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| 臨床データ | |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェビ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ14Ｈ16Ｎ2 |
| モル質量 | 212.296 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
エルゴリンは、その構造骨格がエルゴリン誘導体またはエルゴリンアルカロイドと呼ばれるさまざまなアルカロイドに含まれる化合物です。エルゴリンアルカロイド（エルギンを含む）は、もともと麦角に特徴付けられていました。これらのいくつかは、けいれん性または壊疽性の形をとる麦角中毒の症状に関連しています。それでも、多くのエルゴリンアルカロイドは臨床的に有用であることがわかっています。麦角アルカロイドの年間世界生産量は、エルゴペプチン全体で5,000～8,000 kg、主に半合成誘導体の製造に使用されるリゼルグ酸で10,000～15,000 kgと推定されています。[1]
その他、LSDとして知られる半合成誘導体のリゼルグ酸ジエチルアミドや、Argyreia nervosa、Ipomoea tricolorおよび関連種に含まれる天然誘導体のエルギンなども幻覚剤として知られる。[2]
自然発生
エルゴリンアルカロイドは、下等菌類や顕花植物の一部に含まれています。メキシコ産のヒルガオ科のTurbina corymbosaとIpomoea tricolorの種子は、それぞれ「オロリウキ」と「トリチルツィン」として知られる幻覚作用のある植物薬であることが確認されています。[3] [4]種子に含まれる主なアルカロイドは、エルギンとその光学異性体であるイソエルギンで、他のいくつかのリゼルグ酸誘導体とクラビンも少量含まれています。ハワイ産のArgyreia nervosaにも同様のアルカロイドが含まれています。エルギンまたはイソエルギンが幻覚作用の原因である可能性はありますが、証明されていません。ヒルガオ科のエルゴリンアルカロイドも、菌類由来である可能性があります。いくつかの単子葉植物に含まれる麦角アルカロイドと同様に、ヒルガオ科の植物Ipomoea asarifoliaに含まれるエルゴリンアルカロイドは、種子を介して伝播する内生の麦角菌類によって生産されます。[5]
歴史
エルゴリンアルカロイドは、ライ麦に感染して麦角中毒または聖アントニオの火を引き起こす菌類である麦角から最初に単離されました。 [6]エルゴリンアルカロイドによる毒性効果の報告は、12世紀に遡ります。[7]麦角には長い医療利用の歴史もあり、その作用を化学的に特徴づけようとする試みがなされました。その使用に関する最初の報告は1582年に遡り、麦角製剤は助産婦によって強い子宮収縮を誘発するために少量使用されました。[1] [7]現代医学におけるエルゴリンアルカロイドの最初の使用は、1808年にアメリカの医師ジョン・スターンズによって記述されました。スターンズは麦角製剤の子宮収縮作用を「出産を早める」治療薬として報告していました。[1]
エルゴリンアルカロイドの活性を特徴づける試みは、1907年にG.バーガーとFHカリンがエルゴトキシンの単離に始まった。[8]しかし、麦角アルカロイドの工業生産は、アーサー・ストールがエルゴタミン酒石酸塩の単離の特許を取得し、1921年にサンド社が販売した1918年まで始まらなかった。1930年に麦角アルカロイドの基本的な化学構造が決定された後、合成誘導体の徹底的な研究の時代が始まり、エルゴリンアルカロイドの工業生産が爆発的に増加し、サンド社は1950年に他の競合他社が現れるまで、エルゴリンアルカロイドの生産で世界トップの企業であり続けた。[1] [8]現在ノバルティスと改名されたこの企業は、麦角アルカロイドの製品で今もリーダーシップを保っている。 1943年、アーサー・ストールとアルバート・ホフマンは、麦角アルカロイドであるエルゴメトリンの最初の全合成を報告しました。[9]この合成は工業的には応用されませんでしたが、これは業界にとって大きな前進でした。
用途
血管収縮、片頭痛の治療、パーキンソン病の治療を目的とした臨床的に有用なエルゴリン誘導体が多数存在する。エルゴリンアルカロイドは、12世紀に出産を促すために助産婦が麦角製剤をよく使用していたことから、現代医学よりずっと前から薬理学の分野でその地位を確立していた。[10]アーサー・ストールによるエルゴメトリン単離に続いて、エルゴリン誘導体の治療的使用が広く研究されるようになった。
麦角製剤による子宮収縮の誘発は、麦角に含まれるエルゴリン誘導体であるエルゴノビンによるもので、強力な陣痛促進剤である。このことから、合成誘導体であるメテルギンが解明された。 [7]エルゴリン誘導体は出産を促進するために使用されるが、母乳に移行する可能性があるため、授乳中には使用すべきではない。[11]これらは子宮収縮剤であり、妊娠中の流産のリスクを高める可能性がある。[3]
医学的に重要なエルゴリンアルカロイドのもう一つの例は、麦角に含まれるアルカロイドであるエルゴタミンです。これは血管収縮剤として作用し、片頭痛を抑制することが報告されています。エルゴタミンから、アルバート・ホフマンは抗片頭痛薬ジヒドロエルゴタミンとメチセルジドを開発しました。[12]
エルゴリン誘導体、例えばジヒドロエルゴトキシンメシル酸塩またはエルゴリンメシル酸塩の混合物であるヒデルギンも認知症の治療に使用されている。これらのアルカロイドはパーキンソン病の治療にも広く使用されている。ブロモクリプチンなどの薬剤はドーパミン受容体作動薬として作用し、運動を制御する神経を刺激する。[13]パーキンソン病の治療のために合成された新しい合成エルゴリン誘導体にはペルゴリドとリスリドがあり、どちらもドーパミン作動薬として作用する。[13]
有名なエルゴリン誘導体は幻覚剤 LSDで、アルバート・ホフマンが発見した半合成エルゴリンアルカロイドである。LSDはスケジュールIの規制物質とみなされている。エルゴメトリンおよびエルゴタミンは、麻薬および向精神薬の不正取引の防止に関する国際連合条約においてスケジュールIの前駆物質として含まれている。[14]
作用機序
エルゴリンアルカロイドの作用機序は誘導体ごとに異なります。エルゴリン骨格にさまざまな変更を加えることで、医学的に重要な誘導体を生成できます。エルゴリンベースの潜在的な薬剤の種類には、ドーパミン作動性、抗ドーパミン作動性、セロトニン作動性、抗セロトニン作動性などがあります。[15]エルゴリンアルカロイドは複数の受容体部位に干渉することが多く、副作用を引き起こし、薬剤開発の課題を増大させます。
ドーパミン作動性/抗ドーパミン作動性
エルゴトキシンなどのエルゴリンは脱落膜反応を阻害することが報告されており、この反応はプロゲステロンの注射によって逆転する。したがって、エルゴトキシンおよび関連エルゴリンは、視床下部および下垂体を介して作用し、プロラクチンの分泌を阻害すると結論付けられた。[15]ブロモクリプチンなどの薬物は、D 2受容体に対する選択性を持つアゴニストとしてドーパミン受容体部位と相互作用し、パーキンソン病の治療に有効である。ドーパミン作動性の特性に関与するエルゴリンアルカロイド構造の部分はまだ特定されていないが、ピロールエチルアミン部分によるという説もあれば、インドールエチルアミン部分構造によるという説もある。[15]
抗ドーパミン作用のあるエルゴリンは、制吐剤や統合失調症の治療に使用されています。これらの物質は神経遮断薬であり、シナプス後レベルのD 2受容体部位でのドーパミン拮抗薬、またはシナプス前レベルのD 1受容体部位でのドーパミン作動薬のいずれかです。 [15]エルゴリンの拮抗薬または作動薬としての挙動は基質に依存しており、エルゴリン誘導体の混合作動薬/拮抗薬としての挙動が報告されています。 [ 15 ]
セロトニン/抗セロトニン
セロトニン/抗セロトニンエルゴリンの開発における主な課題は、セロトニン、すなわち5-HTが様々な異なる受容体部位に作用することに起因する。同様に、エルゴリンアルカロイドは、5-HT 1A作動薬/5-HT 2A拮抗薬のメテルゴリンや、 5 -HT 2A/2C拮抗薬のメスレルギンなど、複数の受容体に対して5-HT作動薬と拮抗薬の両方の挙動を示すことが示されている。[15]エルゴリンの特定の5-HT受容体に対する選択性と親和性は、エルゴリン骨格のフェニル環にかさ高い基を導入することによって改善することができ、これによりエルゴリン誘導体と受容体との相互作用が防止される。[15]この方法論は、特に 選択的な5-HT 1Aおよび5-HT 2Aエルゴリンの開発に使用されている。
エルゴリン誘導体
エルゴリン誘導体には、リゼルグ酸の水溶性アミド、水不溶性のエルゴペプチン（エルゴペプチド）、およびクラビン基の3つの主要なクラスがあります。[16]
リゼルグ酸アミド
- エルギン（LSA、D-リゼルグ酸アミド、LAA、LA-111）
- エルゴノビン（エルゴバシン）
- INN : エルゴメトリン
- IUPAC 名: (8beta(S))-9,10-ジデヒドロ-N-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-6-メチル-エルゴリン-8-カルボキサミド
- CAS番号: 60-79-7
- メテルギン（ME-277）
- INN: メチルエルゴメトリン
- IUPAC 名: (8beta(S))-9,10-ジデヒドロ-N-(1-(ヒドロキシメチル)プロピル)-6-メチル-エルゴリン-8-カルボキサミド
- CAS番号: 113-42-8
- メチセルジド（UML-491）
- INN: メチセルジド
- IUPAC名: (8ベータ)-9,10-ジデヒドロ-N- (1-(ヒドロキシメチル)プロピル)-1,6-ジメチル-エルゴリン-8-カルボキサミド
- CAS番号: 361-37-5
- LSD（D-リゼルグ酸ジエチルアミド、LSD-25）
- INN: リセルジド
- IUPAC 名: (8beta)-9,10-ジデヒドロ-N,N-ジエチル-6-メチル-エルゴリン-8-カルボキサミド
- CAS番号: 50-37-3
- LSH ( D-リゼルグ酸α-ヒドロキシエチルアミド)
- IUPAC 名: 9,10-ジデヒドロ-N-(1-ヒドロキシエチル)-6-メチルエルゴリン-8-カルボキサミド
- CAS番号: 3343-15-5
これらの化合物間の関係は、次の構造式と置換基の表にまとめられています。
ペプチドアルカロイド
ペプチド麦角アルカロイドまたはエルゴペプチン（エルゴペプチドとも呼ばれる）は、リゼルグ酸誘導体のアミド基と同じ位置にある基本的なエルゴリン環に結合したトリペプチド構造を含むエルゴリン誘導体である。この構造はプロリンと他の2つのα-アミノ酸で構成され、2つのラクタム環の間の接合部でプロリンのカルボキシル炭素と珍しいシクロ形成>NC(OH)<で結合している。[ 17 ]重要なエルゴペプチンのいくつかを以下にまとめる。[18]以下のエルゴペプチンに加えて、よく見られる用語はエルゴトキシンであり、これはエルゴクリスチン、エルゴコルニン、エルゴクリプチンの等量混合物を指し、エルゴクリプチンはα-エルゴクリプチンの2:1混合物である。
- エルゴトキシン群（エルゴリン部分に結合したアミノ酸としてのバリン、下記R 2）
- エルゴクリスチン
- エルゴコルニン
- IUPAC 名: エルゴタマン-3',6',18-トリオン、12'-ヒドロキシ-2',5'-ビス(1-メチルエチル)-、(5'-アルファ)-
- CAS番号: 564-36-3
- アルファ-エルゴクリプチン
- IUPAC 名: エルゴタマン-3',6',18-トリオン、12'-ヒドロキシ-2'-(1-メチルエチル)-5'-(2-メチルプロピル)-、(5'アルファ)-
- CAS番号: 511-09-1
- ベータ-エルゴクリプチン
- IUPAC 名: エルゴタマン-3',6',18-トリオン、12'-ヒドロキシ-2'-(1-メチルエチル)-5'-(1-メチルプロピル)-、(5'アルファ( S ))-
- CAS番号: 20315-46-2
- エルゴタミン基（R 2のアラニン）
- エルゴタミン
- IUPAC 名: エルゴタマン-3',6',18-トリオン、12'-ヒドロキシ-2'-メチル-5'-(フェニルメチル)-、(5'-アルファ)-
- CAS番号: 113-15-5
- エルゴバリン
- IUPAC 名: エルゴタマン-3',6',18-トリオン、12'-ヒドロキシ-2'-メチル-5'-(1-メチルエチル)-、(5'アルファ)-
- CAS番号: 2873-38-3
- アルファ-エルゴシン
- IUPAC 名: エルゴタマン-3',6',18-トリオン、12'-ヒドロキシ-2'-メチル-5'-(2-メチルプロピル)-、(5'-アルファ)-
- CAS番号: 561-94-4
- ベータエルゴシン
- IUPAC名: エルゴタマン-3',6',18-トリオン、12'-ヒドロキシ-2'-メチル-5'-(1-メチルプロピル)-、(5'-アルファ( S ))-
- CAS番号: 60192-59-8
- エルゴタミン
クラヴィネス
自然界には、基本的なエルゴリンのさまざまな改変が見られ、例えば、アグロクラビン、エリモクラビン、リゼルゴールなどがあります。ジメチルエルゴリンから派生したものはクラビンと呼ばれます。クラビンの例には、フェストクラビン、フミガクラビン A、フミガクラビン B、フミガクラビン Cなどがあります。
その他
合成エルゴリン誘導体の中には、上記のいずれのグループにも簡単には当てはまらないものもあります。例をいくつか挙げます。
- カベルゴリン( INN )
- ペルゴリド（INN）
- IUPAC名: (8β)-8-((メチルチオ)メチル)-6-プロピル-エルゴリン
- CAS番号: 66104-22-1
- リスリデ（INN）
- IUPAC名: 3-(9,10-ジデヒドロ-6-メチルエルゴリン-8α-イル)-1,1-ジエチル尿素
- CAS番号: 18016-80-3
参照
参考文献
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外部リンク
- 麦角アルカロイド (AT Sneden)
- 麦角アルカロイドの物語 (Z. マドロム)
- 精神活性麦角アルカロイドと微小菌類におけるその存在 — MP Bock と DG Parbery
- ホフマン、A. テオナナカトルとオロリウキ、メキシコの2つの古代魔法の薬物 麻薬に関する速報 1971 1 3
- ティカル（A & A シュルギン）#26