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薬理学および生化学 において、アロステリック調節物質とは、受容体に結合してその受容体の刺激に対する反応を変化させる物質群である。ベンゾジアゼピンやアルコールなど、その一部は精神活性薬として機能する。[ 1 ]アロステリック調節物質が結合する部位（すなわち、アロステリック部位）は、受容体の内因性アゴニストが結合する部位（すなわち、オルソステリック部位）とは異なる。調節物質とアゴニストはどちらも受容体リガンドと呼ばれることがある。[ 2 ]
アロステリック調節因子は、正、負、中性の 3 種類に分類されます。正のタイプは、アゴニストが受容体に結合する確率（すなわち親和性）を高めたり、受容体を活性化する能力（すなわち有効性）を高めたり、あるいはその両方を行うことで、受容体の応答性を高めます。負のタイプは、アゴニストの親和性および/または有効性を低下させます。中性のタイプはアゴニストの活性には影響を与えませんが、他の調節因子がアロステリック部位に結合するのを阻止することができます。一部の調節因子はアロステリックアゴニストとしても機能し、それ自体でアゴニスト効果を発揮します。[ 2 ]
「アロステリック」という用語はギリシャ語に由来します。Allosは「他の」、stereosは「固体」または「形」を意味します。これは「他の形」と訳すことができ、調節物質が受容体の機能に影響を与えることで受容体内で生じる構造変化を示しています。 [ 3 ]
アロステリック調節物質は、受容体に作用する他の物質の親和性と有効性を変化させることができます。調節物質は、親和性を高めて有効性を低下させる場合もあれば、その逆の場合もあります。[ 4 ]親和性とは、物質が受容体に結合する能力のことです。有効性とは、物質が受容体を活性化する能力のことで、受容体の内因性アゴニストと比較した、その物質が受容体を活性化する能力の割合として表されます。有効性がゼロの場合、その物質は拮抗薬とみなされます。[ 1 ]
内因性アゴニストが結合する部位は、オルソステリック部位と呼ばれます。モジュレーターはこの部位には結合しません。モジュレーターは、アロステリック部位と呼ばれる他の適切な部位に結合します。[ 2 ]モジュレーターは結合すると、一般的に受容体の三次元構造（すなわちコンフォメーション）を変化させます。これにより、オルソステリック部位も変化することが多く、アゴニスト結合の効果が変化する可能性があります。[ 4 ]アロステリックモジュレーターは、受容体の通常のコンフォメーションの1つを安定化させることもできます。[ 5 ]
実際には、調節は複雑になることがあります。調節剤は部分アゴニストとして機能する可能性があり、これは調節するアゴニストがなくてもアゴニスト効果を発揮することを意味します。[ 6 ]また、調節は異なるアゴニストの親和性や有効性に均等に影響を与えるとは限りません。同じ作用を持つはずの異なるアゴニストのグループが同じ受容体に結合する場合、一部の調節剤によってアゴニストが同じように調節されない可能性があります。[ 4 ]
調節因子は受容体内で 3 つの効果を発揮します。 1 つは受容体を活性化する能力または不能力です (2 つの可能性)。 他の 2 つはアゴニスト親和性と有効性です。 これらは増加、減少、または影響を受けない可能性があります (3 と 3 つの可能性)。 これにより、17 通りの調節因子の組み合わせが可能になります。[ 4 ]中性調節因子タイプも含めると 18 (=2*3*3) になります。
実際的な観点から、これらの組み合わせは5つのクラス[ 4 ]と1つの中立にのみ一般化できます。
受容体上にはアロステリック調節の部位となり得る場所が多岐にわたり、またそれらの周囲には調節部位が存在しないため、アロステリック調節因子は非常に多様なメカニズムで作用することができる。
アロステリック調節剤の中には、標的受容体の立体構造変化を誘発し、受容体アゴニストの結合親和性や有効性を高めるものがある。[ 2 ]このような調節剤の例としては、 GABA A受容体のポジティブアロステリック調節剤であるベンゾジアゼピン類やバルビツール酸類が挙げられる。ジアゼパムなどのベンゾジアゼピン類は、GABA A受容体イオンチャネルのαサブユニットとγサブユニットの間に結合し、チャネルの開口頻度を増加させるが、各開口の持続時間は増加させない。フェノバルビタールなどのバルビツール酸類はβドメインに結合し、各開口の持続時間を増加させるが、頻度は増加させない。[ 9 ]
一部のモジュレーターは、アゴニスト結合状態に関連する構造変化を安定化させる働きをします。これにより、受容体が活性コンフォメーションになる確率が高まりますが、受容体が不活性状態に戻るのを防ぐことはできません。活性状態を維持する確率が高くなると、受容体はより長くアゴニストと結合します。アニラセタムとCX614によって調節されたAMPA受容体は、不活性化が遅くなり、全体的なカチオン輸送が促進されます。これは、アニラセタムまたはCX614がグルタミン酸の結合部位を含む「貝殻」の背面に結合し、AMPA受容体の活性化に関連する閉じたコンフォメーションを安定化させることによって達成されると考えられます。[ 5 ] [ 9 ]
受容体の脱感作を防ぐことで、全体的なシグナルを増強することができます。脱感作は、アゴニストが存在するにもかかわらず、受容体が活性化するのを妨げます。これは多くの場合、アゴニストへの繰り返しまたは強い曝露によって引き起こされます。この現象を排除または軽減することで、受容体の全体的な活性化が増強されます。AMPA受容体は、リガンド結合ドメイン二量体界面の破壊を介して脱感作を受けやすいです。シクロチアジドはこの界面を安定化させ、脱感作を遅らせることが示されており、そのため正のアロステリック調節因子と考えられています。[ 5 ]
モジュレーターは、アゴニストの結合に影響を与えるのではなく、受容体を直接調節することができます。受容体の結合コンフォメーションを安定化させるのと同様に、このメカニズムで作用するモジュレーターは、活性状態または不活性状態に関連するコンフォメーションを安定化させます。これにより、受容体が安定化された状態に適合する確率が高まり、それに応じて受容体の活性が調節されます。カルシウム感知受容体は、pHを調整することによってこのように調節できます。pHが低いほど不活性状態の安定性が高まり、それによって受容体の感度が低下します。pHの調整に伴う電荷の変化が、受容体のコンフォメーション変化を引き起こし、不活性化を促進すると考えられています。[ 10 ]
部分アゴニストと完全アゴニストの親和性のみを高めるモジュレーターは、より低いアゴニスト濃度でその有効性の最大値に早く到達することを可能にする。つまり、用量反応曲線の傾きとプラトーがより低い濃度にシフトする。[ 4 ]
有効性を高めるモジュレーターは、部分アゴニストの最大有効性を高めます。完全アゴニストはすでに受容体を完全に活性化するため、モジュレーターは最大有効性には影響しませんが、応答曲線をやや低いアゴニスト濃度にシフトさせます。[ 4 ]
関連する受容体は、構造が非常によく似たオルソステリック部位を持っています。この部位の変異は、特に受容体機能を低下させる可能性があるためです。これは生物にとって有害となる可能性があるため、進化はこのような変化をあまり好まない傾向があります。アロステリック部位は受容体機能にとって重要性が低いため、関連する受容体間ではしばしば大きなばらつきが見られます。そのため、オルソステリック薬と比較して、アロステリック薬は非常に特異的であり、つまり、その効果を非常に限られた受容体タイプのみに及ぼすことができます。しかし、このようなアロステリック部位のばらつきは種間でも発生するため、アロステリック薬の効果は種間で大きく異なります。[ 11 ]
モジュレーターは、神経伝達物質などの内因性リガンドに依存して作用するため、受容体を完全にオンまたはオフにすることはできません。神経伝達物質は体内で限定的かつ制御された産生をします。これにより、同様の作用を持つオルソステリック薬と比較して、過剰摂取のリスクを低減できます。また、受容体を飽和させるのに十分な量の薬を安全に服用して薬効を延長できる戦略も可能です。[ 4 ]これにより、受容体は、タイミングや目的に関係なくアゴニストによって常に活性化されるのではなく、所定の時間（つまり刺激に応答して）に活性化されます。[ 12 ]
モジュレーターは組織内の既存の反応に影響を与え、組織特異的な薬剤ターゲティングを可能にする。これは、結合可能なすべての受容体に対して体内で標的効果が低い傾向にあるオルソステリック薬とは異なる。[ 4 ]
一部のモジュレーターは、一部のアゴニストが持つ脱感作効果を欠いていることも示されています。たとえば、ニコチン性アセチルコリン受容体は、アゴニスト薬の存在下では急速に脱感作しますが、PAMの存在下では正常な機能を維持します。[ 13 ]
アロステリック調節は、これまで他の医薬品では制御が困難であった多くの疾患に対して有益であることが実証されている。これらには以下が含まれる。