心臓線維症

心臓線維症は、一般的には心筋における細胞外マトリックスの過剰な沈着を指しますが、心臓線維芽細胞の不適切な増殖による心臓弁の異常な肥厚を指す場合もあります。^[1]線維化した心筋は硬くなり、柔軟性が低下し、心不全の進行に見られます。以下の説明は弁病変の特定のメカニズムに焦点を当てていますが、弁病変や心筋線維症には他の原因もあります。

線維芽細胞は通常、コラーゲンを分泌し、心臓の構造を支える役割を果たします。このプロセスが過剰に活性化されると、弁の肥厚と線維化が起こり、主に三尖弁に白い組織が形成されますが、肺動脈弁にも発生します。肥厚と柔軟性の喪失は、最終的に弁機能不全と右心不全につながる可能性があります。

心筋線維症の種類は次のとおりです。

• 間質線維症は非特異的であり、うっ血性心不全、高血圧、正常な老化で報告されている。^[2]
• 心外膜下線維症も非特異的であり、心筋炎や非虚血性心筋症などの非梗塞診断と関連している。^{[3] [4]}
• 線維化の置換は、より古い梗塞を示唆する。^[2]

• 
  拡張型心筋症における健康な心筋と間質線維症の顕微鏡写真。アルシアンブルー染色。線維症は心筋細胞間に均等に分布しているか、血管などの解剖学的構造に沿っています。
• 
  慢性虚血性心疾患の間質線維症、H&E染色、比較的よく組織化された心筋束を伴う
• 
  心外膜下線維症（上部が心外膜）。
• 
  心筋梗塞における置換線維症は、典型的には境界がなく、密であり、他のタイプと一致しません。

小腸神経内分泌腫瘍（旧称カルチノイド）などの特定の疾患は、5-ヒドロキシトリプタミン（一般に5-HTまたはセロトニンとして知られる）を血液中に大量に放出することがあり、心エコー検査で確認できる、主に右側の心臓線維症の特徴的なパターンを引き起こすことがあります。心臓線維症は、機能性神経内分泌腫瘍の患者の罹患率と死亡率の大きな原因です。この病理は、過剰な量のセロトニンを含む食物（マトケ、緑色のバナナ）を食べる東アフリカの特定の部族にも見られます。 ^{[出典が必要]}

心臓線維症および関連する弁膜症の有病率の上昇は、市場に出回ってからしばらく経った後に行われた長期統計分析の結果、無関係な薬剤の使用と関連していることが判明した。その原因は当時は不明であったが、最終的に、関連する薬剤はすべて、体内の他の部位の本来の作用部位に加えて、心臓の5-HT _2B受容体のアゴニストとして作用することが判明した。^{[5] [6]}

しかし、心臓毒性はある程度の用量反応関係を示しているものの^[7]、必ずしも発症するわけではなく、長期間にわたる継続的な毎日の服用が弁膜症の発症を最も強く予測する傾向があるため、正確なメカニズムは不明のままである^{[8] [9] [10] 。}

この病気に最も典型的に関連付けられる薬剤は、フェンフルラミンやクロルフェンテルミンなどの減量薬、およびペルゴリドやカベルゴリンなどの抗パーキンソン病薬であり、これらは慢性的に処方される。^[要出典]

中程度および断続的な使用で見られる心臓弁の変化は、原因となる薬物の使用を増やしたり継続したりすると永久的な損傷や生命を脅かす心臓の問題を引き起こす可能性がありますが、元患者を対象とした長期研究では、損傷は時間の経過とともに少なくともある程度は治癒することが示唆されています。^{[11] [12]}

フェンフルラミン（フェンテルミンと併用してポンディミンとして販売され、一般にフェンフェンと呼ばれていた）、クロルフェンテルミン、アミノレックス（その類似体である4-メチルアミノレックスは娯楽用薬物として散発的に使用されてきた）などの食欲抑制薬は、心臓線維芽細胞上の5HT _{2B受容体を過剰に刺激することによって、同様のパターンの心臓線維症（および}肺高血圧症）を引き起こすと思われる。^{[出典が必要]}

これらの薬剤は、結果として心臓弁の損傷やそれに続く心不全のリスクを高める傾向があり、最終的には市場から撤退することになりました。^[要出典]

血管収縮剤としてセロトニン受容体を標的とする特定の片頭痛薬は、肺高血圧症やレイノー現象（どちらも血管収縮作用）だけでなく、後腹膜線維症（線維性細胞/線維芽細胞の増殖作用で、心臓弁線維症に似ていると考えられる）と関連していることが長い間知られてきました。^{[引用が必要]}

これらの薬剤にはエルゴタミンやメチセルジドが含まれており、両薬剤とも心臓線維症を引き起こす可能性がある。^[13]

特定の抗パーキンソン病薬は、ドーパミン受容体を標的としているものの、セロトニン 5-HT _2B受容体とも交差反応し、心臓線維症を引き起こすことが報告されている。これらの薬には、ペルゴリドやカベルゴリンなどがある。^[要出典]

理論モデリングとハイスループットスクリーニングの結果に基づくと、グアンファシンは5-HT _{2B作動薬である可能性がある。} ^{[14] [15]}

ペルゴリドは、2003年に心臓線維症との関連が報告されて以来、使用が減少していた抗パーキンソン病薬でした。^[16] 2007年3月、ペルゴリドは、2つの独立した研究で深刻な弁膜損傷が示されたため、米国市場から撤退しました。^{[17] [18]}

ペルゴリドと同様に、カベルゴリンも心臓障害に関連している。類似の抗パーキンソン病薬の中で、カベルゴリンはペルゴリドと同じタイプのセロトニン受容体結合を示す。^[19]関連薬であるリスリドも5-HT _2B受容体に結合しますが、アゴニストではなくアンタゴニストとして作用します。^[20]

2007年1月には、カベルゴリン（ドスティネックス）も弁膜増殖による心臓障害と関連していることが報告された。^[21]

共感物質 MDAやMDMA（「エクスタシー」）^[22]やDOI ^[23]やブロモ-ドラゴンフライ^[24]などの幻覚剤を含むいくつかのセロトニン作動性娯楽薬物は、いずれも試験管内で5-HT _2B作動薬として作用することが示されているが、娯楽目的での使用に関連するリスク要因としてこれがどれほど重要であるかは不明である。

ピペラジン誘導体mCPP （トラゾドンの主要代謝物）は動物モデルでは5-HT _2B作動薬であるが、実際にはヒトでは5-HT _2B 拮抗薬として作用する。^{[25] [26] [27]}

MDMA（エクスタシー）使用者を対象としたある研究では、MDMAを使用していない対照群では見られなかった、初期の心臓線維症を示唆する心臓弁の変化が見られたことが分かりました。 ^[28]これは、 MDMAの使用がこの種の心臓損傷を引き起こす可能性があることを示唆しています。^{[独自の研究? ]}

一方、現在または過去に MDMA を使用した人の心臓弁膜症の発生率が著しく増加していることを立証または否定する統計的証拠はまだありません。この点に関する研究がないため、他の 5-HT _2B作動薬と同様に、心臓弁の損傷の発症は使用頻度と期間、および長期にわたる総累積曝露量に依存する可能性があると考えられます。そうであれば、最も頻繁に使用する人は心臓損傷のリスクが最も高くなる可能性があります。^{[引用が必要]}

SSRI抗うつ薬は血中セロトニン濃度を上昇させるため[^{引用が必要]}、同様のリスクが生じる可能性がありますが、このような薬剤ではリスクは大幅に低いと考えられています。アミノ酸L-トリプトファンも血中セロトニン濃度を上昇させるため、同様のリスクが生じる可能性がありますが、この場合もリスクは低いと考えられています。^{[引用が必要]}

しかし、うつ病の治療に使用されるトリプトファン誘導体5-HTP (5-ヒドロキシトリプトファン) は、血中セロトニン濃度をかなり上昇させます^{[引用が必要]}。弁疾患やその他の線維症との関連はまだ報告されていませんが、これまでの理論的理由から、潜在的な危険性が示唆されています。^{[引用が必要]}

5-HTPが医療に使用される場合、通常はカルビドパと一緒に投与されます。^{[29] [30]}カルビドパは、5-HTPの末梢での脱炭酸反応を防ぎ、末梢での副作用を起こさずに脳内のセロトニン濃度のみを上昇させますが、5-HTPは栄養補助食品としてカルビドパなしでも販売されており、カルビドパなしで単独で摂取するとリスクが増加する可能性があります。^[要出典]

心臓線維症は、人間のケアを受けている非ヒト類人猿によく見られる。特発性心筋線維症という用語は、この疾患が上記のヒトの心臓線維症とは異なる可能性が高いことを強調するために作られた。病因は不明だが、少なくともチンパンジーではビタミンD欠乏が原因の可能性があると疑われている。^[31]

心臓弁線維症または他の部位の線維症に対する最も明白な治療法は、刺激薬またはセロトニンの生成を止めることです。機能性神経内分泌腫瘍の場合、オクトレオチドなどのソマトスタチン類似体を使用して、抑制性ソマトスタチン受容体を高度に発現することが多い腫瘍細胞によるセロトニンの生成を減らします。^{[引用が必要]}

患者によっては、三尖弁置換術（肺弁置換術と組み合わせることもある）が必要になることがある。^[32]

赤ワインに含まれる化合物であるレスベラトロールは、心臓線維症の進行を遅らせることがわかっています。^{[33] [34] [35]心臓線維症に対抗するマイクロRNA阻害（例えば}miR-21） のようなより洗練されたアプローチが動物モデルでテストされています。