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キパジン（別名1-(2-キノリニル)ピペラジン（2-QP））は、アリールピペラジンファミリーのセロトニン作動薬であり、科学研究で使用される1-(2-ピリジニル)ピペラジンのアナログである。[ 2 ] [ 3 ] [4] [ 5 ] [ 6 ] 1960年代に初めて記述され、当初は抗うつ剤として意図されていたが、医療用途向けに開発または販売されることはなかった。[ 2 ] [ 7 ] [ 5 ]ヒトにおけるキパジンの効果には、吐き気、嘔吐、胃腸障害、下痢、および高用量では幻覚作用が含まれる。[ 2 ] [ 1 ] [ 4 ]キパジンは、新しい構造クラスの幻覚薬のプロトタイプである可能性がある。[ 2 ] [ 8 ] [ 9 ]
ヒトにおけるキパジンの効果と副作用が報告されている。[ 1 ] [ 2 ] 25 mgを経口投与した場合、吐き気、鼓腸、胃腸の不快感、下痢がみられたが、LSDのような主観的な効果はなかった。[ 1 ]吐き気や胃腸の不快感といったセロトニン5-HT3受容体介在性の副作用のため、より高用量は評価されなかった。[ 1 ] [ 4 ] 1人以上の被験者における逸話的な報告では、キパジンの投与量は0.5 mg（原文ママ）とされ、キパジンは低用量のメスカリン様効果を生じ、その後不快感と吐き気が発現したと報告されている。[ 1 ] [ 2 ] [ 10 ]
1994年にジェロルド・C・ウィンターは、オンダンセトロンのようなセロトニン5- HT3受容体拮抗薬を使用することで、キパジンの高用量使用が可能になり、明確な幻覚作用が生じるかどうかを評価できると示唆した。[ 1 ]その後、アレクサンダー・シュルギンは、2007年の匿名報告に基づき、シュルギン・インデックス（2011年）で、キパジンとセロトニン5-HT3受容体拮抗薬（おそらくオンダンセトロン）の併用により「完全な幻覚反応」が生じたと報告した。[ 4 ] [ 11 ] [ 2 ] [ 12 ]
オンダンセトロンなどのセロトニン5-HT3受容体拮抗薬は、キパジンによって誘発される吐き気や嘔吐を阻害することが報告されている。 [ 4 ] [ 11 ] [ 2 ] [ 12 ]ケタンセリンなどのセロトニン5-HT2A受容体拮抗薬は、動物におけるキパジンの幻覚様作用を阻害することが報告されている。[ 2 ] [ 4 ]
キパジンはセロトニン5-HT 3受容体アゴニストであり、程度は低いもののセロトニン5-HT 2A、5-HT 2B、および5-HT 2C受容体アゴニストであり、セロトニン再取り込み阻害薬でもある。[ 2 ] [ 3 ] [ 17 ] [ 14 ] [ 15 ]また、セロトニン5-HT 1B受容体を含むセロトニン5- HT 1受容体、および程度は低いもののセロトニン5-HT 1A受容体にも親和性を示す。[ 22 ]セロトニン5-HT 3の活性化は、吐き気や嘔吐、不安を引き起こすことが示唆されており、これがキパジンの臨床的有用性を制限している。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
キパジンは、マウス、ラット、サルなどの動物実験において、頭部の痙攣反応やその他の幻覚作用に一致する効果を引き起こす。 [ 2 ] [ 4 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]これらの効果は、セロトニン5-HT2A受容体の活性化によって媒介されていると考えられ、ケタンセリンなどのセロトニン5- HT2A受容体拮抗薬によって阻害される。[ 2 ] [ 4 ] [ 25 ]キパジンによって誘発される頭部の痙攣は、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）パルギリンによって増強される。[ 25 ] [ 26 ]このことから、キパジンはセロトニン放出剤として作用し、セロトニン5-HT 2A受容体作動作用とセロトニン放出誘導の二重作用により頭部振盪反応を誘発する可能性があると示唆されている。[ 25 ] [ 26 ]しかし、ある研究では、キパジンはセロトニン放出を弱く刺激するだけであることがわかった。[ 27 ]
キパジンは、頭部の痙攣反応に加えて、げっ歯類の薬物識別試験においてLSDを完全に代替し、メスカリンを部分的に代替します。 [ 1 ]さらに、キパジンはげっ歯類とサルにおいてDOMを代替し、これはピゾチリンやケタンセリンなどのセロトニン5- HT2A受容体拮抗薬によって阻害されます。[ 2 ]キパジンを訓練薬として使用すると、LSD、メスカリン、およびシロシビンはすべてキパジンを完全に代替します。[ 2 ]サルでは、キパジンはLSDに似た行動変化と噴水状嘔吐を引き起こしました。[ 1 ]霊長類とは対照的に、げっ歯類は一般的に嘔吐反応を欠いているため、キパジンが誘発する吐き気や嘔吐は、この動物の目では制限要因ではない可能性があります。[ 2 ] DOIと同様に、キパジンはげっ歯類の時間知覚を変化させます。 [ 28 ]
キパジンは、幻覚作用に似た効果に加えて、げっ歯類において抗攻撃作用を示すことがある。 [ 29 ]また、セロトニン5-HT3受容体の活性化を介して、陽性変時作用および陽性変力作用を含む頻脈を引き起こすこともある。[ 3 ]
デキストロアンフェタミンを訓練したげっ歯類の薬物識別試験ではキパジンはデキストロアンフェタミンに一般化しないが、キパジンを訓練したげっ歯類の試験ではデキストロアンフェタミンとカチノンはキパジンに部分的に一般化することがわかっている。[ 30 ] [ 31 ]これに関連して、アンフェタミンの識別刺激特性はドーパミンシグナル伝達によって媒介されるように見えるため、キパジンには何らかのドーパミン作動性活性がある可能性があると示唆されている。 [ 30 ] [ 31 ]また、関連して、キパジンはセロトニン受容体アゴニストに加えてドーパミン受容体アゴニストとしても作用すると言われている。 [ 25 ]しかし逆に、一般化はアンフェタミンとカチノンのセロトニン作動性活性によるものかもしれない。[ 32 ]フェンフルラミンはキパジンに完全に一般化することがわかっていますが、レボフェンフルラミンはキパジンとは対照的にデキストロアンフェタミンには一般化されませんでした。[ 30 ] [ 24 ]
キパジンは、 TFMPPやmCPPなどの他のセロトニン作動性アリールピペラジンとは薬理作用や効果が異なるとされている。[ 2 ] [ 4 ]また、キパジンとは異なり、TFMPPもmCPPも薬物識別試験でDOMの代わりにはならない。[ 2 ] [ 4 ]さらに、DOMとTFMPPは互いの刺激効果を拮抗する。[ 2 ]キパジンとは対照的に、TFMPPとmCPPはセロトニン5- HT2A受容体よりもセロトニン5-HT2C受容体に対して顕著な偏りまたは選択性を示す。[ 4 ]
キパジンはヒト微量アミン関連受容体1（TAAR1）の非常に弱いアゴニストである。 [ 21 ]
キパジンは、 6-ニトロキパジン（DU-24565）、イソキパジン、1-(2-ナフチル)ピペラジン（2-NP; 1-デアザキパジン）、および1-(1-ナフチル)ピペラジン（1-NP）と構造的に関連している。 [ 5 ] [ 4 ] [ 34 ] [ 35 ]
セロトニン 5-HT 2A受容体アゴニズムを保持し、セロトニン 5-HT 3受容体アゴニズムやそれに伴う副作用などの望ましくないオフターゲット活性を低減した、キパジンの新規類似体が開発され、特性評価されている。[ 8 ] [ 9 ] [ 36 ]新規幻覚性キパジン類似体に関する博士論文が、2025 年 8 月にコロンビア大学の Yilun Yang によって発表された。[ 36 ]ただし、この論文は2030 年まで公開禁止となっている。 [ 36 ]バージニア コモンウェルス大学の別のグループも、 VCU-1012 (3-アザキパジン) やVCU-1021 (3-メトキシキパジン)などの新規幻覚性キパジン類似体を開発している。 [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]
キパジンは1966年までに科学文献に初めて記載された。[ 5 ] [ 40 ] 1971年までに抗うつ剤様の薬剤として記載された。[ 7 ]キパジンの動物における幻覚剤様の作用は1977年までに初めて記載された。[ 26 ]
バージニア コモンウェルス大学の博士研究員でバージニア州立大学の非常勤教授であるジェイソン ヨンキン博士は、ポスター セッションで講演を行い、キパジン類似体に関する興味深い発見を発表しました。キパジンは、化学構造にピペラジン基が含まれているため、ユニークな幻覚剤です。幻覚作用をもたらしますが、5-HT3 受容体活性化による消化管への影響のため、他のセロトニン作動性幻覚剤ほど頻繁には使用されていません。本研究の目的は、分子生物学的および薬理学的手法を駆使して、これらの副作用や、従来の幻覚剤に見られるような幻覚作用を引き起こさないキパジン類似体を見つけることであった。[写真]
{{cite conference}}: CS1 maint: bot: 元の URL の状態が不明です (リンク)キパジンのヒト被験者への影響に関する報告はまだ発表されていない。今回の知見と White ら (1977) の知見がキパジンの臨床薬理学に及ぼす影響は明らかである。この薬は少なくともメスカリン-LSD症候群の一部を引き起こすと予想される。予備的な臨床調査 (H. Daumier、私信) では、正常なヒト被験者が 0.5 mg の用量で「低用量メスカリン様」効果を報告した。より高用量の研究は、吐き気などの不快な効果の発現により中止された。
キパジン[...]（11）この実験的抗うつ薬は、いくつかの5-HT2および5-HT3受容体の作動薬です。5-HT3拮抗薬であるキパジン（吐き気/嘔吐を抑制する）と一緒に服用すると、完全な幻覚反応を引き起こします（Anon.、2007）。
選択されたフェニルアルキルアミンの5-HT1および5-HT2結合部位に対する親和性
{{cite conference}}: CS1 maint: bot: 元の URL の状態が不明です (リンク)これらの効果をどのように制御できるかをよりよく理解するために、5-HT2A 受容体シグナル伝達効率を微調整することによって、プログラム可能なサイケデリック強度を持つ化合物の設計に焦点を当てました。セロトニン作動性サイケデリックのサイケデリック効果を引き起こす源である 5-HT2A 受容体に着目しました。キパジンの骨格を修飾することにより、キパジン類似体シリーズ内で 5-HT2A シグナル伝達効率の異なるレベルを調整することによってサイケデリック強度を制御し、さまざまな程度のサイケデリック効果を持つ望ましい薬理学的薬剤を開発するための設計ガイドラインを提供することを目指しました。