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| 名前 | |||
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| 推奨されるIUPAC名
7-メトキシ-1-メチル-9H-ピリド[3,4- b ]インドール | |||
| 識別子 | |||
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ドラッグバンク |
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| ECHA 情報カード | 100.006.485 | ||
| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |||
| Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ | |||
| モル質量 | 212.25グラム/モル | ||
| 密度 | 1.326グラム/ cm3 | ||
| 融点 | 321 °C (610 °F; 594 K) (·HCl); 262 °C (·HCl·2H 2 O) [2] | ||
| 不溶性[1] | |||
| ジメチルスルホキシドへの溶解度 | 100mM [1] | ||
| エタノールへの溶解度 | 1mg/mL [1] | ||
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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ハルミンはベータカルボリンであり、ハルマラアルカロイドである。多くの異なる植物に含まれ、最も有名なのはシリアヘンルーダとバニステリオプシス・カアピである。[3]ハルミンはモノアミンオキシダーゼA（MAO-A）を可逆的に阻害する。 モノアミンオキシダーゼAの可逆的阻害剤（RIMA）であり、モノアミンを分解する酵素である。ハルミンはMAO-Bを阻害しない。[4]ハルミンはバニステリン、バニステリン、テロパチン、テレパチン、ロイコハルミン[5]、ヤギン、ヤゲインとしても知られている。[3] [6]
生合成
Peganum harmalaにβ-カルボリンアルカロイドとセロトニンが同時に存在するということは、非常に類似した相互に関連した2つの生合成経路が存在することを示しており、ハルミンの生合成における前駆体が遊離トリプタミンかL-トリプトファンかを明確に特定することは困難です。[7]しかし、L-トリプトファンが最も可能性の高い前駆体であり、トリプタミンは経路の中間体として存在すると仮定されています。
次の図は、ハルミンの提案された生合成スキームを示しています。[8]シキミ酸経路は、芳香族アミノ酸のL-トリプトファンを生成します。芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）によるL-トリプトファンの脱炭酸により、マンニッヒ型反応への参加を可能にする隣接する窒素原子により、インドール環のC-2炭素に求核中心を含むトリプタミン（ I）が生成されます。転位によりトリプタミンからシッフ塩基の形成が可能になり、次にIIでピルビン酸と反応してβ-カルボリンカルボン酸を形成します。β-カルボリンカルボン酸はその後脱炭酸されて1-メチルβ-カルボリンIIIが生成されます。IVでヒドロキシル化に続いてメチル化されると、ハルマリンが生成されます。O-メチル化とヒドロキシル化の順序は、ハルマリン中間体の形成には重要ではないことが示されている。[7]最後のステップVでは、ハルマリンの酸化に伴って水分が失われ、ハルミンが生成される。
ハルミン生合成の前駆体である L-トリプトファンと遊離トリプタミンを区別することが難しいのは、セロトニン生合成経路の存在に起因しており、この経路はハルミンの経路と非常に類似しているものの、遊離トリプタミンが前駆体として利用可能であることが必要である。[7]そのため、L-トリプトファンの脱炭酸、またはピルビン酸の基本的なトリプタミン構造への組み込みがハルミン生合成の最初のステップであるかどうかは不明である。しかし、P. ハルマラの毛状根培養物にトリプタミンの 1 つを給餌する給餌実験では、トリプタミンを給餌するとセロトニン レベルが大幅に上昇し、β-カルボリン レベルにはほとんど影響がないかまったく影響がなかったことが示され、トリプタミンがセロトニンの前駆体であることが確認され、ハルミン生合成の中間体にすぎない可能性が高いことが示された。そうでなければ、ハルミン レベルの同等の増加が観察されたはずである。[8]
用途
モノアミン酸化酵素阻害剤
ハルミンはモノアミンオキシダーゼA（MAO-A）を可逆的に阻害するが、 MAO-Bは阻害しないため、RIMAである。[4]経口または静脈内投与によるハルミンの投与量30～300 mgは、興奮、徐脈または頻脈、かすみ目、低血圧、知覚異常を引き起こす可能性がある。血清または血漿中のハルミン濃度を測定することで診断を確定できる。ハルミンの血漿消失半減期は1～3時間程度である。[9]
医学的に有意な量のハルミンは、シリアルーとバニステリオプシス カアピという植物に含まれています。これらの植物には、RIMA であるハルマリンも相当量含まれています[3] 。 [4]精神活性のあるアヤワスカ醸造は、通常、ジメチルトリプタミン(DMT) を含むサイコトリア ビリディスの葉と組み合わせて、 B.カアピの幹の樹皮から作られています。DMT は幻覚剤ですが、MAOI と一緒に摂取しない限り経口では活性がありません。このため、幻覚体験を誘発する能力に関して、ハルミンはアヤワスカ醸造の重要な成分となっています[10]。シリアルーまたは合成ハルミンは、DMT の経口使用においてB. カアピの代用として使用されることがあります。 [11]
他の
ハルミンは有用な蛍光 pH 指示薬です。局所環境の pH が上昇すると、ハルミンの蛍光発光は減少します。炭素 11 標識ハルミンは MAO-A に特異的に結合するため、陽電子放出断層撮影で、いくつかの精神疾患や神経疾患における MAO-A 調節不全を研究することができます。 [12]ハルミンは 1920 年代後半から 1950 年代初頭まで抗パーキンソン病薬として使用されていました。その後、他の薬剤に置き換えられました。[13]
研究
膵島細胞の増殖
ハルミンは現在、成人の膵臓アルファ（α）細胞とベータ（β）細胞の増殖（急速な有糸分裂とそれに続く大量増殖）を誘発する唯一の既知の薬剤です。 [14]これらの膵島小細胞は通常、成人期の成長刺激に抵抗性を示し、細胞量は10歳前後でプラトーに達し、実質的に変化しません。
副作用
2024年に実施された第1相臨床試験では、健康な成人を対象に医薬品グレードのハルミン塩酸塩を調査し、最大耐量（MTD）は体重1kgあたり約2.7mgであることが判明した。[15]
この閾値以下であれば、ハルミンは一般的に忍容性が高く、副作用は最小限です。2.7 mg/kg を超えると、一般的な副作用として吐き気や嘔吐が挙げられ、これらは通常摂取後 60 ～ 90 分で発生します。報告されているその他の副作用には、眠気、めまい、集中力の低下などがあります。これらの副作用の重症度は一般的に軽度から中程度で、数時間以内に解消されます。
試験したどの用量（500 mg まで）でも、重大な心血管系の副作用は観察されませんでしたが、嘔吐中に一時的な低血圧が稀に発生しました。ハルミンを含む一部の伝統的な製剤（アヤワスカなど）とは異なり、純粋なハルミンは研究参加者に下痢を引き起こしませんでした。
研究では、固定用量を投与した場合、体重の低い参加者に副作用がより多く見られることが判明し、研究者らは2.7 mg/kgが固定用量よりも有用な閾値であると結論付けた。
天然資源
ハルミンは多種多様な生物に存在しますが、そのほとんどは植物です。
アレクサンダー・シュルギンは、ハルミンを含むことが知られている約30種の蝶を挙げており、その中にはタテハチョウ科の蝶7種も含まれている。[16]
ハルミンを含む植物には、タバコ、ペガナム・ハルマラ、2種のトケイソウ、その他多数がある。レモンバーム（メリッサ・オフィシナリス）にもハルミンが含まれている。[17]
B. caapiに加えて、少なくとも3つのマルピギア科植物にはハルミンが含まれており、これにはさらに2つのバニステリオプシス属の種とCallaeum antifebrileという植物が含まれます。Callaway、Brito、Neves（2005）は、B. caapiサンプル中のハルミン濃度が0.31～8.43％であることを発見しました。[18]
P. harmalaが属するZygophyllaceae科には、少なくとも他に 2 種類のハルミン含有植物、Peganum nigellastrumとZygophyllum fabagoが含まれます。
歴史
J. フリッチェは、ハルミンを初めて単離し命名した人物である。彼は1848年にペガナム・ハルマラの種子の殻からハルミンを単離した。関連するハルマリンは、1837年にゲーベル神父によって同じ植物から単離され、命名されていた。[19] [13]ハルミンの薬理学は1895年まで詳細に研究されなかった。 [13]ハルミンとハルマリンの構造は、1927年にリチャード・ヘルムート・フレデリック・マンスケとその同僚によって決定された。[20] [21]
1905年、コロンビアの博物学者で化学者のラファエル・ゼルダ＝バイヨンは、当時は知られていなかったアヤワスカに含まれる幻覚成分にテレパシンという名前を提案した。[3] [13] 「テレパシン」は「テレパシー」に由来しており、ゼルダ＝バイヨンはアヤワスカがテレパシー的な幻覚を引き起こすと信じていた。[3] [22] 1923年、コロンビアの化学者ギジェルモ・フィッシャー＝カルデナスは、アヤワスカの重要なハーブ成分であるバニステリオプシス・カアピからハルミンを初めて単離した。彼は単離したハルミンを「テレパシン」と呼んだ。 [3]これはゼルダ＝バイヨンに敬意を表しただけのことであり、フィッシャー＝カルデナスはテレパシンが人間に対して軽度の非幻覚作用しか持たないことを発見した。[23] 1925年、ボゴタ大学の化学教授バリガ・ビジャルバは、B. caapiからハルミンを単離したが、これを「ヤジェイン」と名付けた。 [13]これは、文献によっては「ヤゲイン」と書かれている。[3] 1927年、ホフマン・ラ・ロシュで化学者だったF・エルガーは、 B. caapiからハルミンを単離した。エルガーは、マンチェスターのロバート・ロビンソン教授の助けを借りて、ハルミン（1848年にすでに単離されていた）がテレパチンおよびヤジェインと同一であることを示した。[24] [13] 1928年、ルイス・ルーウィンは、 B. caapiからハルミンを単離し、「バニステリン」と名付けたが、[25]この新奇と思われた化合物も、すぐにハルミンであることが判明した。[13]
ハルミンは、抗腫瘍活性が強化され、ヒトの神経細胞に対する毒性が低い新しいハルミン誘導体を製造する方法を発明したJialin Wuらによって最初に特許を取得しました。[26]
法的地位
オーストラリア
ハルマラアルカロイドは毒物基準（2015年10月）に基づくスケジュール9の禁止物質とみなされています。[27]スケジュール9の物質は乱用または誤用される可能性があり、連邦および/または州または準州の保健当局の承認を得て医療または科学研究、または分析、教育、訓練の目的で必要とされる場合を除き、製造、所持、販売、使用が法律で禁止されるべき物質です。[27]
例外は、治療目的のハーブまたは製剤に含まれる場合で、(a) ハルマラアルカロイドの含有量が0.1%以下である場合、または(b) 推奨される1日摂取量あたり2mg以下のハルマラアルカロイドを含む分割製剤に含まれる場合です。[27]
参考文献
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外部リンク
- ハルミネがTiHKALにエントリー • 情報