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アルカロイドは、少なくとも1つの窒素原子を含む天然由来の有機化合物の幅広い分類です。同様の構造を持つ合成化合物もアルカロイドと呼ばれることがあります。[ 2 ]
アルカロイドは、細菌、真菌、植物、動物など、さまざまな生物によって産生されます。[ 3 ]これらの生物の粗抽出物から、酸塩基抽出、または溶媒抽出後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことで精製できます。[ 4 ]アルカロイドは、抗マラリア作用（例：キニーネ）、抗喘息作用（例：エフェドリン）、抗がん作用（例：ホモハリントニン）[ 5 ] 、コリン作動薬作用（例：ガランタミン）[ 6 ] 、血管拡張作用（例：ビンカミン）、抗不整脈作用（例：キニジン）、鎮痛作用（例：モルヒネ） [ 7 ]、抗菌作用（例：ケレリスリン）[ 8 ] 、抗高血糖作用（例：ベルベリン）など、幅広い薬理活性を有しています。[ 9 ] [ 10 ]多くは伝統医学や現代医学で利用され、創薬の出発点としても用いられてきた。他のアルカロイドには向精神作用（例：シロシン）や刺激作用（例：コカイン、カフェイン、ニコチン、テオブロミン）があり、[ 11 ]幻覚作用のある儀式や娯楽用ドラッグとして用いられてきた。アルカロイドには毒性がある（例：アトロピン、ツボクラリン）。[ 12 ]アルカロイドはヒトや他の動物の多様な代謝系に作用するが、ほぼ一様に苦味を引き起こす。[ 13 ]
アルカロイドとその他の窒素含有天然化合物の境界は明確ではありません。[ 14 ]ほとんどのアルカロイドは塩基性ですが、中性[ 15 ]や弱酸性[ 16 ]を示すものもあります。アルカロイドは、炭素、水素、窒素に加えて、酸素や硫黄を含む場合もあります。さらにまれに、リン、塩素、臭素などの元素を含む場合もあります。[ 17 ]アミノ酸ペプチド、タンパク質、ヌクレオチド、核酸、アミン、抗生物質などの化合物は、通常アルカロイドとは呼ばれません。[ 15 ]環外位に窒素を含む天然化合物（メスカリン、セロトニン、ドーパミンなど）は、通常アルカロイドではなくアミンに分類されます。 [ 18 ]ただし、アルカロイドをアミンの特殊なケースと考える著者もいます。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
「アルカロイド」（ドイツ語: Alkaloide ）という名称は、1819年にドイツの化学者カール・フリードリヒ・ヴィルヘルム・マイスナーによって導入され、後期ラテン語の語根「アルカリ」とギリシャ語の接尾辞「 -οειδής」（「～のような」）に由来する。[注1 ]しかし、この用語が広く使われるようになったのは、1880年代にオスカー・ヤコブセンがアルベルト・ラーデンブルクの化学辞典に総説を発表した後である。[ 22 ] [ 23 ]
「アルカロイド」という名称が導入されたのは、当時、化学者たちが「アルカリ性」という概念を、植物がアルカリ性物質を生成できないものとして捉えていたためである。例えば、植物を燃やすことで抽出できるアルカリ性物質である炭酸カリウムは、燃焼中に生成されるか、植物が土壌から抽出すると考えられていた。その後、化学者たちが薬用植物の「主成分」（今日では有効成分と呼ばれるもの）を抽出する研究を進めた結果、当時理解されていたアルカリ性物質に似た性質を持つ様々な物質が発見された。これらの物質は、「塩分化可能な植物性塩基」、「植物性有機化合物」、「有機塩基」などと様々に命名された。このような物質が十分に発見された後、これらの物質は「アルカロイド」という新しい化学カテゴリーに分類された。[ 24 ] [ 25 ]
アルカロイドの命名法は統一されていません。[ 26 ]多くの個々の名称は、種名または属名に接尾辞「ine」を付けて形成されます。[ 27 ]例えば、アトロピンはベラドンナ（Atropa belladonna ）という植物から単離され、ストリキニーネはストリキニーネの木（Strychnos nux-vomica L.）の種子から得られます。 [ 17 ] 1 つの植物から複数のアルカロイドが抽出される場合、それらの名称はしばしば接尾辞のバリエーションによって区別されます。「idine」、「anine」、「aline」、「inine」などです。また、ニチニチソウ（Catharanthus roseus）などのニチニチソウ属植物から抽出されるため、名称に語根「vin」を含むアルカロイドが少なくとも 86 種類あります。 [ 28 ]これらはビンカアルカロイドと呼ばれます。[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]
アルカロイドを含む植物は、古代から治療や娯楽目的で人間に利用されてきました。例えば、薬用植物は紀元前2000年頃からメソポタミアで知られていました。 [ 32 ]ホメロスの『オデュッセイア』では、エジプトの女王がヘレンに贈った、忘却をもたらす薬について言及されています。この贈り物はアヘンを含む薬だったと考えられています。[ 33 ]紀元前1～3世紀に書かれた中国の観葉植物に関する書物には、マオウとケシの薬用について言及されています。[ 34 ]また、コカの葉は古代から南米の先住民によって使用されてきました。[ 35 ]
アコニチンやツボクラリンなどの有毒アルカロイドを含む植物抽出物は、古代から毒矢に使用されてきた。[ 32 ]
アルカロイドの研究は19世紀に始まった。1804年、ドイツの化学者フリードリヒ・ゼルチュルナーはアヘンから「催眠作用のある成分」（ラテン語：principium somniferum ）を単離し、ギリシャ神話の夢の神モルフェウスにちなんで「モルヒウム」と名付けた。ドイツ語やその他いくつかの中央ヨーロッパの言語では、現在でもこの薬の名前として使われている。英語とフランス語で使われている「モルヒネ」という用語は、フランスの物理学者ジョゼフ・ルイ・ゲイ＝リュサックによって名付けられた。
アルカロイド化学の発展初期に大きく貢献したのは、フランスの研究者ピエール・ジョゼフ・ペルティエとジョゼフ・ビエネメ・カヴァントゥーで、彼らはキニーネ（1820年）とストリキニーネ（1818年）を発見した。その頃には、キサンチン（1817年）、アトロピン（1819年）、カフェイン（1820年）、コニイン（1827年）、ニコチン（1828年） 、コルヒチン（1833年）、スパルテイン（1851年）、コカイン（1860年）など、他にもいくつかのアルカロイドが発見された。[ 36 ] 20世紀に分光法とクロマトグラフィー法が登場したことでアルカロイド化学の発展は加速し、2008年までに12,000種類以上のアルカロイドが同定された。[ 37 ]
アルカロイドの最初の完全合成は、1886年にドイツの化学者アルベルト・ラーデンブルクによって達成された。彼は2-メチルピリジンとアセトアルデヒドを反応させ、生成した2-プロペニルピリジンをナトリウムで還元することによりコニインを生成した。 [ 38 ] [ 39 ]
アルカロイドは、他のほとんどの天然化合物のクラスと比較して、構造的多様性が非常に大きいという特徴があります。統一された分類はありません。[ 40 ]当初、化学構造の知識が不足していたため、原料植物の植物学的分類に頼っていました。この分類は現在では時代遅れと考えられています。[ 17 ] [ 41 ]
より最近の分類は、炭素骨格の類似性（例えば、インドール様、イソキノリン様、ピリジン様）または生化学的前駆体（オルニチン、リジン、チロシン、トリプトファンなど）に基づいている。[ 17 ]しかし、境界的なケースでは妥協が必要となる。[ 40 ]例えば、ニコチンはニコチンアミド由来のピリジン断片とオルニチン由来のピロリジン部分を含んでいるため[ 42 ]、両方のクラスに分類することができる。[ 43 ]
アルカロイドは、多くの場合、次の主要なグループに分類されます。[ 44 ]
アルカロイドの中には、そのグループに特徴的な炭素骨格を持たないものもある。例えば、ガランタミンやホモアポルフィンはイソキノリン断片を含まないが、一般的にはイソキノリンアルカロイドに分類される。[ 55 ]
モノマーアルカロイドの主な分類を以下の表に示します。
ほとんどのアルカロイドは分子構造に酸素を含んでおり、これらの化合物は通常、常温では無色の結晶です。ニコチン[ 162 ]やコニイン[ 38 ]などの酸素を含まないアルカロイドは、一般的に揮発性で無色の油状液体です[ 163 ] 。ベルベリン（黄色）やサンギナリン（オレンジ色）のように着色しているアルカロイドもあります[ 163 ] 。
ほとんどのアルカロイドは弱塩基ですが、テオブロミンやテオフィリンなどの一部のアルカロイドは両性です。[ 164 ]多くのアルカロイドは水には溶けにくいですが、ジエチルエーテル、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどの有機溶媒には容易に溶けます。カフェイン[ 165 ]、コカイン[ 166 ]、コデイン[ 167 ]、ニコチン[ 168 ]は水にわずかに溶けます（溶解度は≥1g/L）が、モルヒネ[ 169 ]やヨヒンビン[ 170 ]などの他のアルカロイドは水に非常にわずかに溶けます（0.1～1g/L）。アルカロイドと酸はさまざまな強度の塩を形成します。これらの塩は通常、水とエタノールに自由に溶け、ほとんどの有機溶媒には溶けにくいです。例外としては、有機溶媒に溶解する臭化水素酸スコポラミンや、水溶性の硫酸キニーネなどが挙げられる。 [ 163 ]
ほとんどのアルカロイドは苦味があり、摂取すると有毒です。植物におけるアルカロイドの生成は、草食動物による摂食に対応して進化してきたと考えられていますが、一部の動物はアルカロイドを解毒する能力を進化させてきました。[ 171 ]アルカロイドの中には、摂取しても解毒できない動物の子孫に発達障害を引き起こすものがあります。その一例が、トウモロコシユリの葉で生成されるアルカロイド、シクロパミンです。1950年代には、トウモロコシユリを放牧した羊から生まれた子羊の最大25%に深刻な顔面変形が見られました。これらの変形は、顎の変形から単眼症まで多岐にわたります。数十年にわたる研究の後、1980年代に、これらの変形の原因となる化合物がアルカロイド11-デオキシジェルビンであることが特定され、後にシクロパミンと改名されました。[ 172 ]
アルカロイドは様々な生物、特に高等植物によって生成され、それらの約10～25%がアルカロイドを含んでいます。[ 173 ] [ 174 ]そのため、過去には「アルカロイド」という用語は植物と関連付けられていました。[ 175 ]
植物中のアルカロイド含有量は通常数パーセント以内であり、植物組織全体で不均一である。植物の種類によって、最大濃度は葉（例えば、ヒヨス）、果実または種子（ストリキニーネの木）、根（ラウウォルフィア・セルペンティナ）、または樹皮（キナノキ）で観察される。[ 176 ]さらに、同じ植物の異なる組織には異なるアルカロイドが含まれる場合がある。[ 177 ]
植物の他に、アルカロイドは特定の種類の菌類、例えばシロシベ属の子実体に含まれるシロシビンや、動物、例えば一部のヒキガエルの皮膚に含まれるブフォテニン[ 26 ]や、アリなどの多くの昆虫にも見られます[ 178 ] 。多くの海洋生物もアルカロイドを含んでいます[ 179 ] 。高等動物で重要な役割を果たすアドレナリンやセロトニンなどのアミン類は、構造や生合成においてアルカロイドに似ており、アルカロイドと呼ばれることもあります[ 180 ] 。
アルカロイドは構造的に多様であるため、天然原料から抽出する方法は一つではない。[ 181 ]ほとんどの方法は、アルカロイドの多くが有機溶媒には溶けるが水には溶けないという性質と、その塩の逆の傾向を利用している。[ 4 ]
ほとんどの植物には複数のアルカロイドが含まれています。まずそれらの混合物を抽出し、次に個々のアルカロイドを分離します。[ 182 ]植物は抽出前に十分に粉砕されます。[ 181 ] [ 183 ] ほとんどのアルカロイドは、有機酸の塩の形で生の植物に存在します。[ 181 ]抽出されたアルカロイドは塩のままである場合もあれば、塩基に変化する場合もあります。[ 182 ]塩基抽出は、原料をアルカリ溶液で処理し、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼンなどの有機溶媒でアルカロイド塩基を抽出することによって行われます。次に、不純物を弱酸で溶解します。これにより、アルカロイド塩基は塩に変換され、水で洗い流されます。必要に応じて、アルカロイド塩の水溶液を再びアルカリ性にして有機溶媒で処理します。このプロセスは、目的の純度に達するまで繰り返されます。
酸性抽出では、原料植物材料を弱酸性溶液（例えば、水、エタノール、またはメタノール中の酢酸）で処理します。次に塩基を加えてアルカロイドを塩基性形態に変換し、有機溶媒で抽出します（抽出をアルコールで行った場合は、まずアルコールを除去し、残りを水に溶解します）。溶液は上記のように精製されます。[ 181 ] [ 184 ]
アルカロイドは、特定の溶媒に対する溶解度の違いや特定の試薬との反応性の違いを利用したり、蒸留したりして混合物から分離される。[ 185 ]
昆虫からは数多くのアルカロイドが同定されており、中でもヒアリの毒アルカロイドであるソレノプシンは研究者から特に注目を集めている。[ 186 ]これらの昆虫アルカロイドは、生きたヒアリを溶媒に浸漬する方法[ 4 ]、または生きたアリを遠心分離する方法[ 187 ]に続いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製する方法[ 188 ]によって効率的に抽出できる。抽出されたソレノプシンアリアルカロイドの追跡と投与は、232ナノメートル付近の吸光度ピークに基づいて可能であるとされている。[ 189 ]
ほとんどのアルカロイドの生物学的前駆体は、オルニチン、リジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、アスパラギン酸、アントラニル酸などのアミノ酸です。[ 190 ]ニコチン酸は、トリプトファンまたはアスパラギン酸から合成できます。アルカロイドの生合成経路は非常に多く、簡単に分類することはできません。[ 87 ]しかし、シッフ塩基の合成やマンニッヒ反応など、さまざまなクラスのアルカロイドの生合成に関与する典型的な反応がいくつかあります。[ 190 ]
シッフ塩基は、アミンとケトンまたはアルデヒドを反応させることによって得られる。[ 191 ]これらの反応は、C=N結合を生成する一般的な方法である。[ 192 ]
アルカロイドの生合成では、このような反応は分子内で起こる可能性があり、[ 190 ]ピペリジンの合成では、[ 43 ]
マンニッヒ反応の不可欠な構成要素は、アミンとカルボニル化合物に加えてカルバニオンであり、これはアミンとカルボニルの反応によって生成されたイオンへの求核付加において求核剤の役割を果たす。 [ 192 ]
マンニッヒ反応は分子間および分子内の両方で進行する可能性がある: [ 193 ] [ 194 ]
上記のモノマーアルカロイドに加えて、 2、3、4個のモノマーアルカロイドの縮合によって形成される二量体、さらには三量体および四量体アルカロイドも存在する。二量体アルカロイドは通常、同じタイプのモノマーから次のメカニズムによって形成される。[ 195 ]
また、2つの異なるモノマーから形成される二量体アルカロイドもあり、例えばビンカアルカロイドのビンブラスチンとビンクリスチン[ 29 ] [ 137 ]は、カサランチンとビンドリンのカップリングによって形成されます[ 196 ] [ 197 ]。新しい半合成化学療法剤であるビノレルビンは、非小細胞肺癌の治療に使用されます[ 137 ] [ 198 ]。これはビンドリンとカサランチンの別の誘導体二量体であり、無水ビンブラスチン[ 199 ]から合成され、ロイロシン[ 200 ] [ 201 ]またはモノマー自体[ 137 ] [ 197 ]から開始されます。
アルカロイドは、最も重要でよく知られている二次代謝産物、すなわち生物の正常な成長、発達、または生殖に直接関与しない生物由来物質の一つです。代わりに、アルカロイドは一般的に生態学的相互作用を媒介し、生物の生存率や繁殖力を高めることで選択的利点をもたらす可能性があります。場合によっては、その機能（もしあれば）は不明のままです。[ 202 ]アルカロイドは、哺乳類における尿素や尿酸と同様に、植物における窒素代謝の最終産物であるという初期の仮説は、その濃度が着実に増加するのではなく変動するという発見によって否定されました。[ 14 ]
アルカロイドの既知の機能のほとんどは保護に関連しています。たとえば、ユリノキが生成するアポルフィンアルカロイドのリリオデニンは、寄生キノコからユリノキを保護します。さらに、植物にアルカロイドが存在することで、昆虫や脊索動物がユリノキを食べるのを防ぎます。しかし、一部の動物はアルカロイドに適応しており、自身の代謝にさえ利用しています。[ 203 ]セロトニン、ドーパミン、ヒスタミンなどのアルカロイド関連物質は、動物にとって重要な神経伝達物質です。アルカロイドは植物の成長を調節することも知られています。[ 204 ]アルカロイドを保護に利用する生物の1つは、一般的にはオオミズアオとして知られるウテテイサ・オルナトリックスです。ピロリジジンアルカロイドは、これらの幼虫と成虫の蛾を、テントウムシ、クサカゲロウ、食虫性のカメムシ、食虫性のコウモリなど、多くの天敵にとって不味くします。[ 205 ]アルカロイドが利用されているもう1つの例は、ドクニンジンガ（Agonopterix alstroemeriana）に見られます。この蛾は、幼虫期に、毒性が強くアルカロイドが豊富な宿主植物であるドクニンジン（Conium maculatum ）を食べます。A . alstroemeriana は、捕食者にとって不味いことと、 A. alstroemerianaがConium maculatum を産卵場所として認識できることの両方を通じて、天然のアルカロイドの毒性から2つの利益を得ている可能性があります。[ 206 ]ソレノプシンとして知られるヒアリの毒アルカロイドは、侵入性ヒアリの女王が新しい巣を作る際に女王を守ることが実証されており、この害虫アリ種が世界中に広がる上で中心的な役割を果たしている。[ 207 ]
アルカロイド含有植物の医療利用には長い歴史があり、そのため、19世紀に最初のアルカロイドが単離されたとき、それらはすぐに臨床現場で応用されました。[ 208 ]多くのアルカロイドは現在でも医療で使用されており、通常は広く使用されている塩の形で、以下が含まれます。[ 14 ] [ 209 ]
多くの合成薬や半合成薬はアルカロイドの構造修飾であり、薬の主要な効果を増強または変化させ、望ましくない副作用を軽減するように設計されている。[ 210 ]例えば、オピオイド受容体拮抗薬であるナロキソンは、アヘンに含まれるテバインの誘導体である。[ 211 ]
比較的毒性の低い合成殺虫剤が幅広く開発される以前は、ニコチンやアナバシンの塩などのアルカロイドが殺虫剤として使用されていました。しかし、それらの使用は人体に対する毒性の高さによって制限されていました。[ 212 ]
アルカロイドを含む植物や菌類の製剤やその抽出物、そして後に純粋なアルカロイドは、古くから精神活性物質として使用されてきました。コカイン、カフェイン、カチノンは中枢神経系の刺激剤です。[ 213 ] [ 214 ]メスカリンや多くのインドールアルカロイド（シロシビン、ジメチルトリプタミン、イボガインなど）は幻覚作用があります。[ 215 ] [ 216 ]モルヒネとコデインは強力な麻薬性鎮痛剤です。[ 217 ]
アルカロイドの中には、それ自体は強い精神活性作用を持たないが、半合成精神活性薬の前駆体となるものがある。例えば、エフェドリンとプソイドエフェドリンは、メトカチノンとメタンフェタミンの製造に使用される。[ 218 ]テバインは、オキシコドンなどの多くの鎮痛剤の合成に使用される。
記事の最後から 2 番目の文で、マイスナーは次のように書いています。マンヘンのエイゲンシャフテン フォン デン アルカリエン シーア アブヴァイヒェン、アブシュニット デア フランツェンケミー ヴォル デン フランツェンザーレン ステーレ ファインデンの情報を確認してください。」 「一般的に、現在知られている植物性物質には『アルカリ』ではなく『アルカロイド』という名称を用いるのが適切であると思われる。なぜなら、それらはいくつかの性質においてアルカリとは大きく異なるからである。したがって、植物化学の章立てにおいては、アルカロイドは植物酸よりも前に位置づけられるべきである（『アルカロイド』は『酸』より前に、そして『アルカリ』より後に位置するため）。」
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ウィキメディア・コモンズにあるアルカロイド関連のメディア
Wikiquoteにあるアルカロイドに関する引用文