医薬品安全性監視

医薬品安全性監視（PV、またはPhV）は、医薬品の有害作用の「収集、検出、評価、監視、および予防」に関連する薬学です。[1] ：7 「医薬品安全性監視」という言葉の語源は、 pharmakon （^{ギリシャ語}で薬）とvigilare（ラテン語で監視する）です。そのため、医薬品安全性監視は、薬に対する有害で意図しない反応（有効性の欠如を含む）として定義される薬物有害反応（ADR）に重点を置いています（この定義は、病気の予防、診断、治療、または生理学的障害機能の修正に通常使用される用量にのみ適用されるという条件は、関連する法律の最新の改正により除外されました）。^{[2]過剰摂取、薬物の誤用や乱用、妊娠中や授乳中の薬物への曝露などの}投薬ミスも、有害事象がなくても薬物有害反応を引き起こす可能性があるため、注目されています。^[3]

医薬品安全性監視契約を通じて患者や医療提供者から受け取った情報や、医学文献などの他の情報源は、医薬品安全性監視を実施するために必要なデータを提供する上で重要な役割を果たします。ほとんどの国で医薬品を販売またはテストするには、ライセンス所有者 (通常は製薬会社) が受け取った有害事象データを現地の医薬品規制当局に提出する必要があります (以下の有害事象報告を参照してください)。

結局のところ、医薬品安全性監視は、医薬品に関連する危険性を特定し、患者に及ぶ可能性のある危害のリスクを最小限に抑えることに関係しています。企業は、世界中の法律、規制、ガイドラインへの準拠を評価するために、包括的な医薬品安全性および医薬品安全性監視監査を実施する必要があります。^[4]

医薬品安全性監視には、理解しておくべき独自の用語があります。以下の用語のほとんどはこの記事で使用されており、医薬品の安全性に特有のものですが、一部は薬学の他の分野でも使用されています。

欧州医薬品庁は、医薬品安全性監視の適正基準（GVP）に関するガイドラインで用語を定義している。^[5]

• 薬物有害反応 とは、免疫学的に媒介される反応、薬理学的に媒介される有害反応、または個人の特性による特異体質反応のいずれかにより、薬物が治療用量で投与された場合でも生じる影響です。
• 有害事象（AE）は、薬剤によって発生する副作用です。定義上、AE と薬剤との因果関係は不明です。
• 利点は、一般的に製品の実証された治療効果として表現されますが、その効果に対する患者の主観的な評価も含める必要があります。
• 薬物が薬物有害反応の発生を引き起こした、または一因となったと考えられる場合、因果関係が存在すると言われます。
• 臨床試験（または研究）とは、患者に対する薬剤（または複数の薬剤）の安全性および/または有効性を判断するための組織的なプログラムを指します。臨床試験の設計は、薬剤とその開発段階によって異なります。
• 対照群とは、臨床試験で比較の基準として使用される個々の患者のグループ (またはコホート) です。対照群はプラセボ (有効薬剤が投与されない) を服用するか、または比較対象として別の有効薬剤を投与されることがあります。
• デチャレンジとリチャレンジとは、それぞれ患者への薬剤投与の中止と再開を指します。ポジティブなデチャレンジとは、例えば薬剤の中止後に有害事象が軽減または完全に解消された場合です。ポジティブなリチャレンジとは、薬剤の再開後に有害事象が再発した場合です。デチャレンジとリチャレンジは、事象と薬剤の間に因果関係があるかどうかを判断する上で重要な役割を果たします。
• 有効性とは、実際の状況、つまり臨床現場で薬がどの程度効くかということです。
• 有効性とは、臨床試験などの理想的な状況下で薬がどの程度効くかということです。
• イベントとは有害事象を指します。
• 危害とは、実際に発生する可能性のある、または発生した損害の性質と範囲のことです。
• 暗黙の因果関係とは、報告者が特に述べない限り、因果関係が常に肯定的であると推定される、自発的に報告された AE 事例を指します。
• 個別症例安全性レポートは、個々の患者に関する有害事象レポートです。
• 生命を脅かすとは、患者が直ちに死亡する危険にさらされる有害事象を指します。
• フェーズとは、臨床研究および開発の4 つのフェーズを指します。I は医薬品開発の初期段階で実施する小規模な安全性試験、II は安全性と有効性の両方を対象とする中規模の試験、III は重要な (いわゆる「ピボタル」) 試験を含む大規模試験、IV は主に安全性を理由とした大規模な市販後試験です。また、フェーズ IIb のように「a」または「b」で示される中間フェーズもあります。
• リスクとは、危害が発生する可能性のことで、通常は治療を受ける人口の割合または比率として表されます。
• リスク要因とは、患者が薬物関連または非関連である可能性のある事象を発症する素因となる、またはリスクを高める可能性のある患者の属性です。たとえば、肥満はさまざまな疾患、および潜在的に薬物の有害反応のリスク要因であると考えられています。その他のリスク要因としては、高血圧、糖尿病、特定の変異遺伝子の保有などが挙げられます。たとえば、 BRCA1および BRCA2 遺伝子の変異は乳がんを発症する傾向を高めます。
• シグナルとは、安全性データ内の新たな安全性発見であり、さらなる調査が必要です。シグナルには 3 つのカテゴリがあります。薬剤と AE の間に因果関係があることをデータで示す確認済みシグナル、調査後に因果関係が存在しないことをデータで示す反証済み (または偽) シグナル、および問題を調査するための市販後試験の実施など、さらなる調査 (より多くのデータ) が必要な未確認シグナルです。
• 時間的関係は、患者が特定の薬剤を服用しているときに有害事象が発生した場合に存在していると言われます。薬剤と AE との因果関係を確立するには時間的関係が絶対に必要ですが、時間的関係だけでは、必ずしもその事象が薬剤によって引き起こされたことが証明されるわけではありません。
• トリアージとは、潜在的な有害事象報告を 1) 重大でない症例、2) 重大症例、または 3) 症例なし (AE 症例の最低基準が満たされていない) の 3 つのカテゴリのいずれかに分類するプロセスを指します。

医薬品安全性監視 (PV) に最もよく関連し、医薬品規制当局 (または同様の政府機関) や製薬会社の医薬品安全部門で大量のリソースを消費する活動は、有害事象報告です。有害事象 (AE) 報告には、AE データと文書の受領、トリアージ、データ入力、評価、配布、報告 (該当する場合)、アーカイブ化が含まれます。AE 報告のソースには、医療従事者または患者 (またはその他の仲介者) からの自発的な報告、患者サポート プログラムからの要請による報告、臨床研究または市販後調査からの報告、文献ソースからの報告、メディア (ソーシャル メディアや Web サイトを含む) からの報告、医薬品規制当局自身に報告された報告などがあります。製薬会社にとって、AE 報告はほとんどの国で規制上の要件です。AE 報告は、特定の医薬品のリスク ベネフィット プロファイルを評価する上で重要な役割を果たすこれらの会社と医薬品規制当局にデータも提供します。以下は、AE 報告のいくつかの側面です。

有害事象報告の基本原則の 1 つは、個別症例安全性報告を構成する要素の決定です。潜在的有害事象報告のトリアージ段階では、有効な個別症例安全性報告の「4 つの要素」 (1) 識別可能な患者、(2) 識別可能な報告者、(3) 疑わしい薬剤、(4) 有害事象が存在するかどうかを判断することが重要です。

これら 4 つの要素のうち 1 つ以上が欠けている場合、そのケースは有効な個別症例安全性報告ではありません。このルールには例外はありませんが、判断が必要な状況があるかもしれません。たとえば、「識別可能」という用語は必ずしも明確ではありません。医師が、薬剤 Y を服用している患者 X が Z (AE) を経験したと報告したが、患者 X に関する詳細を一切提供しなかった場合は、患者が具体的に特定されていなくても、その報告は有効なケースです。これは、報告者が患者に関する直接の情報を持っており、医師が報告者を識別できる(つまり、実在の人物である) ためです。識別可能性は、同じケースの重複報告を防ぐだけでなく、追加情報を追跡できるようにするためにも重要です。

識別可能性の概念は、他の 3 つの要素にも当てはまります。まれではありますが、匿名の個人 (または匿名の患者、不満を抱いた従業員、元従業員の代理) が、会社の評判や製品に損害を与えようとして、架空の有害事象「事例」を会社に報告することは、珍しくありません。このような状況やその他の状況では、報告元を (可能であれば) 確認する必要があります。ただし、内部告発者保護がすべての国で認められているわけではないため、匿名での報告も重要です。一般に、薬剤の名前も具体的に記載する必要があります。世界のさまざまな国や地域で、薬剤はさまざまな商品名で販売されていることに注意してください。さらに、ジェネリック医薬品が多数存在し、正規製品と間違われる可能性があります。最後に、偽造医薬品が有害事象を引き起こすという問題があります。可能な限り、有害事象を引き起こしたサンプルを入手し、それを欧州医薬品庁、FDA、または AE 報告の調査を担当するその他の政府機関に送るのが最善です。

報告者が有害事象を経験した際に服用していた薬の名前を思い出せない場合、これは有効なケースではないでしょう。この概念は有害事象にも当てはまります。患者が「症状」を経験したと述べて、より具体的には言えない場合、そのような報告は技術的には有効と見なされるかもしれませんが、会社の医薬品安全性監視部門や医薬品規制当局にとっての価値は非常に限られています。^[6]

1-症例対照研究（回顧的研究）2-前向き研究（コホート研究）。3-人口統計。4-集中的なイベント報告。5-症例における自発報告は、単一の症例報告の母集団である。^[7]

有害事象コーディングとは、AE 報告者からの情報 (「逐語的」と呼ばれる) を、MedDRA (最も一般的に使用されている医療コーディング辞書) などの医療コーディング辞書の標準化された用語を使用してコーディングするプロセスです。医療コーディングの目的は、有害事象情報を容易に識別および分析できる用語に変換することです。たとえば、患者 1 は、薬剤 X を服用中に「頭をハンマーで殴られたようなひどい頭痛」[逐語的 1] を経験したと報告する場合があります。または、患者 2 は、薬剤 Y を服用中に「毎日午後 2 時頃に起こる、軽いズキズキする頭痛」[逐語的 2] を経験したと報告する場合があります。逐語的 1 も逐語的 2 も、MedDRA コーディング辞書のコードと完全に一致することはありません。ただし、両方の引用は、頭痛の異なる症状を説明しています。結果として、この例では、両方の引用は PT 頭痛 (PT = MedDRA の推奨用語) としてコーディングされます。^[8]

多少は直感的ではありますが、医薬品安全性監視には、重篤な有害事象と重大でない有害事象を区別するために使用される一連の基準があります。有害事象は、以下の基準の 1 つ以上を満たす場合に重大であるとみなされます。

1. 死亡につながる、または生命を脅かすものである場合。
2. 入院または既存の入院期間の延長を必要とする場合
3. 永続的または重大な障害または無能力につながる;
4. 先天異常（出生異常）を引き起こす、または
5. それ以外の点では「医学的に重要」（すなわち、前述の基準を満たさないが、前述の基準のいずれかを防ぐために治療/介入が必要となるため深刻であると考えられる）である。^[6]

死亡を除けば、これらの各カテゴリは、解釈の余地があります。医薬品の安全性の世界で使用されている「生命を脅かす」とは、心停止や呼吸停止など、患者を直ちに死亡の危険にさらす有害事象を指します。この定義によれば、心筋梗塞などの事象は、仮定上は生命を脅かすものですが、患者が心筋梗塞後に心停止に陥らない限り、生命を脅かすものとは見なされません。入院を構成するものを定義することも問題となる可能性があります。通常は簡単ですが、治療対象の事象が重大でなくても入院が発生する可能性があります。同様に、アナフィラキシーの治療がエピネフリンでうまく行われるなど、重篤な事象は入院せずに治療できる場合があります。重大な障害や無能力の概念も議論の対象です。脳卒中後の永久的な障害は間違いなく重大ですが、「30秒間の完全な失明」は「重大な障害」と見なされるでしょうか。先天性欠損症の場合、その事象の重篤性は、その事象が薬剤に起因するかどうかほど争点となることは通常ありません。最後に、「医学的に重要な事象」とは、常に重篤な事象、または時には重篤な事象であっても、他の基準をいずれも満たさない事象を含むカテゴリです。癌などの事象は常に重篤とみなされる可能性がありますが、肝疾患は、その有害事象共通用語基準(CTCAE) グレードに応じて、グレード 1 または 2 は一般に重篤ではないとみなされ、グレード 3 から 5 は重篤とみなされる可能性があります。^[9]

これは、医薬品の使用に関連していると考えられる重篤でリストされていないイベント (医薬品のラベルに記載されていないイベント) を含む個別の症例安全性レポートを指します (米国 FDA)。 (自発的なレポートは通常、因果関係があると見なされますが、臨床試験のケースは通常、臨床試験の調査員および/またはライセンス所有者によって因果関係が評価されます。) ほとんどの国では、緊急ケースの報告の期限は、製薬会社がそのようなケースの通知を受け取ったとき (「0 日目」と呼ばれる) から 7/15 暦日です。臨床試験では、そのようなケースは SUSAR (予期しない重篤な副作用の疑い) と呼ばれます。SUSAR が生命を脅かす、または致命的なイベントを含む場合、7 日間の「クロック」の対象となる場合があります。重篤でリストされていないイベントを含まないケースは、緊急ではない報告または定期的な報告の対象となる場合があります。

臨床試験からの AE (有害事象) または SAE (重篤な AE) 報告としても知られる臨床試験からの安全性情報は、ヒトにおける医薬品の安全性プロファイルを確立するために使用され、医薬品規制当局が医薬品の市場承認を与えるか拒否するかを決定する際に考慮する重要な要素です。AE 報告は、臨床試験の実施中に研究患者 (被験者、参加者) が何らかの「望ましくない」イベントを経験した場合に行われます。重篤でない有害事象は通常、医薬品安全性監視よりも低いレベルで別途収集されます。AE および SAE 情報 (患者の病歴からの関連情報も含まれる場合があります) は、研究調査員によって因果関係と重篤度の両方について検討および評価されます。この情報は、必要に応じて医薬品規制当局にこの情報を報告する責任を負うスポンサー組織 (通常は製薬会社または大学医療センター) に転送されます。

自発的報告は、臨床医が患者を通常通り診断評価しているときに、薬剤が事象の因果関係に関係している可能性があるという結論を臨床医が下しているときに発生するため、自発的と呼ばれます。

自発報告システム (SRS) は、注意深い医師やその他の医療専門家に依存しており、彼らは薬物の有害反応の疑いを生み出すだけでなく、それを報告する。これは、安全性の問題による医薬品の市場からの撤退やラベルの変更などの規制措置の重要な情報源である。自発報告は、国際的な医薬品安全性監視の中心的なデータ生成システムであり、医療専門家 (一部の国では消費者) が有害事象を特定し、自国の医薬品安全性監視センター、保健当局 (欧州医薬品庁や FDA など)、または医薬品製造業者自身に報告することに依存している。^[10]自発報告は、定義上、自発的に提出されるが、特定の状況下では、メディアの報道や医学または科学出版物に掲載された記事、または製品訴訟によって、これらの報告が奨励されるか「刺激される」場合がある。世界の多くの地域では、有害事象報告は、定義されたメッセージ標準を使用して電子的に提出される。^{[11] [12]}

自発的報告の大きな弱点の 1 つは、報告不足です。臨床試験とは異なり、発生した有害事象の 100% 未満しか報告されません。有害事象の評価をさらに複雑にしているのは、AE の報告行動が国によって大きく異なり、事象の重大性にも関係することですが、一般的には、発生したすべての有害事象のうち実際に報告されるのはおそらく 10% 未満 (一部の研究では 5% 未満であると示唆されています) です。経験則では、0 から 10 のスケールで、0 が最も報告される可能性が低く、10 が最も報告される可能性が高く、軽い頭痛などの単純で重大でない事象はこのスケールで「0」に近くなりますが、生命を脅かすまたは致命的な事象は、報告される可能性の点で「10」に近くなります。このため、特に症状が重大でない場合は、医療関係者は AE の報告を常に優先事項と見なすとは限りません。また、症状が重篤であっても、特定の薬剤またはその組み合わせの副作用として認識されない場合があります。さらに、医療従事者は、予想どおりに見られる事象を報告する必要性を感じない場合があります。これが、患者自身からの報告が大きな価値を持つ理由です。これらの事象を医療従事者が確認することで、通常、これらの報告の価値が高まると考えられています。したがって、患者が AE を医療提供者 (AE の報告を怠る場合があります) に報告するだけでなく、バ​​イオ医薬品会社と FDA (欧州医薬品庁) の両方に AE を報告することが重要です。これは、調剤薬局から医薬品を入手した場合に特に重要です。

このように、自発的な報告は、世界的な医薬品安全性監視事業において重要な要素であり、世界保健機関データベースの中核を形成しています。このデータベースには約460万件の報告（2009年1月）が含まれており、^[13]毎年約25万件増加しています。^[14]

集計報告は定期報告とも呼ばれ、医薬品の安全性評価において重要な役割を果たします。集計報告では、定義上、個々の AE 報告のみを含む単一ケース報告とは対照的に、長期間 (数か月または数年) にわたる医薬品の安全性データの収集が行われます。集計報告の利点は、医薬品の安全性プロファイルをより広い視点で見ることができることです。世界中で最も重要な集計レポートは、定期安全性最新レポート (PSUR) と開発安全性最新レポート (DSUR) です。これは、欧州、米国、日本 (ICH 諸国) および世界中の他の国の医薬品規制当局に提出される文書です。PSUR は 2012 年に更新され、現在多くの国で定期的ベネフィット リスク評価レポート (PBRER) と呼ばれています。タイトルが示すように、PBRER は医薬品のベネフィット リスク プロファイルに重点を置いており、これには医薬品の開発以降に収集された関連安全性データのレビューが含まれます。

一部の国では、医師による自発的な報告が法的に義務付けられている。ほとんどの国では、製薬会社は、医薬品安全性監視資格者（QPPV）を通じて、医療提供者から受け取ったすべての報告を国家当局に提出することが義務付けられている。他の国では、新薬、物議を醸している薬、医師グループの処方習慣、または報告に薬剤師を関与させる集中的で焦点を絞ったプログラムを実施している。これらすべてが潜在的に有用な情報を生み出す。しかし、このような集中的な計画は例外である傾向がある。多くの国では、ワクチン関連のイベントに特有の報告要件または報告システムを設けている。^[15]

リスク管理は、薬剤安全性監視におけるシグナル検出と薬剤のリスク・ベネフィット プロファイルの監視を担当する分野です。リスク管理の分野におけるその他の重要な活動には、リスク管理計画(RMP) の編集、および定期安全性更新レポート (PSUR)、定期ベネフィット リスク評価レポート (PBRER)、開発安全性更新レポート (DSUR) などの集計レポートの作成があります。

医薬品安全性監視における最も重要かつ困難な問題の 1 つは、因果関係の判定です。因果関係とは、特定の有害事象と特定の薬剤との関係を指します。因果関係の判定 (または評価) は、明確で信頼できるデータがないため、難しいことがよくあります。肯定的な時間的関係が肯定的な因果関係を「証明」する可能性があると想定されるかもしれませんが、常にそうであるとは限りません。実際、「蜂刺され」の有害事象 (AE が特定の原因に明確に帰属できる場合) は、例外であり、規則ではありません。これは、人間の生理機能と病気の複雑さによるものです。この考え方では、有害事象と薬剤の因果関係を判定するには、まず、他の原因または寄与要因の可能性を排除する必要があります。患者が複数の薬剤を服用している場合、AE を引き起こすのは、これらの薬剤の組み合わせであり、個別の薬剤ではない可能性があります。最近、AE が個人の死亡につながった注目の事例がいくつかありました。個人が服用していた多くの薬剤のいずれかを過剰摂取したわけではなく、その組み合わせが AE を引き起こしたようです。したがって、AE レポートには、報告された薬剤だけでなく、患者が服用していた他のすべての薬剤も含めることが重要です。

たとえば、患者が薬剤Xの服用を開始し、3日後に有害事象が発現した場合、薬剤Xのせいにしたくなるかもしれません。しかし、そうする前に、患者の病歴を調べて、有害事象の考えられるリスク要因を探す必要があります。言い換えれば、有害事象は薬剤とともに発生したのか、薬剤が原因で発生したのかということです。これは、どの薬剤を服用している患者でも、薬剤ではあり得ない症状が発現したり、診断されたりする可能性があるためです。これは特に、長期間にわたって発症するがんなどの疾患が、比較的短期間の薬剤服用患者に診断される場合に当てはまります。一方、血栓症などの特定の有害事象は、特定の薬剤に短期間さらされただけでも発生する可能性があります。それでも、リスク要因の判定は、事象と薬剤の因果関係を確認または除外するための重要なステップです。

多くの場合、イベントと薬剤の因果関係の存在を確認する唯一の方法は、観察研究を実施して、薬剤を服用している患者集団におけるイベントの発生率を対照群と比較することです。これは、イベントの背景発生率が薬剤を服用しているグループで見られる発生率よりも低いかどうかを判断するために必要になる場合があります。イベントの発生率が「アクティブ」グループとプラセボ グループ (または他の対照グループ) で統計的に有意に高い場合、他の交絡因子が存在しない限り、薬剤との因果関係が存在する可能性があります。

シグナル検出にはさまざまな技術が関わってきます（CIOMS VIII ^[16]）。WHOは安全性シグナルを「有害事象と薬剤の因果関係の可能性に関する報告情報。その因果関係はこれまで不明または不完全に文書化されていた」と定義しています。シグナルを生成するには、事象や入手可能な情報の質に応じて、通常、複数の報告が必要です。

医薬品安全性監視データベースのデータマイニングは、広範なデータソースと安価なコンピューティングリソースが利用できるようになったことで、ますます人気が高まっているアプローチの 1 つです。データソース (データベース) は、製薬会社、医薬品規制当局、または大規模なヘルスケア提供者が所有している場合があります。これらのデータベース内の個々の症例の安全性レポートが取得され、構造化形式に変換され、統計的手法 (通常は数学的アルゴリズム) が適用されて、関連の統計的尺度が計算されます。統計的尺度が任意に設定されたしきい値を超えると、特定の薬剤と特定の有害事象との関連を示すシグナルが宣言されます。調査の価値があると判断されたすべてのシグナルは、シグナルを確認または反証するために、利用可能なすべてのデータを使用してさらに分析する必要があります。分析で決定的な結果が得られない場合、市販後観察試験などの追加データが必要になることがあります。

シグナル検出は、医薬品の使用と安全性の監視に不可欠な部分です。理想的には、シグナル検出の目標は、以前は予期しないと考えられていた薬物の有害反応を特定し、特定の患者集団で医薬品を使用するリスクを最小限に抑える方法について、製品のラベルにガイダンスを提供できるようにすることです。

リスク管理計画は、医薬品の使用に伴うリスク（薬物有害反応および潜在的有害反応）とその対処方法（医薬品のラベルまたはパッケージの添付文書に、観察された場合は医師および/または薬剤師および/または医薬品の製造業者および/または FDA （欧州医薬品庁）に通知/受診すべき可能性のある副作用に関する警告）を説明した文書化された計画です。リスク管理計画の全体的な目標は、医薬品が販売された後（販売された後）に、肯定的なリスクとベネフィットのプロファイルを保証することです。この文書は、欧州連合（ EU）内のすべての新規市場承認申請とともに、指定された形式で提出する必要があります。必ずしも必須ではありませんが、リスク管理計画は EU 以外の国でも提出できます。リスク管理計画で説明されるリスクは、特定されたリスク、潜在的なリスク、および未知のリスクの 3 つのカテゴリのいずれかに分類されます。リスク管理計画には、市場承認保有者（通常は製薬会社）が医薬品の使用に伴うリスクを最小限に抑えるために講じる対策も説明されます。これらの対策は通常、製品のラベルと医療専門家に重点が置かれています。実際、承認前のリスク管理計画で文書化されたリスクは、必然的に製品の市販後ラベルの一部になります。医薬品は承認されると、臨床試験で当初研究されなかった方法で使用される可能性があるため、この潜在的な「適応外使用」とそれに伴うリスクもリスク管理計画に記載されます。リスク管理計画は非常に長い文書になる可能性があり、場合によっては数百ページ、まれに 1,000 ページにも及ぶことがあります。

米国では、一定の状況下では、FDAがリスク軽減が必要だと判断した特定のリスクのある医薬品について、企業にリスク評価および軽減戦略（REMS）と呼ばれる文書の提出を求めることがあります。リスク管理計画ほど包括的ではありませんが、リスク評価および軽減戦略では、製品が販売される状況において医薬品のリスクとベネフィットの良好なプロファイルが維持されることを保証するために、スポンサーに特定の活動を実行したり、安全使用を保証する要素^[17]と呼ばれるプロトコルに従うことを要求することができます。

ほとんどの国では、製薬会社は、新薬が一般に販売される前に、臨床試験、つまり人体に対する新薬のテストを行うことが法律で義務付けられています。これは、薬の毒性が事前に検査された後に行われ、テストには動物が使用されることもあります。製造業者またはその代理店は、通常、薬が対象とする患者の代表サンプル (多くても数千人) と、比較可能な対照群を選択します。対照群には、プラセボや別の薬 (多くの場合、その病気に対して市販されている「最良」の薬である、いわゆる「ゴールド スタンダード」) が投与されます。

臨床試験の目的は、以下のことを決定することです。

• 薬が効くかどうか、またどの程度効くか
• 有害な影響がある場合、
• 害よりも利益の方が多い場合、どの程度の利益があるか。害を及ぼす可能性がある場合、その害はどの程度の可能性があり、どの程度深刻か。

一般的に、臨床試験は薬がどの程度効くかについて多くのことを教えてくれます。臨床試験は、年齢、性別、健康状態、民族的起源など、試験対象集団と同じ特性を持つより大規模な集団にとって信頼できる情報を提供しますが、対象となる臨床集団は、通常、そのような特性に関して試験対象集団とは大きく異なります^[要出典]。

臨床試験の変数は指定され、管理されていますが、臨床試験では、あらゆる状況における薬の効果の全体像を明らかにできません。実際、全体像を明らかにできるものは何もありませんが、臨床試験では十分な情報を提供しなければなりません。「十分な情報」は、法律および利益と害の許容可能なバランスに関する最新の判断によって決定されます。最終的に、薬が販売されると、臨床試験中に調査されなかった患者集団 (子供、高齢者、妊婦、臨床試験集団に見られない併存疾患を持つ患者など) で使用される可能性があり、薬を使用するすべての既知の集団で肯定的なリスク/利益プロファイルを維持するために、製品のラベルに異なる警告、注意事項、または禁忌 (薬をまったく使用してはならない場合) が必要になる場合があります。

薬物疫学は、薬物を使用する患者集団における薬物有害反応の発生率を研究する学問である。^[18]

多くの場合、同じ意味で使われますが、この 2 つの分野には微妙な違いがあります。 薬理遺伝学は、一般的に、薬物に対するさまざまな反応 (薬物の副作用を含む) を引き起こす遺伝的変異の研究または臨床試験と見なされています。薬理遺伝学は、患者のどの遺伝子プロファイルが特定の薬物の使用に対して最大のリスクをもたらすか、または最大の利益をもたらすかに関する情報を最終的に提供することが期待されています。 一方、薬理ゲノム学は、ゲノム技術を新薬の発見や古い薬物のさらなる特性評価に幅広く応用する分野です。

以下の組織は、医薬品安全性監視の世界的な監視において重要な協力的役割を果たしています。

医薬品安全性監視の分野における国際協力の原則は、WHOの国際医薬品モニタリング計画の基礎となっており、150を超える加盟国が、医療従事者が患者に対する医薬品の副作用を記録し報告することを奨励するシステムを導入している。^[19]これらの報告は現地で評価され、国内での措置につながる可能性がある。1978年以来、このプログラムはウプサラ監視センターによって管理されており、加盟国は同センターに報告を送り、処理、評価され、 VigiBaseと呼ばれる国際データベースに入力される。WHOプログラムに加盟すると、国は他の場所で同様の報告がなされているかどうかを知ることができる。^[20]特定の医薬品に対する副作用の報告が複数ある場合、このプロセスによってシグナルが検出され、生体の生物学的停滞と恒常性に関する詳細な評価と専門家によるレビューの後、加盟国に伝えられる可能性のある危険性に関する警告が発せられる可能性がある。Clb12/2020001

国際医薬品規制調和会議は、欧州連合、米国、日本が加盟する国際組織であり、世界中の製薬企業と医薬品規制当局に世界基準を推奨することを目標としており、その活動は調和活動を監督する運営委員会によって監督されている。^[21] 1990年に設立され、6つの共同提案者（EU、欧州製薬団体連合会、日本の厚生労働省、日本製薬工業協会、米国食品医薬品局（FDA）、米国研究製薬工業協会（PhRMA））はそれぞれSCに2議席を持っている。他の関係者も国際医薬品規制調和会議に大きな関心を持っており、SCにオブザーバーを指名するよう招待されている。現在のオブザーバーはWHO、カナダ保健省、欧州自由貿易連合の3つで^{、国際製薬}団体連合会はSCの投票権のないメンバーとして参加している。^{[22] [23]}

WHO の一部である CIOMS は、ワーキング グループを通じて医薬品の安全性に関するトピックに関するガイダンスを提供する、世界志向のシンクタンクです。 ^{[引用が必要]} CIOMS は、将来の医薬品規制のポリシーと手順を開発するための参考資料として使用されるレポートを作成しており、長年にわたり、CIOMS の提案したポリシーの多くが採用されてきました。^{[引用が必要]} これらのレポートで取り上げられているトピックの例には、次のものがあります。医薬品安全性監視の現在の課題: 実用的なアプローチ (CIOMS V)、臨床試験からの安全性情報の管理 (CIOMS VI)、開発安全性更新レポート (DSUR): 臨床試験中の定期的な安全性報告の形式と内容の調和 (CIOMS VII)、医薬品安全性監視におけるシグナル検出の実際的側面: CIOMS ワーキング グループのレポート (CIOMS VIII)。^{[引用が必要]}

国際薬物監視学会は、科学的かつ教育的に薬物監視を促進し、すべての国で医薬品の安全で適切な使用のあらゆる側面を強化することを目的とした国際的な非営利科学組織です。^[24] 1992年に欧州薬物監視学会として設立されました。^[25]

インド薬物安全監視協会も1992年に設立され、国際薬物安全監視協会のパートナー会員となっている。その他の地元の協会には、ボストン薬物安全監視医師協会がある。^[26]

医薬品規制当局は、国や地域における医薬品安全性監視の監督において重要な役割を果たしている。関与する機関の一部を以下に挙げる（2011年の医薬品支出額順、IMSヘルスケア情報科学研究所調べ）。^[27]

米国では、2011 年の世界全体の医薬品支出の約 3 分の 1 を占め、^[27]医薬品業界は世界最大の国家医薬品規制当局であるFDAによって規制されています。 ^{[引用が必要] FDA の権限は、米国}連邦規則集(CFR)に公開されている法律から派生した規制の執行を通じて行使されます。主要な医薬品安全性規制は、21 CFR Part 312 (IND 規制) と 21 CFR Part 314 (NDA 規制) に記載されています。^{[引用が必要]これらの規制の取り組みは市販前の懸念に対処するものですが、製薬メーカーや}RADARやPublic Citizen などの学術機関/非営利団体は、米国における医薬品安全性監視において役割を果たしています。^{[引用が必要]}米国連邦政府の立法後の規則制定プロセスでは、立法府と行政府の両方から重要なインプットが提供され、FDA の政策決定においても特定の明確な役割を果たしています。^{[引用が必要]}

ブラジル、インド、ロシア、アルゼンチン、エジプト、インドネシア、メキシコ、パキスタン、ポーランド、ルーマニア、南アフリカ、タイ、トルコ、ウクライナ、ベトナムを含む「ファーママージング」または新興医薬品市場経済は、2011年の世界医薬品支出の5分の1を占めた。将来的には、このセットの集計データに中国も含まれる予定である。^[27]

中国経済は2015年までに日本を追い抜いて各国の医薬品購入ランキングで第2位になると予想されており、PV規制はますます重要になるだろう。中国のPV規制は中国衛生省傘下の国家医薬品副作用監視センターを通じて行われている。^[28]

JE サックマンが指摘するように、2013 年 4 月現在、「ラテンアメリカには欧州医薬品庁に相当する機関はなく、国々の間で一貫性を高める権限を持つ共通機関はない」。^[29]簡潔にするために、また情報源によれば、新興医薬品大国 4 か国 (アルゼンチン、ブラジル、メキシコ、ベネズエラ) と並んで、ボリビア、チリ、コロンビア、コスタリカ、キューバ、ドミニカ共和国、エクアドル、エルサルバドル、グアテマラ、ハイチ、ホンジュラス、ニカラグア、パナマ、パラグアイ、ペルー、スリナム、ウルグアイの 17 か国の小国が議論されている。^[30] 2012 年 6 月現在、この合計 21 か国のうち 16 か国が市販薬の有害事象の即時報告システムを持ち、9 か国が定期報告システムを持ち、10 か国が臨床試験中の有害事象の即時報告システムと定期報告システムを持ちこれら諸国のほとんどは、PV要件が「国際基準に沿って高または中程度」と評価されている（同上）。WHOの薬物規制調和のための汎米ネットワーク^[31]は、ラテンアメリカ諸国が調和のとれたPV規制を開発できるよう支援することを目指している。^[30]

医薬品産業が発展している国々におけるPV規制のさらなる例は以下の通りである。インドでは、PV規制当局はインド薬局方委員会であり、保健家族福祉省のインド医薬品安全性監視プログラムの下に国家調整センターがある。^{[32] [33]医薬品安全性監視に取り組んでいる科学者たちは}、インド医薬品安全性監視学会の年次総会で、経験、調査結果、革新的なアイデア、研究を共有した。^[要出典]エジプトでは、PVはエジプト保健省のエジプト医薬品安全性監視センターによって規制されている。^[要出典]

適正医薬品安全性監視基準 (GVP) は、EU 加盟国に適用される一連のガイドラインです。

1. モジュール I: 医薬品安全性監視システムと品質システム
2. モジュール II: 医薬品安全性監視システム マスター ファイル
3. モジュール III: 医薬品安全性監視検査
4. モジュール IV: 医薬品安全性監視監査
5. モジュール V: リスク管理システム
6. モジュール VI: 医薬品に対する副作用の管理と報告
7. モジュール VII: 定期的な安全性更新レポート
8. モジュール VIII: 認可後の安全性
9. モジュール IX: 信号管理
10. モジュール X: 追加の監視
11. モジュール XI: 医薬品安全性監視への国民参加
12. モジュール XII: 市販後承認: ヒト用医薬品の規制および手続きに関するガイダンス
13. モジュール XIII: インシデント管理
14. モジュール XIV: 安全上の理由による紹介手順
15. モジュール XV: 安全コミュニケーション
16. モジュールXVI：リスク最小化対策：ツールと有効性指標の選択^[34]

EU5か国（フランス、ドイツ、イタリア、スペイン、イギリス）は、2011年の世界医薬品支出の約17%を占めた。^[27] EUにおけるPVの取り組みは、欧州医薬品庁が調整し、各国の所管当局（NCA）が実施している。^{[要出典]欧州医薬品庁の主な責任は、}欧州共同体で観察された医薬品に対する疑わしい重篤な副作用すべてを含む医薬品安全性監視データベースを維持および開発することである。データ処理ネットワークおよび管理システムはEudraVigilanceと呼ばれ、ヒトおよび動物の反応に関する別個の類似したデータベースが含まれている。^[35]欧州医薬品庁は、例外的な状況を除き、個々の販売承認保有者に対して、受け取った副作用をすべて電子形式で提出することを義務付けている。さまざまな利害関係者の報告義務は、EEC ^[要説明]法令、すなわち規則(EC) No 726/2004 によって定義され、ヒト用医薬品については、改正後の欧州連合 指令 2001/83/ECおよび指令 2001/20/ECによって定義されています。^[要出典] 2002 年、医薬品規制当局の長^[36]は、欧州リスク管理戦略の確立に関する特別作業部会の設置に合意しました。作業部会は、専門知識の活用を促進し、共同作業を奨励するために、EU の医薬品安全性監視リソースに関する高レベルの調査の実施を検討しました。^[要出典]

この監督と併せて、各国はPVの責任を負う独自の規制機関を維持している。^[37] 例えば、スペインではPVはスペイン医薬品・製品衛生庁によって規制されており、同庁は、ある薬剤の安全性（または品質や有効性）が不十分であるという証拠が示された場合、すでに市場に出回っている医薬品の認可を停止または取り消すことができる。^[38]

EU5か国以外の残りのEUおよび非EU諸国は、2011年の世界全体の医薬品支出の約7%を占めた。^[27] EU外の国々の規制は、特定の政府機関によって管理されている。例えば、スイスでは、医薬品の臨床試験に対するPV「検査」は、スイス医薬品庁によって行われている。^[39]

日本では、2011年の世界全体の医薬品支出の約12％を占めており、^[27] PVに関する事項は医薬品医療機器総合機構と厚生労働省によって規制されています。^[要出典]

カナダでは、2006年と2011年の世界全体の医薬品支出の約2％を占めており、^[27] PVは保健製品・食品部門の市販保健製品局によって規制されています。^[40]カナダは、2011年に一人当たりの処方薬支出総額が約750米ドルで、米国に次いで2番目に高い国でした。カナダは医薬品に多額の費用を支払っており、一定量の処方薬に費やされる金額（約130米ドル）ではスイスに次いで2番目でした。また、カナダは2000年から2010年にかけて医薬品支出の年間平均一人当たり成長率が年間4%（インフレ考慮）で最も増加した上位国の一つであることも判明した。^[41]市販医薬品局は、報告センターのネットワークを通じて主に医薬品の有害反応報告を収集し、分析して国民に警告を発しており、現在はニュースレター、勧告、有害反応センター、電子メールリストを活用している。しかし、安全性の懸念からカナダから排除された医薬品のデータベースやリストは現在保持していない。^[42]

2017年8月、潜在的に危険な処方薬から患者を保護するための「ヴァネッサ法」として知られる法案が病院によって完全に実現されていないという政府の論争がありました。カナダ保健省は、「事務的な負担」を管理するという大義名分の下、処方薬に対するあらゆる副作用ではなく、「予期しない」副作用のみを報告するよう病院に義務付けました。[25] ^[43]

韓国は、2011年の世界全体の医薬品支出の約1％を占めており、^[27] PVの問題は韓国の食品医薬品安全処によって規制されています^[要出典]

アゼルバイジャンの医薬品安全性監視に関する法律は、2019年に「医薬品の医薬品安全性監視に関する規制」の一環として改訂され、施行されました。この規制は、医薬品の有効性と安全性に対する国家管理を確立するために策定されました。医薬品の副作用やその他の望ましくない影響を検出、評価、および防止するための措置を概説しており、アゼルバイジャンの販売承認保有者とすべての医療機関に適用されます。

アゼルバイジャンでは、保健省およびその他の関係政府機関が医薬品安全性監視システムの機能において重要な役割を果たしています。これらの組織は、医薬品の安全性を確保するためにさまざまな規制および監視メカニズムを実施しています。

世界的企業であるPharmcontrol（https://www.pharmcontrol.com/en ^[44]）は、アゼルバイジャンで医薬品の安全性と有効性を確保するための包括的な医薬品安全性監視サービスを提供しています。高度な資格を持つ認定薬剤師のチームを擁するPharmcontrolは、医薬品の安全性の効果的な監視と管理を保証します。同社は国際的な慣行と基準に準拠しており、国の医薬品の安全性レベルの向上に貢献しています。

アゼルバイジャンにおける医薬品安全性監視の発展は、医薬品の安全な使用に関する国民の意識を高め、医療制度全体の質を向上させることを目的としています。Pharmcontrol（https://www.pharmcontrol.com/en ^[45]）などの企業が先導する医薬品安全性監視における国際基準とベストプラクティスの統合は、この目標の達成に大きく貢献し、患者の安全が常に最優先事項であることを保証しています。

ケニアでは、PVは薬毒物委員会によって規制されています。薬毒物委員会は、薬物有害反応の疑いや医薬品の品質不良の疑いをオンラインで報告できる薬物安全監視電子報告システムを提供しています。^{[46]ケニアの薬物安全監視活動は、}ナイロビ大学薬学部の薬理学および生薬学科が提供する薬物疫学および薬物安全監視の薬学修士プログラムを通じてサポートされています。 ^[47]

ウガンダでは、PV は国家薬物管理局によって規制されています。^{[引用が必要]}

その他の国々は、2011年の世界全体の医薬品支出の約7%を占めました。^[27]その他の国々におけるPV規制機関の例は次のとおりです。イラクでは、PVはイラク保健省のイラク医薬品監視センターによって規制されています。^[要出典]

インドでは、PVはPVPI（インドの医薬品安全性監視プログラム）によって規制されています。

FDAや欧州連合の規制当局の注目にもかかわらず、環境中の薬物濃度と有害作用を監視する手順は欠如している。^[要出典]医薬品、その代謝物、関連物質は、患者の排泄後、製造中または投与中に廃棄物に直接放出された後、または陸生堆積物（例：廃棄物の汚泥または浸出液）を介して環境に流入する可能性がある。^[48]この分野に注目を集めることを目的とした、ファーマコビジランスと環境薬理学を組み合わせた概念は、2006年にサイード・ジアウル・ラーマンによって最初に薬環境学として導入され、後にエコファーマコロジーとして導入され、同じ概念に対してさらに同時期の用語や後期の用語が使用された（エコファーマコビジランス、環境薬理学、エコファーマコスチュワードシップ）。^{[48] [49] [50] [51]}

環境への最初の経路である薬物療法後の生体による排出は、環境汚染の主な原因であると示唆されており（製造廃棄物やその他の廃棄物の処理基準に違反した場合を除く）、エコファーマコビジランスは、特にこの薬剤の環境への影響に対処することを目的としています。^{[48] [52]}

エコファーマコビジランスの活動には以下が含まれることが提案されています。

• 一般的に、医薬品に関する環境データの入手可能性を高めること。
• 製品発売後の環境への暴露、影響、リスクに関する新たなデータを追跡する。
• 環境リスク管理計画を使用して医薬品のライフサイクル全体にわたってリスクを管理する。
• リスクの特定に続いて、さらなる研究と環境モニタリングを推進し、
• 一般的に、エコファーマコビジランスの問題に関する世界的な視点を促進する。^[48]

医療機器とは、病気やその他の症状を診断、予防、治療するために使用される器具、装置、インプラント、試験管内試薬、または類似または関連する物品であり、体内または体表面での化学作用（薬物となる）によって目的を達成するものではありません。医薬品（医薬品とも呼ばれる）が薬理学的、代謝的、または免疫学的手段によって主な作用を達成するのに対し、医療機器は物理的、機械的、または熱的手段によって作用します。医療機器は、複雑さと用途が大きく異なります。例としては、舌圧子、医療用体温計、使い捨て手袋などの単純な機器から、医療用ロボット、心臓ペースメーカー、神経補綴物などの高度な機器があります。マテリオビジランスとして知られる医療機器の監視と安全性に関するこの現代的な概念は、ウナニ医学体系に詳しく記載されています。^[53]

医薬品と医療製品には本質的な違いがあるため、医療機器に対する警戒も医薬品とは異なります。この違いを反映するために、一部の国では、機器のクラスごとに故障リスクを分類する分類システムが採用されています。機器のクラスは通常、1～3 または 1～4 のスケールで分類され、クラス 1 は機器の故障による重大な危害を引き起こす可能性が最も低く、クラス 3 または 4 は機器の故障による重大な危害を引き起こす可能性が最も高くなります。「低リスク」カテゴリの機器の例としては、コンタクト レンズが挙げられます。「高リスク」カテゴリの機器の例としては、心臓ペースメーカーが挙げられます。

医療機器報告（MDR）は、医療機器の有害事象の報告であり、医薬品の報告と似ていますが、違いもあります。医薬品の報告とは対照的に、副作用の報告はほとんどの医療機器では小さな役割しか果たしません。医療機器の報告の大部分は、医療機器の欠陥または故障に関連しています。その他の注目すべき違いは、製造業者以外の関係者による報告義務にあります。米国では、病院や介護施設などのユーザー施設は、医療機器に関連する疑いのある死亡を、判明している場合はFDAと製造業者の両方に報告し、重傷を製造業者が不明な場合は製造業者またはFDAに報告することが法律で義務付けられています。^[54] これは、医薬品のAEの自主的な報告とは対照的です。同様の義務が複数のヨーロッパ諸国に存在します。医療機器に関する欧州規制^[55]および体外診断用医療機器（IVDR）に関する欧州規制^[56]では、輸入業者や販売業者などの他の事業者に対し、欧州市場で流通または輸入した医療機器に関する事故や安全上の問題を製造業者、場合によっては当局に報告することを義務付けています。

漢方薬の安全性は、各国の保健当局と一般市民の両方にとって大きな懸念事項となっている。^{[57] [要出典]}伝統医学としてのハーブの使用は、世界中で急速に^[曖昧]拡大し続けており、多くの人々 ^[曖昧]が現在、さまざまな国の医療現場で健康管理のために漢方薬やハーブ製品を服用している。 ^{[曖昧] [要出典]}しかし、マスメディアによる漢方薬の有害事象の報道^{[どれ？ ]は不完全であり、誤解を招く可能性がある。 [要出典]}さらに、漢方薬関連の有害事象の原因を特定することは、各事象に関するデータの量が一般に医薬品として正式に規制されている医薬品よりも少ないため（有害事象報告の要件が存在しないか、ハーブのサプリメントや医薬品に対してはそれほど厳しくないため）、困難な場合がある。^[58]

高度な人工知能手法とソーシャルメディアのビッグデータの出現により、研究者は公開されたソーシャルメディアデータを使用して、処方薬の未知の副作用を発見しています。^[59]自然言語処理と機械学習の手法が開発され、副作用の非標準的な表現を識別するために使用されています。

ボストン薬物安全監視医師協会^[26]

• 「医薬品安全性監視の現状」。医薬品・医療製品規制庁 (MHRA)。2006 年 9 月 24 日時点のオリジナルよりアーカイブ。
• 「インドにおける医薬品安全性監視の歴史：1983～2022年」（PDF）。インド医薬品安全性監視協会。