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| 臨床データ | |
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| 商号 | アミラ、オーロリックス、クロベミックス、デプニル、マネリックス、他 |
| AHFS / Drugs.com | Micromedex 詳細な消費者情報 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 55～95%（繰り返し投与すると増加する）[2] [3] |
| タンパク質結合 | 50% [3] [4] |
| 代謝 | 肝臓[7] [5] |
| 消失半減期 | 1～2時間[5] 、 4時間（高齢者）[3] [6] |
| 排泄 | 腎臓、糞便（<5％）[4] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.163.935 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 13 H 17 Cl N 2 O 2 |
| モル質量 | 268.74 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
モクロベミドは、アミラ、オーロリックス、[8] クロベミックス、デプニル、マネリックス[9]などのブランド名で販売されており、モノアミン酸化酵素A（RIMA）の可逆的阻害剤であり、主にうつ病や社会不安障害の治療に用いられる。[10] [11] [12]米国では承認されていないが、[13]カナダ、英国[12]、オーストラリアなどの他の西側諸国では承認されている。[14]ホフマン・ラ・ロシュ製薬の関連会社で製造されている。当初、オーロリックスは南アフリカでもロシュによって販売されていたが、特許権が失効し、シプラ・メドプロのデプニルとファーマ・ダイナミックのクロリックスが半額で入手できるようになった ため販売が中止された。
モクロベミドは、チラミン含有食品や昇圧アミン薬などのアミンと併用した場合、血圧の著しい上昇は起こりません。これは、併用すると血圧が著しく上昇する旧来の不可逆的かつ非選択的なモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）とは異なります。 [10]モクロベミドは抗コリン作用、心血管系、認知機能、精神運動機能障害がないため、高齢者や心血管疾患患者に有効です。[10]
モクロベミドは1989年に初めて医療用に導入されました。[15] [16]
医療用途
モクロベミドなどの可逆的選択的MAOIは、副作用プロファイルが不可逆的かつ非選択的MAOIと類似しているという誤解により、処方不足となっている。[17]モクロベミドなどのMAOIは、他の抗うつ薬クラスと比較して作用発現が比較的速く、[18]副作用の点で長期忍容性が良好であると報告されている。[19]
耐性は生じないようであり、研究によれば、モクロベミドはうつ病に対する有益な治療効果を少なくとも1年間は維持することが分かっている。[20]
- 単極性うつ病– モクロベミドは、大うつ病性障害の治療と管理において有効性と効能が実証されており、[21]内因性うつ病と非内因性うつ病の両方に反応します。さらに、モクロベミドは他の抗うつ薬と比較して作用発現が速く、三環系抗うつ薬よりも忍容性が著しく高いです。[22]安全性プロファイルが良好で副作用の発生率が低いため、モクロベミドはうつ病に苦しむ人々から高いレベルの受容性を持つ可能性があります。[23]重度のうつ病では、高用量（> 450 mg /日）の方が効果的である可能性がありますが、低用量で治療された患者は三環系抗うつ薬で治療された患者よりも反応が悪い傾向があります。[24]
- 精神病性うつ病、単極性内因性うつ病、メランコリー性うつ病、精神遅滞性うつ病、興奮性うつ病および神経症性うつ病はすべて、モクロベミドに反応し、[25]非定型うつ病も同様である。[26]単極性内因性うつ病は、モクロベミド療法に対する反応が最も良好であると報告されている。[27] [28]モクロベミドを投与されたうつ病患者は、プラセボよりもモクロベミドで改善する可能性が2倍高い。[29]抗うつ薬の副作用の懸念は性機能障害であるが、モクロベミドは実際には性欲を増大させ、勃起障害、射精障害およびオーガズムを改善することがわかっている。[30]心血管毒性は、三環系抗うつ薬や不可逆性MAOIなどの抗うつ薬の懸念事項である。心血管毒性が懸念される場合、SSRIやモクロベミドなどの可逆性MAOIは、副作用や過剰摂取の点で心血管毒性がないか、またはそのレベルが大幅に低いため、選択肢となります。[31]
- モクロベミドの興奮性うつ病に対する有効性は、イミプラミンやアミトリプチリン、ミアンセリン、マプロチリンなどの鎮静性抗うつ薬と同等である。興奮性うつ病患者の治療反応は、非興奮性うつ病患者に見られる反応と同様であるが、抗うつ薬の使用歴があると治療反応が成功する確率は低くなる。この集団では、モクロベミド療法にベンゾジアゼピンを追加しても効果がないことが判明している。 [32]モクロベミドはTCAと比較して忍容性が優れている。[33] [34]
- 気分変調症- モクロベミドは、このうつ病の治療と管理に効果があることがわかっています。[35]
- 社会不安障害– モクロベミドは、短期および長期のプラセボ対照臨床試験の両方で社会不安障害の治療に有効であることがわかっています。 [36]モクロベミドは社会不安障害の治療に有効ですが、不可逆的なMAOIほど効果的ではありません。[37]最大の効果が現れるまでに8〜12週間かかる場合があります。[38]ただし、アルコール使用障害を併発している場合は、治療が失敗するリスクが高くなります。 [39]オーストラリア医薬品ハンドブックでは、社会不安障害は認められているが認可されていない適応症として記載されています。[11]社会不安障害の治療におけるモクロベミドの使用は、プラセボと比較して高用量（> 300 mg /日）で反応する傾向があり、さまざまな結果をもたらしています。[40]
- 禁煙– モクロベミドは、喫煙が重度のうつ病の自己治療の一種である可能性があるという理論に基づいて、重度の喫煙者を対象にプラセボと比較して試験されてきました。[ 41]モクロベミドはタバコの煙のMAO-A阻害効果を模倣するため、禁煙率の向上に役立つ可能性があります。2023年のコクランレビュー[42]では、モクロベミドの禁煙への影響を研究した1995年の試験[41]が1件のみであることがわかりました。モクロベミドは3か月間投与され、その後中止されました。6か月の追跡調査では、モクロベミドを3か月間服用した人の禁煙成功率は、プラセボ群の人よりもはるかに高いことがわかりました。しかし、12か月の追跡調査では、プラセボ群とモクロベミド群の差はもはや有意ではありませんでした。
- パニック障害– モクロベミドはパニック障害の治療と管理に有用です。[43]パニック障害は、オーストラリア医薬品ハンドブックで承認されているが認可されていない適応症として記載されています。[11]
- ADHD – 注意欠陥障害患者におけるモクロベミドの有効性を評価した2つの小規模研究では、モクロベミドが好ましい結果をもたらすことが判明しました。[25]
- 線維筋痛症- モクロベミドは、このグループの人々の痛みと機能を改善することがわかっています。[44]
他のMAOIと同様に、モクロベミドなどの可逆性MAOIも、他の精神疾患の範囲に効果がある可能性があります。[25] [45] [どれ？ ] 更年期のほてりもモクロベミドに反応する可能性があります。[46]
大うつ病性障害の治療における有効性試験では、モクロベミドはプラセボよりも有意に有効であり、三環系抗うつ薬（TCA）や選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）と同等であり、古くからある不可逆的なMAOIであるフェネルジンやトラニルシプロミンよりもやや有効性が劣ることが判明している。しかし、忍容性の点では、モクロベミドはSSRIと同等であり、TCAや古くからあるMAOIよりも忍容性が高いことが判明した。[13]モクロベミド単独、またはSSRIなどの他の抗うつ薬との併用は治療抵抗性うつ病にも有効であり、この併用はセロトニン症候群を発症することなく投与できるという証拠があるが、このような併用が推奨されるまでにはさらなる研究が必要である。[10] [47]追跡調査では、抗うつ薬を継続的に使用すると、時間の経過とともにうつ病が継続的に改善することが示されている。また、モクロベミドは抗うつ薬としての治療効果が少なくとも1年間持続することが実証されています。この長期的な有効性は、他の抗うつ薬の有効性と同等です。[17]
不可逆性MAOIを服用している人は、全身麻酔の2週間前にこれらの抗うつ薬を中止する必要がありますが、モクロベミドは可逆的な性質を持っているため、そのような患者は抗うつ薬療法を継続できる可能性があります。[48] [49]
デキサメタゾン抑制試験（DST）と血漿および尿中のメトキシヒドロキシフェニルグリコール（MHPG）試験は、モクロベミド抗うつ薬療法に反応する可能性が高い患者を推定するために使用することができる。[50]
妊娠と授乳
母乳中のモクロベミドの濃度は非常に低く（母乳中に回収されるモクロベミドの量は0.06%）、そのためモクロベミドが乳児に悪影響を及ぼす可能性は低いと結論付けられています。[9]
子供たち
小児患者における安全性と有効性を評価するためのデータが不十分であるため、小児への使用は推奨されません。[11] [12]
お年寄り
モクロベミドなどの可逆性MAOIは、ノルアドレナリンに作用するため、アルツハイマー病に伴ううつ病の治療に効果がある可能性がある。 [51]うつ病をモクロベミドで治療すると、認知症患者の認知障害が改善することがわかっている。[25]安全性プロファイルが優れているため、モクロベミドは高齢者のうつ病治療の第一選択薬として推奨されている。[52]モクロベミドの副作用プロファイルにより、このサブグループの人々にとって、他の抗うつ薬よりも良い選択肢となる可能性がある。[53]研究では、モクロベミドが抗コリン薬（スコポラミン）誘発性の認知障害に対抗できる可能性があるという証拠が見つかり、モクロベミドは高齢者や認知症患者のうつ病に良い選択肢となっている。[54]
副作用
有害事象の発生率は年齢とは相関しないが、有害事象は男性よりも女性に多く発生する。[55]モクロベミドは一般的に安全な抗うつ薬とみなされており、副作用プロファイルが良好であることから、第一選択の抗うつ薬とみなすことができる。[56]モクロベミドの副作用の発生率は低く、[23]モクロベミドによる治療の初期段階で最も一般的に報告されている副作用は不眠症、頭痛、めまいである。 [57]モクロベミドは、600 mgという高用量であっても、自動車の運転能力を損なうことはない。[9] [2]モクロベミドの忍容性は女性と男性で同様であり、高齢者にも忍容性が良好である。[58]モクロベミドは、抗コリン作用、鎮静作用、心血管系の副作用を引き起こさないため、副作用の点で三環系および不可逆性MAOI抗うつ薬よりも優れていることが判明している。 [10] [2]
不可逆性MAOIとは異なり、モクロベミドには肝毒性の証拠はありません。[59]モクロベミドは他の抗うつ薬と比較して同様の有効性プロファイルを持ちますが、耐性と安全性プロファイルの点で古典的なMAOIと三環系抗うつ薬よりも優れています。[60]モクロベミドは精神運動機能にほとんど影響しません。 [61]その他の副作用には、吐き気、不眠、震え、ふらつきなどがあります。起立性低血圧（立ち上がったときのめまい）は高齢者でもまれです。[13]モクロベミドでは、400 mg以上の用量で末梢反応時間が損なわれる可能性があることを除き、行動毒性や日常生活に関連するその他の障害は発生しません。[62]モクロベミドは 末梢浮腫と関連しています。[63]
副作用の一部は一過性で、治療後2週間以内に消失する。[64 ]モクロベミド療法の副作用として、重度の疲労、頭痛、落ち着きのなさ、神経過敏、睡眠障害が報告されている。 [65]いくつかの研究では、一部の患者でうつ病の逆説的な悪化が報告されており、 [66]モクロベミドのまれな副作用として、自殺または自殺念慮の報告もある。[67]全体として、抗うつ薬は自殺のリスクを低下させる。[68]モクロベミドはわずかなけいれん誘発作用しかないと考えられているが、[69]まれに発作が起こることがある。[70]モクロベミド療法では 高血圧が極めてまれに起こることが報告されている。[13]
モクロベミドは比較的忍容性が高い。以下は潜在的な副作用とその発生率である：[14] [71]
- 一般的な（発生率1%超）副作用
- 吐き気
- 口の渇き
- 便秘
- 下痢
- 不眠症
- めまい
- 不安
- 落ち着きのなさ
- まれな（<1%）副作用
禁忌
使用を避けるべきもの: [11]
- 混乱状態
- 褐色細胞腫
以下の点については注意が必要である: [12]
- 興奮した患者
- 甲状腺中毒症
薬物相互作用
モクロベミドは不可逆性MAOIよりも相互作用が少ない。しかし、シメチジンはモクロベミド濃度を著しく上昇させるため、併用する場合はモクロベミドの低用量が推奨されている。[72]モクロベミドと併用した場合、アルコールの影響はほとんど増加せず[72]、実際、モクロベミドはアルコール関連の障害を軽減する。[61]モクロベミドはペチジン/メペリジン、[73]およびデキストロプロポキシフェンとも相互作用する。[60] エフェドリンをモクロベミドと併用すると、心血管系の副作用のリスクが高まる。[74]モクロベミドはワルファリンとも相互作用する可能性がある。[75] モクロベミドと処方薬または市販の交感神経刺激薬の併用は、重大な薬物相互作用の可能性があるため推奨されない。[76]
モクロベミドを他のセロトニン増強薬と併用した場合にセロトニン症候群が報告されているが、モクロベミドの可逆的なMAO阻害により、モクロベミドでは、従来の不可逆的なMAOIよりもセロトニン症候群が発生する可能性が大幅に低い。 [11] [77] [78] セロトニン症候群は、トラゾドンを突然モクロベミドに置き換えたときに報告されている。[79]クロミプラミンまたはSSRIなどのセロトニン再取り込み阻害剤と同時にモクロベミドを服用したり、中止した直後にモクロベミドを開始すると、セロトニン症候群を発症する可能性がある。[60] [80]ベンラファキシンなどの SNRIとモクロベミドの併用もセロトニン症候群に関連している。[81] シメチジンは、モクロベミドの血漿中濃度を2倍にする。[9]トリミプラミン、マプロチリン、およびおそらく他の三環系抗うつ薬の血漿濃度は、モクロベミドとの併用により上昇するため、治療抵抗性うつ病に併用する場合は用量調節が必要になる可能性がある。 [82]モクロベミドはゾルミトリプタンの排泄を減少させるため、併用する場合はゾルミトリプタンの用量を減らすことが推奨される。[83]モクロベミドはデキストロメトルファンの代謝を低下させる。[84]モクロベミドは、CYP2C19の阻害により、ジアゼパム、オメプラゾール、プログアニル、プロプラノロールなどの代謝を低下させる可能性がある。[85]
- 食事
不可逆性MAOIは、チラミンなどの間接的に作用する交感神経刺激アミンを含む食品や飲料を摂取した後に、高血圧性危機などの不快で時には危険な副作用を引き起こす可能性があります。これは「チーズ効果」と呼ばれることもあります。これらの副作用は、腸と血管運動ニューロンにおけるMAOの不可逆的阻害によるものです。しかし、モクロベミドなどの可逆性MAOI抗うつ薬は、この点で非常に異なる副作用プロファイルを持っています。[9]モクロベミドのMAO-Aへの可逆的な結合により、チラミンなどのアミンがモクロベミドをMAO-Aから置き換えて代謝させ、不可逆的なMAO阻害で起こる高血圧性危機のリスクを排除することができます。[86]複数の臨床試験で、食事制限なしで最大600mgのモクロベミドを投与された2300人のうち、チラミンを介した高血圧反応を経験した人はいなかった。[58]モクロベミドの昇圧効果は非常に低いため、不可逆性MAOIとは対照的に、通常の食事をしている人には食事制限は不要である。[10]しかし、チラミンレベルが高いまれなチーズの中には、昇圧効果を引き起こす可能性があり、注意が必要である。[87]モクロベミドによるチラミンの昇圧効果の増強は、不可逆性MAOIの7分の1から10分の1にすぎない。[88]この増強を最小限に抑えるために、モクロベミドの食後投与（食後に服用）が推奨されている。[9]モクロベミドとセレギリンの併用はチラミンを含む食品の昇圧効果に対する感受性を高める可能性があるため、食事制限が必要である。[89]
モクロベミドまたは不可逆的MAO-B選択的阻害剤セレギリンを単独で服用した場合、昇圧効果はほとんどなく、食事制限も必要ありませんが、セレギリンとモクロベミドを併用すると昇圧効果が著しく増強されるため、チラミンを多く含む食品の食事制限が必要となります。[90]モクロベミドと可逆的MAO-B阻害剤を併用する場合は、チラミンの食事制限が必要となります。[91]
過剰摂取
モクロベミドは、三環系抗うつ薬や不可逆的かつ非選択的なMAOIなどの古い抗うつ薬に比べて過剰摂取時の毒性が低いと考えられており、[10]高齢者や身体に障害のある人にとってより安全な抗うつ薬となっています。[2]臨床試験中にモクロベミドを過剰摂取した18人のうち、全員が完全に回復し、モクロベミドは入院患者および外来患者に安全であると判断されました。[92]モクロベミドを単独で服用した場合の中毒は通常軽度ですが、三環系抗うつ薬またはSSRI抗うつ薬と併用した場合、過剰摂取の毒性がはるかに強くなり、致命的になる可能性があります。[93] [94]モクロベミドは過剰摂取時の毒性が低いため、自殺のリスクがある患者に医師が好んで使用しています。[95]混合中毒（他の中枢神経系活性薬剤との併用など）の患者は重篤な症状や生命を脅かす症状を呈する可能性があるため、入院する必要があります。治療は主に対症療法であり、生命維持機能を目的とすべきです。
離脱と耐性
モクロベミドは他の抗うつ薬に比べて離脱症状が非常に少ないようです[要出典]。高用量のモクロベミド療法を急速に減量した後、比較的軽度のインフルエンザ様症状が7日間続いたという報告が1件だけありました。[96]モクロベミドの離脱はレム睡眠のリバウンドを引き起こします。[9]
モクロベミドはセロトニン再取り込み阻害薬の離脱症状を予防しないようである。[97]
モクロベミドの投与中止は、副作用（治療中の症状の急速な再発や離脱症状の出現など）を最小限に抑えるために徐々に行うことが推奨されています。モクロベミドを含むMAOIの使用者のうち少数では治療効果に対する耐性が報告されています。[17]
薬理学
モクロベミドはベンザミド[13]であり、モルホリン[98]の誘導体であり、モノアミン酸化酵素A（RIMA）[10]の選択的可逆的阻害剤として薬理学的に作用し、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）の一種であり、神経細胞とシナプス小胞内のノルエピネフリン（ノルアドレナリン）、ドーパミン、特にセロトニン[9] [99]のレベルを上昇させます。細胞外レベルも上昇し、モノアミン受容体刺激の増加とレム睡眠の抑制、 β3アドレナリン受容体のダウンレギュレーションをもたらします。モクロベミドの主な作用は、MAO-A酵素によるノルエピネフリン、セロトニン、ドーパミンの分解を無効にし、これらの神経伝達物質のレベルを上昇させることです。モクロベミド 300 mg の単回投与でモノアミン酸化酵素 A (MAO-A) の 80%、MAO-B の 20～30% が阻害されると推定されているが[100]、MAO-A 酵素の脳内占有率を評価する研究では、600 mg の投与量では MAO-A 酵素の 74% しか阻害せず[101] 、900～1200 mg の投与量ではフェネルジン(ナルディル) 45～60 mgよりもわずかに少ない MAO-A を阻害することがわかっている。 [102]したがって、有効性が低いという報告[103]は、薬剤の薬理学的特性ではなく、主にまたは完全に、慎重な投与ガイドラインの結果である可能性が高い。以前は、MAO-A 酵素と MAO-B 酵素の両方がドーパミンの代謝に関与していると広く報告されていた。しかし、新たな研究では、MAO-B酵素はGABAの生成に関与しており、ドーパミンの分解には関与していないことが示唆されている。 [104]また、げっ歯類モデルでは、モクロベミドが神経保護特性を有するという証拠もある。 [9]モクロベミドを長期服用した場合、中枢神経系への蓄積効果はない。[9]モクロベミドを長期使用すると、Bアドレナリン受容体の著しいダウンレギュレーションが起こる。[9]モクロベミド100～300 mgを単回または反復投与すると、 3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸、3,4-ジヒドロキシフェニルエチルグリコール、5-HIAAなどのアミンの脱アミノ化代謝物の減少につながる。ホモバニリン酸とバニリルマンデル酸の排泄尿を介したプロラクチンの放出も減少する。モクロベミド100～300 mgを初めて摂取した際には、プロラクチンが一時的に増加する。 [9] L-ジヒドロキシフェニルアラニンも減少する。[105]セロトニン代謝物の阻害はノルエピネフリン代謝物ほど顕著ではないことから、MAO-A以外にもセロトニンの主要な代謝経路があることが示唆される。[106]
これは「結合が遅い阻害剤」と呼ばれており、モクロベミドまたはMAO-A酵素の構造変化により、ゆっくりとより強く結合した複合体が形成され、モクロベミドによる非競合的なMAO阻害がもたらされます。[9] 1日3回の投与では、モクロベミドによるMAO-A阻害は比較的一定でした。[107]モクロベミドのMAO阻害は約8～10時間持続し、投与後24時間で完全に消失します。[9] [99]モクロベミドによるMAO-A阻害は、不可逆的なMAOIフェネルジンよりも10倍強力で、トラニルシプロミンおよびイソカルボキサジドとほぼ同等です。[9]
モクロベミドはラットの脳内の細胞外モノアミンのレベルを上昇させ、その代謝産物のレベルを低下させる。モクロベミドを慢性的に使用しても、これらの効果に対する耐性は生じないと思われる。モクロベミドには抗コリン作用がなく、認知障害はモクロベミドによって改善される可能性がある。[108]モクロベミドは、大うつ病の病態生理に関与していると考えられている特定の炎症性サイトカインの非刺激性放出を抑制し、抗炎症性サイトカインの放出を刺激する。 [ 109]モクロベミドの長期治療は、cAMP依存性タンパク質キナーゼ（PKA）への環状アデノシン一リン酸（cAMP）の結合の増加につながる。[110]
モクロベミドは化学的に不可逆的なMAOI抗うつ薬とは無関係であり、経口投与されたチラミンの非常に弱い昇圧効果のみを有する。[111]ヒトでは、モクロベミドのn-酸化物代謝物とモクロベミド自体がMAO-A阻害の大部分を生み出す化合物であり、他の代謝物は親化合物よりも著しく効力が低い。[9]
健康な人では、モクロベミドはレム睡眠を抑制する効果が比較的小さい。対照的に、モクロベミドで治療したうつ病患者は、4週間にわたって徐々に睡眠が改善し、第2段階の非急速眼球運動（NREM）睡眠と急速眼球運動（REM）睡眠が増加した。[9]モクロベミドがコルチゾール値を変化させるかどうか、またモクロベミドが成長ホルモン値を高めるかどうかについては、相反する知見がある。[9] うつ病の男性では、モクロベミドを長期使用するとテストステロン値が著しく上昇する。 [112]
モクロベミドは、その実証された抗低酸素症または抗虚血作用において神経保護特性も有する。モクロベミドはセレギリンと同様の神経救助特性を有する可能性があるが、これを判断するには研究が必要である。[9]モクロベミドは、単回投与研究において抗鎮痛特性を有することも実証されている。[113]
血小板MAOはMAO-Bであり、これはヒトではわずかに阻害されるのみである。阻害は、MAO-B阻害特性を持つモクロベミドの代謝産物のレベルが低いためである。[114]モクロベミドはラットでは混合MAO-A/MAO-B阻害剤であると報告されているが、ヒトでは純粋なMAO-A阻害剤であると報告されており、[115]ノルエピネフリン、セロトニン、および程度は低いがドーパミンの分解を阻害する。いずれの神経伝達物質の再取り込み阻害も起こらない。薬力学的作用には、活性化、気分の高揚、および不快気分、疲労、および集中力の低下などの症状の改善が含まれる。睡眠の持続時間と質が改善される可能性がある。うつ病の治療では、抗うつ効果は治療開始1週間目に明らかになることが多い（TCA/SSRIで通常認められるよりも早い）。
MAOの活性は最後の投与から24時間後には完全に正常に戻るため、24時間後には他の抗うつ薬に素早く切り替えることができます。[9]
薬物動態
ヒトでは、モクロベミドは肝臓で急速にほぼ完全に吸収され、完全に代謝される。[116]血漿中濃度のピークは経口投与後0.3～2時間で現れる。バイオアベイラビリティは治療開始後1週間で60%から80%以上に増加する。消失半減期は約2時間である。[9] [117]血漿タンパク質、特にアルブミンに中程度に結合する。[9]しかし、短い体内動態半減期は反復投与後にいくらか延長する。モクロベミドは全身クリアランスの消失半減期が中程度で、分布容積も中程度である。[116]半減期が短いにもかかわらず、単回投与の薬力学的作用は約16時間持続する。この薬剤は肝臓でほぼ完全に代謝される。CYP2C19の基質であり、CYP2C19、CYP2D6、およびCYP1A2の阻害剤である。[118]薬物の1％未満が未変化のまま排泄され、代謝された薬物の92％は最初の12時間以内に排泄されます。[7]主な代謝物は、モルホリンN酸化によって形成されるN-オキシドRo 12-5637と、モルホリンC酸化によって形成されるラクタム誘導体Ro 12-8095です。[119] [120]活性代謝物は微量しか見つかりません。未変化薬物（1％未満）と代謝物は腎臓（尿中）から排泄されます。モクロベミドの主な分解経路は酸化です。[121]薬物の約44％は、肝臓の初回通過効果により失われます。 [122]年齢と腎機能は、モクロベミドの薬物動態に影響を与えません。しかし、肝機能が著しく低下した患者では、モクロベミドの代謝が著しく遅くなるため、用量を減らす必要があります。[123]食物は吸収を遅らせますが、モクロベミドの生物学的利用能には影響しません。[9]
定常濃度は1週間後に確立されます。[116]用量の変更は1週間未満の間隔で行わないことが示唆されています。[5]モクロベミドは血液脳関門を良好に通過し、投与後2時間で中枢神経系内の血漿濃度がピークに達します。[124]
動物毒性学
- 急性毒性:マウスとラットの経口LD 50値は非常に高く、治療指数が広いことを示しています。マウスの LD 50は 730 mg/kg、ラットは 1,300 mg/kg です。犬では、300 mg/kg を超える投与量で、嘔吐、流涎、運動失調、眠気を引き起こしました。
- 慢性毒性: 10 mg/kg を投与したラットでの 18 か月間の研究では、慢性毒性の兆候は見られませんでした。50 mg/kg および 250 mg/kg では、わずかな体重減少が見られ、250 mg/kg では、アルカリホスファターゼおよびガンマ GTがわずかに上昇しました。イヌでの研究では、人間に関連する毒性は確認されませんでした。肝臓または心血管毒性の可能性を示す証拠は見つかりませんでした。
歴史
不可逆性MAOI抗うつ薬は1950年代に偶然発見されたが、その毒性、特に危険な食物との相互作用が明らかになり、競合する三環系抗うつ薬が発見されたため、人気は低下した。可逆性MAOIは、従来の不可逆性化合物よりも毒性が低く、うつ病に効果を発揮することを期待して開発された。モクロベミドの発見と販売により、危険なチラミン食物相互作用がなく、強力な抗うつ効果があることから、MAOIへの関心が再び高まった。[19] [125] 1992年にモクロベミドは世界市場に投入された。[126]モクロベミドは、広く販売された最初の可逆性MAO-A阻害剤であった。[127]モクロベミドやSSRIなどの他の新しい抗うつ薬は、処方パターンの変化をもたらし、うつ病の管理における治療オプションを広げた。[128]
モクロベミドは1972年にスイスで発見されたとき[13] 、最初は抗脂質血症薬または抗生物質であると仮定されましたが、スクリーニングでは否定的な結果でした。抗コリン試験に基づく抗うつ特性の調査も否定的であることが判明し、モクロベミドは特異的で可逆的なMAO-A阻害特性が検出される前には抗精神病薬であると疑われていました。チラミン圧反応に関連する干渉がないことが立証された後、1977年に臨床試験が開始され、さらなる試験でRIMAの広範な抗うつ活性が確認されました。[129] 1989年にスウェーデンで最初に承認され[15] [16]、その後イギリスとヨーロッパでMAO-Aの可逆的かつ選択的阻害剤として承認され、現在では 世界50か国以上で承認されています。[13]その後の研究では、モクロベミドは高齢患者への忍容性が高く[34]、副作用、忍容性、過剰摂取の点で三環系抗うつ薬よりはるかに優れていることがわかった。うつ病の治療における有効性に関しては、モクロベミドはすべての主要な抗うつ薬クラスと同等の効果があると判断された。不可逆性MAOIを服用している人とは対照的に食事制限の必要がなく、SSRIやペチジンなどの他のセロトニン増強剤との重要な相互作用を除けば、深刻な薬物相互作用はほとんどなく、これらの利点により、モクロベミドは医療の「処方武器」への有益な追加と見なされるようになった。[78] [130]さらに、モクロベミドは、市販されている他のほとんどの抗うつ薬とは異なり、実際に性機能のあらゆる側面を改善することがわかった。[131]これは、臨床診療で使用されている唯一の可逆性MAOIである。[9]モクロベミドの薬物動態特性は加齢によって変化しないこと、高齢者の認知機能が向上すること、モクロベミドが食品や薬物と相互作用する可能性が低いことから、大うつ病性障害の治療に新たな道が開かれた。[9]承認を得るために必要な試験を実施する費用などの経済的インセンティブがないため、モクロベミドは米国の医薬品市場では入手できない。[13] 2016年、モクロベミドは商業上の理由からブラジルで販売中止となった。[132]
社会と文化
オーストラリアTGAは2000年12月にモクロベミドを承認した。[14]
ブランド
世界中で多くの商品名で販売されている。[133]
参照
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さらに読む
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