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機能選択性（または「アゴニスト輸送」、「偏向アゴニズム」、「偏向シグナル伝達」、「リガンド偏向」および「差動エンゲージメント」）は、同じ受容体における参照リガンド（多くの場合、内因性ホルモンまたはペプチド）に対する特定のシグナル伝達経路に対するリガンド依存の選択性である。[1]機能選択性は、受容体に複数のシグナル伝達経路の可能性がある場合に存在することができる。したがって、各経路がどの程度活性化されるかは、どのリガンドが受容体に結合するかによって決まる。[2]機能選択性、または偏向シグナル伝達は、 Gタンパク質共役受容体（GPCR）で最も広範に特徴付けられている。 [3]鎮痛剤[4]または抗増殖薬として試験されているムスカリンM2受容体のアゴニストや、痛みを媒介するオピオイド受容体のアゴニストなどの多くの偏向アゴニストは、さまざまな受容体ファミリーで、副作用を軽減しながら有益な特性を高める可能性を示している。例えば、μ-オピオイド受容体に対するGタンパク質偏向作動薬を用いた前臨床研究では、依存性および呼吸抑制のリスクを低減しながら、疼痛治療に同等の有効性を示した。[1] [6]ケモカイン受容体システムの研究では、GPCR偏向作動薬が生理学的に関連があることも示唆されている。例えば、ケモカイン受容体CXCR3のβアレスチン偏向作動薬は、Gタンパク質偏向作動薬と比較してT細胞の走化性を高めた。 [7]
機能的選択性と伝統的選択性
機能選択性は、従来の薬理学の定義を広げるために提案されてきました。
従来の薬理学 では、リガンドは特定の受容体サブタイプを介してアゴニスト（完全または部分的）、アンタゴニスト、または最近では逆アゴニストに分類され、この特性はその受容体に結合するすべてのエフェクター（セカンドメッセンジャー）システムと一致すると仮定しています。この教義は数十年にわたってリガンド-受容体相互作用のバックボーンとなってきましたが、最近のデータによると、リガンド-タンパク質関連のこの古典的な定義は多くの化合物には当てはまりません。そのような化合物は混合アゴニスト-アンタゴニストと呼ばれることがあります。
機能選択性は、リガンドが、その受容体に結合したエフェクター経路に応じて、単一の受容体アイソフォームを介して、本質的に典型的な特性の組み合わせを生成する可能性があると仮定します。たとえば、リガンドは、その優先シグナル伝達経路に応じて、両方の性質を少しずつ持つ可能性があるため、アゴニストまたはアンタゴニストとして簡単に分類することはできません。したがって、このようなリガンドは、受容体に対するアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかではなく、細胞内での個々の効果に基づいて分類する必要があります。
これらの観察はさまざまな発現システムで行われたため、機能選択性は特定の発現システムに のみ付随する現象ではありません。
例
機能選択性の顕著な例は、5-HT 2A受容体だけでなく、5-HT 2C受容体でも見られます。5 -HT 受容体の主な内因性リガンドであるセロトニンは、この受容体で機能選択的なアゴニストであり、ホスホリパーゼ C を活性化します（イノシトール三リン酸の蓄積につながります）が、アラキドン酸シグナル伝達をもたらすホスホリパーゼ A2は活性化しません。しかし、もう 1 つの内因性化合物であるジメチルトリプタミンは、 DOBやリゼルグ酸ジエチルアミド(LSD)などの多くの外因性幻覚剤と同様に、 5-HT 2A受容体でアラキドン酸シグナル伝達を活性化します。特に、LSD はこの受容体を介して IP 3シグナル伝達を有意に活性化しません。 （逆に、LSDはセロトニンとは異なり、5-HT 2C-VGVアイソフォームに対する親和性が無視できるほど低く、カルシウム放出を促進することができないため、5-HT 2Cに対して機能的に選択的である。[8]）オリゴマー、特に5-HT 2A – mGluR2 5-HT 2受容体作動薬には幻覚作用を持つものもあるが、間接的に5-HT 2 受容体でセロトニンシグナル伝達を増加させる化合物、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）、mGluR2二量体で恒常活性を持たない5HT 2A受容体作動薬（リスリドなど）を使用する薬剤など、5-HT 2受容体でのセロトニンシグナル伝達を間接的に増加させる化合物には一般に幻覚作用がないのは、このためであると考えられる。[9]
非定型抗うつ薬であるチアネプチンは、 μ-オピオイド受容体に機能選択性を示し、抗うつ効果を発揮すると考えられている。 [10] [11]
オリセリジンはμ-オピオイド受容体作動薬であり、Gタンパク質に対して機能的に選択的であり、β-アレスチン2経路に対しては選択的であると説明されている。[12]しかし、最近の報告では、機能的選択性や「Gタンパク質バイアス」ではなく、この作動薬の本質的な有効性が低いことが強調されている。[13] 生体内では、耐性や胃腸の副作用なしに鎮痛作用を媒介することが報告されている。
デルタオピオイド受容体作動薬SNC80とARM390は機能選択性を示し、これは受容体の内在化を引き起こす能力が異なるためだと考えられる。[14] SNC80はデルタオピオイド受容体の内在化を引き起こすが、ARM390は受容体の内在化をほとんど引き起こさない。 [14]機能的には、SNC80の効果（鎮痛など）は最初の投与後に2回目の投与をしても現れないが、ARM390の効果は持続することを意味する。[14]しかし、ARM390の鎮痛に対する耐性は、受容体の内在化を伴わないメカニズムを通じて、複数回の投与後でも最終的には生じる。[14]興味深いことに、ARM390の他の効果（不安の軽減など）は、鎮痛効果に対する耐性が生じた後も持続する。[14]
代謝を偏らせる機能的選択性の例として、電子伝達タンパク質シトクロムP450還元酵素（POR）が実証されており、小分子リガンドの結合によりタンパク質の構造が変化し、PORのさまざまな酸化還元パートナータンパク質との相互作用が変化することが示されています。[15]
参照
参考文献
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さらに読む
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