は両方ともピクロトキシンによって阻害されます。[43]
生合成
GABAは主にグルタミン酸からグルタミン酸脱炭酸酵素 （GAD）によって合成され、ピリドキサールリン酸（ビタミンB6の活性型）を補酵素として利用します。このプロセスにより、グルタミン酸（主要な興奮性神経伝達物質）がGABA（主要な抑制性神経伝達物質）に変換されます。[44] [45]
GABAはプトレシン[46] [47]からジアミンオキシダーゼとアルデヒド脱水素酵素によって合成されることもできる。[46]
歴史的には、外因性GABAは血液脳関門を通過しないと考えられてきましたが[2]、より最近の研究[3]では、さらなる研究が必要なためこの概念は不明確であるとされています。
代謝
GABAトランスアミナーゼ酵素は、4-アミノブタン酸（GABA）と2-オキソグルタル酸（α-ケトグルタル酸）をコハク酸セミアルデヒドとグルタミン酸に変換する反応を触媒する。コハク酸セミアルデヒドはその後、コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素によってコハク酸に酸化され、クエン酸回路に入り、エネルギー源として利用できるようになる。 [48]
薬理学
GABA受容体のアロステリック調節因子として作用する薬剤（GABA類似体またはGABA作動薬として知られる）、または利用可能なGABAの量を増加させる薬剤は、通常、リラックス効果、抗不安効果、抗けいれん効果（マウスの研究に基づくとラモトリギンと同等の有効性）を有する。 [49] [50]以下の物質の多くは、順行性健忘と逆行性健忘を引き起こすことが知られている。[51]
一般的に、GABAは血液脳関門を通過しませんが[2] 、脳室周囲核など、有効な血液脳関門がない脳の特定の領域には、全身に注射されたGABAなどの薬剤が到達できます。[52]少なくとも1つの研究では、経口投与されたGABAがヒト成長ホルモン（HGH）の量を増加させることが示唆されています。[53]脳に直接注射されたGABAは、個人の生理機能に応じて、成長ホルモンの産生に対して刺激効果と抑制効果の両方を持つことが報告されています。 [52]したがって、成長ホルモン産生に対するGABAの潜在的な二相性効果やその他の安全性の懸念を考慮すると、妊娠中および授乳中の使用は推奨されません。[54]
GABAはラットにおいてセロトニンからN-アセチルセロトニン（メラトニンの前駆体）への分解を促進する。[55]そのため、GABAはメラトニンの合成に関与しており、睡眠や生殖機能に調節効果を発揮する可能性があると考えられている。[56]
化学
化学的には、GABAはアミノ酸（第一級アミンとカルボン酸官能基の両方を持つ）であるが、専門家、科学界、医学界ではそのように呼ばれることはめったにない。慣例により、「アミノ酸」という用語は、修飾語なしで使用される場合、特にアルファアミノ酸を指す。GABAはアルファアミノ酸ではない。つまり、アミノ基はアルファ炭素に結合していない。また、多くのアルファアミノ酸のようにタンパク質に組み込まれることもない。 [57]
GABA作動薬
GABA A受容体リガンドは次の表に示す[注1]。
GABA作動性プロドラッグにはクロラール水和物があり、これはトリクロロエタノールに代謝され[71]、GABAA受容体を介して作用します。[72]
カバという植物には、カバイン、ジヒドロカバイン、メチスチシン、ジヒドロメチスチシン、ヤンゴニンなどのGABA作動性化合物が含まれています。[73]
その他の GABA 調節因子には以下のものがあります。
- GABA B受容体リガンド。[要出典]
- GABA再取り込み阻害剤：デラムシクラン、ハイパーフォリン、チアガビン[要出典]
- GABAトランスアミナーゼ阻害剤：ガバクリン、フェネルジン、バルプロ酸、ビガバトリン、レモンバーム（メリッサオフィシナリス）。[75]
- GABA類似体：プレガバリン、ガバペンチン、[76] ピカミロン、プロガビド[要出典]
4-アミノ-1-ブタノールはGABAの生化学的前駆体であり、アルデヒド還元酵素（ALR）とアルデヒド脱水素酵素（ALDH）の作用によってγ-アミノブチルアルデヒド（GABAL）を代謝中間体としてGABAに変換されます。[77]
植物では
GABAは植物にも含まれています。[78] [79]トマトのアポプラストに最も多く含まれるアミノ酸です。 [80]植物の細胞シグナル伝達にも役割を果たしていることを示す証拠もあります。[81] [82]
参照
- 3-アミノイソ酪酸
- 4-アミノ酪酸トランスアミナーゼ（GABAトランスアミナーゼ）欠損症
- GABA類似体
- GABA受容体
- GABAティー
- 巨大な脱分極ポテンシャル
- 痙性両麻痺、GABA欠乏症の神経筋神経 病理学
- 痙縮
- コハク酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症
- タウリン
注記
- ^ さらに多くの GABA Aリガンドは、テンプレート:GABA 受容体モジュレーターおよびGABAA 受容体#リガンドに記載されています。
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