アドレナリン

アドレナリンは、エピネフリンとも呼ばれ、アドレナリンとも綴られるホルモンであり、薬でもある^{[ 10 ] [ 11 ]}。内臓機能（呼吸など）の調節に関与している^{[ 10 ] [ 12 ]}。白い微結晶顆粒として現れる^{[ 13 ]} 。アドレナリンは通常、副腎と延髄の少数のニューロンによって産生される^{[ 14 ]}。筋肉への血流増加、洞房結節への作用による心拍出量増加^{[ 15 ]}、瞳孔拡張反応、血糖値上昇^{[ 16 ] [ 17 ]}によって、闘争・逃走反応において重要な役割を果たす。これは、α受容体とβ受容体に結合することによって行われる[17]。ヒトを含む多く^の動物や、一部の単細胞生物にも見られる。^{[ 18 ] [ 19 ]}また、ベトナム北部に自生する植物Scoparia dulcisからも分離されている。^{[ 20 ]}

薬としては、アレルギー反応アナフィラキシー、心停止、表在性出血など、いくつかの症状の治療に使用されます。^{[ 8 ]}吸入アドレナリンは、クループの症状を改善するために使用されることがあります。^{[ 21 ]}また、他の治療法が効果的でない喘息にも使用されることがあります。静脈内投与、筋肉内注射、吸入、または皮下注射によって投与されます。^{[ 8 ]}一般的な副作用には、震え、不安、発汗などがあります。頻脈や高血圧が起こる可能性があります。まれに、不整脈を引き起こすことがあります。妊娠中や授乳中の使用の安全性は不明ですが、母親への利益を考慮する必要があります。^{[ 8 ]}

臨床的に心血管系に問題を抱える早産児に対する広く受け入れられている強心薬治療の代わりに、アドレナリン点滴静注の使用が提唱されている。十分なデータによりアドレナリン点滴静注は有効な治療法として強く推奨されているが、これらの点滴静注が早産児の心血管系に問題を抱える乳児の罹患率と死亡率を効果的に低下させることを決定的に判断するには、さらなる試験が必要である。^{[ 22 ]}

エピネフリンは、眼からの房水の流出を増加させ、眼圧を下げるため、開放隅角緑内障の治療にも使用できます。^{[ 23 ]}

副腎髄質は、循環カテコールアミンの総量に大きく寄与しているが（L -DOPAは血漿中でより高濃度である）^{[ 24 ]} 、循環アドレナリンの90%以上を供給している。他の組織にはアドレナリンはほとんど存在せず、主に散在するクロム親和性細胞と、アドレナリンを神経伝達物質として使用する少数のニューロンに存在する^{[ 25 ]}。副腎摘出後、アドレナリンは血流中で検出限界以下に消失する^{[ 26 ] 。}

薬理学的用量のアドレナリンは、交感神経系のα ₁、α ₂、β ₁、β ₂、およびβ ₃アドレナリン受容体を刺激します。交感神経受容体は、アドレナリンに対する反応性に基づいてアドレナリン作動性に分類されます。^{[ 27 ]}「アドレナリン作動性」という用語は、 1946年にウルフ・フォン・オイラーによって発見されたように、主な交感神経神経伝達物質はアドレナリンではなくノルアドレナリンであるため、しばしば誤解されます。 ^{[ 28 ] [ 29 ]}アドレナリンは、β ₂アドレナリン受容体を介して代謝と気道に影響を与えますが、交感神経節から気道への直接的な神経接続はありません。 ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}

ウォルター・ブラッドフォード・キャノンは、副腎髄質と交感神経系が逃走、闘争、恐怖反応に関与するという概念を最初に提唱した。 ^{[ 33 ]}しかし、副腎皮質とは対照的に、副腎髄質は生存に必須ではない。副腎摘出患者では、低血糖や運動などの刺激に対する血行動態および代謝反応は正常のままである。^{[ 34 ]}

副腎髄質は、褐色細胞腫、低血糖、心筋梗塞、そして程度は低いものの本態性振戦（良性振戦、家族性振戦、特発性振戦とも呼ばれる）において、副腎皮質の分泌増加が認められる。交感神経活動の全般的な増加は通常、副腎皮質の分泌増加を伴うが、低酸素症および低血糖症においては選択性があり、その場合、副腎皮質とノルアドレナリンの比率が著しく増加する。^{[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]}したがって、副腎髄質は交感神経系の他の部分からある程度の自律性を持っているに違いない。

心筋梗塞は、特に心原性ショックにおいて、循環アドレナリンおよびノルアドレナリンの高濃度と関連している。^{[ 61 ] [ 62 ]}

良性家族性振戦（本態性振戦）（BFT）は末梢βアドレナリン遮断薬に反応し、β2_刺激は振戦を引き起こすことが知られている。BFT患者では血漿アドレナリンは増加しているが、ノルアドレナリンは増加していないことがわかった。^{[ 63 ] [ 64 ]}

自律神経障害や副腎摘出後には、アドレナリン濃度が低いか欠如しているのが見られる。アジソン病のように副腎皮質が機能不全になると、合成酵素であるフェニルエタノールアミン-N-メチルトランスフェラーゼの活性が皮質から髄質に排出される高濃度のコルチゾールに依存するため、アドレナリン分泌が抑制されることがある。^{[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]}

1901年、高峰譲吉は副腎から精製した抽出物の特許を取得し、米国ではParke, Davis & Co.によって商標登録された。 ^{[ 68 ]}この薬の英国承認名および欧州薬局方名は、アドレナリン（ラテン語のad 「～の上に」とrēnālis「腎臓の」、ren「腎臓」に由来）である。^{[ 69 ]}

しかし、薬理学者のジョン・エイベルは1897年にはすでに副腎から抽出物を調製しており、それをエピネフリンと名付けました（古代ギリシャ語のἐπῐ́（epí）「上に」とνεφρός（nephrós）「腎臓」に由来）。^{[ 68 ]}アドレナリンという用語は米国で登録商標であったため、^{[ 68 ]}エイベルの抽出物がタカミネの抽出物と同じであるという考え（この考えは後に異論が出ました）から、エピネフリンが米国で使用される一般名となり^{[ 68 ]}、現在も医薬品の米国採用名および国際一般名となっています（ただし、アドレナリンという名称も頻繁に使用されています^{[ 70 ]}）。

用語は現在、INNとBANの名称体系における数少ない相違点の1つとなっている。^{[ 71 ]}ヨーロッパの医療専門家や科学者はアドレナリンという用語を好んで使用するが、アメリカの医療専門家や科学者の間ではその逆である。しかしながら、後者の間でも、この物質の受容体はアドレナリン受容体またはアドレノセプターと呼ばれ、その効果を模倣する医薬品はしばしばアドレナリン作動薬と呼ばれる。アドレナリンとエピネフリンの歴史については、Raoが概説している。^{[ 72 ]}

ホルモンであるアドレナリンは、アドレナリン受容体に結合することで、ほぼすべての身体組織に作用します。様々な組織に対するその効果は、組織の種類と特定のアドレナリン受容体の発現によって異なります。例えば、高濃度のアドレナリンは気道の平滑筋を弛緩させますが、ほとんどの細動脈の内壁を覆う平滑筋を収縮させます。

アドレナリンは、主要なサブタイプであるα ₁、α ₂、β ₁、β ₂、およびβ ₃を含むすべてのアドレナリン受容体の非選択的アゴニストです。^{[ 73 ]}アドレナリンがこれらの受容体に結合すると、多くの代謝変化が引き起こされます。αアドレナリン受容体への結合は、膵臓からのインスリン分泌を抑制し、肝臓と筋肉でのグリコーゲン分解を刺激し、^{[ 74 ]}筋肉での解糖を刺激し、インスリンを介したグリコーゲン合成を抑制します。^{[ 75 ] [ 76 ]} βアドレナリン受容体への結合は、膵臓でのグルカゴン分泌、下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）分泌の増加、および脂肪組織による脂肪分解の増加を引き起こします。これらの効果を合わせると、血糖値と脂肪酸が増加し、体中の細胞内でエネルギー産生の基質が供給されます。^{[ 76 ]} βアドレナリン受容体の結合は、サイクリックAMPの産生も増加させる。^{[ 77 ]}

アドレナリンは、 αおよびβアドレナリン受容体の両方を介してグリコーゲン分解を刺激し、肝細胞から血液中にグルコースを放出させます。アドレナリンは肝細胞上の_β2受容体に結合し、β2受容体の構造変化を促し、ヘテロ三量体Gタンパク質であるGsがGDPをGTPに交換するのを助けます。この三量体_Gタンパク質はGsαとGsβ/γサブユニットに解離します。Gsαは_{アデニル酸}シクラーゼ_を刺激し、アデノシン三リン酸を環状アデノシン一リン酸（AMP）に変換します。環状AMPはプロテインキナーゼAを活性化します。プロテインキナーゼAはホスホリラーゼキナーゼをリン酸化して部分的に活性化します。アドレナリンは_α1アドレナリン受容体にも結合し、イノシトール三リン酸の増加を引き起こし、カルシウムイオンが細胞質に流入します。カルシウムイオンはカルモジュリンに結合し、ホスホリラーゼキナーゼのさらなる活性化につながる。ホスホリラーゼキナーゼはグリコーゲンホスホリラーゼをリン酸化し、グリコーゲンを分解してグルコースを生成する。^{[ 78 ]}

アドレナリンは心血管系にも大きな影響を及ぼします。α 1 受容体依存性の血管収縮によって末梢抵抗を増加させ、β 1_受容体に結合することによって_心拍出量を増加させます。末梢循環を減少させる目的は、冠動脈および脳灌流圧を上昇させ、それによって細胞レベルでの酸素交換を増加させることです。^{[ 79 ] [ 80 ]}アドレナリンは大動脈、脳、頸動脈の循環圧を上昇させますが、頸動脈血流と呼気終末 CO ₂または E _T CO ₂レベルを低下させます。アドレナリンは、灌流が行われる毛細血管床を犠牲にして微小循環を改善しているようです。^{[ 81 ]}

アドレナリンは、診断補助、治療投与のモニタリング、または中毒の可能性のある被害者における原因物質の特定のために、血液、血漿、または血清中で定量されることがあります。安静時の成人の内因性血漿アドレナリン濃度は通常 10  ng/L 未満ですが、運動中は 10 倍、ストレス時には 50 倍以上に増加する可能性があります。褐色細胞腫患者の血漿アドレナリン濃度は 1000 ～ 10,000 ng/L であることがよくあります。急性期の心臓患者へのアドレナリンの非経口投与により、血漿濃度は 10,000 ～ 100,000 ng/L に達することがあります。 ^{[ 82 ] [ 83 ]} 

化学的には、アドレナリンはカテコールアミンと呼ばれるモノアミンのグループの一つです。アドレナリンは、副腎の副腎髄質のクロム親和性細胞と脳の延髄にある少数のニューロンで、アミノ酸のフェニルアラニンとチロシンを一連の代謝中間体、そして最終的にアドレナリンに変換する代謝経路を経て合成されます。 ^{[ 10 ] [ 12 ] [ 84 ]}チロシンはまずチロシンヒドロキシラーゼによってL -DOPAに酸化されます。これが律速段階です。次に、DOPAデカルボキシラーゼ（芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ）によって脱炭酸されてドーパミンになります。ドーパミンは、アスコルビン酸（ビタミンC）と銅を利用するドーパミンβ-ヒドロキシラーゼによってノルアドレナリンに変換されます。アドレナリン生合成の最終段階は、ノルアドレナリンの第一級アミンのメチル化です。この反応は、 S-アデノシルメチオニン（SAMe）をメチル基供与体として利用するフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ（PNMT）という酵素によって触媒されます。^{[ 85 ]} PNMTは主に副腎髄質の内分泌細胞（クロマフィン細胞とも呼ばれる）の細胞質に存在しますが、心臓と脳の両方で低レベルで検出されています。^{[ 86 ]}

アドレナリン（3,4,β-トリヒドロキシ-N-メチルフェネチルアミンとも呼ばれる）は、置換フェネチルアミンであり、カテコールアミンである。ノルエピネフリン（ノルアドレナリン；3,4,β-トリヒドロキシフェネチルアミン）のN-メチル化アナログであり、ドーパミン（3,4-ジヒドロキシフェネチルアミン）のN-メチル化およびβ-ヒドロキシ化アナログである。化学組成は_、炭素9個、水素10個、窒素1個、酸素1_個（C9H13NO3 _）である。

副腎の抽出物は、1895 年にポーランドの生理学者ナポレオン・ツィブルスキによって初めて得られました。^{[ 93 ]}彼がナドネルチナ（「アドレナリン」）と呼んだこれらの抽出物には、アドレナリンやその他のカテコールアミンが含まれていました。^{[ 94 ]}アメリカの眼科医ウィリアム・H・ベイツは、 1896 年 4 月 20 日以前に、眼科手術におけるアドレナリンの使用を発見しました。 ^{[ 95 ]} 1897 年、近代薬理学の父であるジョン・ジェイコブ・エイベル(1857–1938) は、副腎によって生成される天然物質を発見し、エピネフリンと名付けました。最初に特定されたホルモンであるエピネフリンは、心停止、重度のアレルギー反応、その他の症状に対する重要な第一選択治療薬であり続けています。1901 年、高峰譲吉は、羊と牛の副腎からこのホルモンを分離および精製することに成功しました。^{[ 96 ]}アドレナリンは、 1904年にフリードリヒ・シュトルツとヘンリー・ドライスデール・デイキンによってそれぞれ独立に実験室で初めて合成された。 ^{[ 97 ]}

セクレチンは最初のホルモンとして挙げられていますが、1902年にセクレチンが発見されるよりも前に、1895年に副腎抽出物の血圧に対する作用が観察されたため、アドレナリンが最初のホルモンです。 ^{[ 72 ]} 1895年、ノースヨークシャーの一般開業医ジョージ・オリバー（1841～1915）とユニバーシティ・カレッジ・ロンドンの生理学者エドワード・アルバート・シェーファー（1850～1935）は、血圧と心拍数の増加を引き起こす副腎抽出物の活性成分は副腎皮質ではなく髄質由来であるという論文を発表しました。^{[ 98 ]} 1897年、米国初の薬理学部の初代学部長であるジョンズ・ホプキンス大学のジョン・ジェイコブ・エイベル（1857～1938）は、分子式C ₁₇ H ₁₅ NO ₄のエピネフリンと呼ばれる化合物を発見しました。^{[ 72 ]}アベルは、副腎抽出物からの彼の成分が活性であると主張した。

1900年、日本の化学者高峯譲吉（1854年～1922年）は、助手の上中敬三（1876年～1960年）とともに、副腎からエピネフリンの2000倍の活性を持つ成分を精製し、分子式C ₁₀ H ₁₅ NO ₃のアドレナリンと名付けた。^{[ 72 ] [ 98 ]}また、1900年にはパーク・デイビス科学研究所のトーマス・アルドリッチも独自にアドレナリンを精製した。高峯とパーク・デイビスは、1901年にアドレナリンの特許を取得した。アドレナリンとエピネフリンの用語をめぐる争いは、1903年にヘルマン・パウリー（1870–1950）が初めてアドレナリンの構造を発見し、 1904年にドイツの化学者フリードリヒ・シュトルツ（1860–1936）が初めてアドレナリンを合成するまで終わらなかった。両者とも、タカミネの化合物が活性成分であり、アベルの化合物が不活性成分であると信じていた。シュトルツは、アドレナリンをそのケトン型（アドレナロン）から合成した。^{[ 99 ]}

• ノルアドレナリン
• カテコールアミン
• 副腎
• 闘争・逃走反応

• ウィキメディア・コモンズにあるエピネフリン関連のメディア
• 「米国国立医学図書館：医薬品情報ポータル – エピネフリン」。2019年12月14日にオリジナルからアーカイブされました。