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シロシビン（ 4-ホスホリルオキシ-N , N-ジメチルトリプタミン（4-PO-DMT）とも呼ばれる） [ a ]は、 200種以上のキノコに含まれる天然のトリプタミンアルカロイドであり、幻覚作用とセロトニン作用を持つ治験薬である。[ 21 ] [ 25 ]効果には、多幸感、知覚の変化、時間の感覚の歪み[ 26 ]、および知覚されるスピリチュアルな体験が含まれる。
シロシンはシロシビンの代謝物です。化合物シロシビン自体は生物学的に不活性ですが、体内で速やかにシロシンに変換されます。[ 21 ]シロシビンは、ホスファターゼ酵素を介した脱リン酸化によってシロシンに変換されます。[ 27 ] [ 21 ]シロシンは神経伝達物質セロトニンと化学的に関連しており、セロトニン受容体の非選択的アゴニストとして作用します。[ 21 ]セロトニン受容体の1つであるセロトニン5-HT2A受容体の活性化は、シロシンや他のセロトニン作動性サイケデリックスの幻覚作用に特に関与しています。[ 21 ]シロシビンは通常経口摂取されます。[ 21 ]この経路では、効果の発現は約 20 ～ 50 分、ピーク効果は約 1 ～ 2 時間後に現れ、持続時間は約 4 ～ 6 時間です。[ 11 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 15 ]
シロシビンキノコはコロンブス以前のメキシコで儀式的に使用されていましたが、古代から広く使用されていたという主張は、現代の理想化やイデオロギーによって大きく誇張され、形作られています。[ 28 ] 1958年、スイスの化学者アルベルト・ホフマンは、シロシベ・メキシカーナというキノコからシロシビンとシロシンを分離しました。彼の雇用主であるサンド社は、純粋なシロシビンを世界中の医師や臨床医に販売し、サイケデリック療法に使用しました。 1960年代と1970年代のますます厳しくなった薬物法は、シロシビンや他の幻覚剤の効果に関する科学的研究を抑制しましたが、シロシビンキノコの栽培方法に関する情報が入手しやすくなったため、次の10年間でエンセオゲンとしての人気が高まりました。シロシビンを含むキノコの所持はほとんどの国で違法とされており、シロシビンは1971年の国連向精神薬条約においてスケジュールIの規制物質に分類されている。
シロシビンは、大うつ病性障害、物質使用障害、強迫性障害などの精神疾患、および群発頭痛などの他の症状の治療薬として研究されています。[ 29 ]シロシビンは、 2023年にオーストラリアで治療抵抗性うつ病の治療薬 として承認されました。 [ 30 ] [ 31 ]米国では、大うつ病性障害および治療抵抗性うつ病に対する後期臨床試験が行われています。 [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]治療抵抗性うつ病に対するシロシビンの承認に関する決定は、2026年末までに行われると予想されており、[ 35 ]早ければ2026年の夏にも行われる可能性がある。[ 36 ] [ 37 ]特に高用量で心理的サポートと組み合わせると、シロシビンの単回投与はプラセボを上回る迅速かつ持続的な抗うつ効果をもたらす可能性があるが、エスシタロプラムなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）に対してわずかな利点しか得られないか、全く利点がない可能性がある。 [ 38 ]サンプルサイズが小さく、試験バイアスが一般的である。[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]吐き気やパニック発作などの副作用を引き起こす可能性がある。[ 43 ]
シロシビンは、娯楽目的、精神的目的（幻覚剤として）、および医療目的で使用されています。[ 44 ]主に経口摂取されますが、静脈注射などの他の投与経路は、注射用に設計された医薬品グレードのシロシビン粉末を使用する認可を受けた医療研究者によって使用されることがあります。無許可の人が注射を試みるべきではありません。[ 7 ]
2023年、オーストラリア医薬品規制当局（TGA）は、治療抵抗性うつ病の治療薬としてシロシビンを承認した。[ 30 ] [ 31 ] [ 45 ]また、米国やヨーロッパなど他の地域でもうつ病やその他の様々な適応症の治療薬として開発が進められているが、他の国ではまだ承認されていない（下記参照）。[ 10 ] [ 29 ] [ 34 ]
2026年4月、FDAは、大うつ病性障害と治療抵抗性うつ病の両方に対するシロシビンの開発に対して国家優先バウチャーを発行した。[ 36 ]これにより、2026年夏までに承認される可能性がある。[ 37 ]
シロシビンは、5～40 mgの経口用量で幻覚剤として使用されます。[ 15 ] [ 46 ]低用量は5～10 mg、中用量または「良好な効果」用量は20 mg、高用量または自我崩壊用量は30～40 mgです。[ 15 ] [ 46 ]シロシビンの効果は、体重 70 kgあたり3 mgという低用量でも主観的に知覚できます。 [ 46 ] [ 47 ]マイクロドージングは、 2.5 mg未満の閾値以下のシロシビン用量を使用することを含みます。[ 15 ] [ 46 ]
シロシビン含有キノコの形でシロシビンを使用する場合、乾燥キノコの場合、微量投与量は 0.1gから0.3g 、幻覚作用のある投与量は1.0g から3.5～ 5.0gです。 [ 48 ] [ 49 ] [ 7 ]上記の1.0～5.0gの範囲は、約10～50mgのシロシビン投与量に相当します。[ 7 ]シロシビン含有キノコは、シロシビンとシロシンの含有量が異なりますが、通常、乾燥キノコの重量の約1%です（総量またはシロシビンとシロシンの合計含有量で）。[ 49 ] [ 50 ] [ 22 ] [ 7 ] [ 27 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] 2つの化合物の分子量の違いにより、シロシンはシロシビンの約1.4倍強力です。[ 22 ] [ 54 ] [ 55 ]
「レモンテック」または「レモンテック」は、娯楽目的でシロシビンを使用する人が時折用いる方法です。[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]これは、シロシビンを含むキノコをクエン酸を含むレモンジュースに浸し、投与前にシロシビンをシロシンに変換するというものです。[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]これにより、効果の発現が早まり、ピークがより鋭く強烈になり、持続時間が短くなるとされています。[ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]
シロシビンは、シロシベ・クベンシスなどのシロシベ属のキノコなど、シロシビンを含むキノコの形で摂取されることが最も一般的です。合成的に製造することもできますが、研究環境以外では通常この形では使用されません。形態に関わらず、シロシビンは通常経口摂取されます。特定のキノコ種に含まれるシロシビンは、生または乾燥した子実体を食べる、ハーブティーを作る、苦味を隠すために他の食品と組み合わせるなど、いくつかの方法で摂取できます。 [ 59 ]まれに、キノコ抽出物を静脈注射した人がおり、全身性真菌感染症や入院などの深刻な医学的合併症を引き起こしています。[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ]シロシビン（および4-AcO-DMTのような関連する幻覚剤）の別の形態は、チョコレートバーやグミなどのキノコの食用製品であり、幻覚キノコ店で購入できます。
シロシビンは、心理的、知覚的、対人的、身体的に様々な効果をもたらす。[ 15 ]
シロシビンを摂取した後、使用者は、見当識障害、倦怠感、めまい、多幸感、喜び、抑うつなど、幅広い感情的影響を経験する可能性があります。ある研究では、高用量を投与されたボランティアの 31% が強い恐怖を感じたと報告し、17% が一時的なパラノイアを経験しました。[ 60 ]ジョンズ ホプキンス大学の研究では、中用量（ただし、「深く有益な経験の可能性が高い」量）を投与された人では、否定的な経験はまれでしたが、高用量を投与された人の 3 分の 1 が不安またはパラノイアを経験しました。[ 64 ] [ 65 ] : 649–665低用量では幻覚効果を引き起こす可能性があります。目を閉じた幻覚が発生する可能性があり、影響を受けた人は多色の幾何学的形状と鮮明な想像上のシーケンスを見ます。[ 47 ]色を見たときに触覚などの共感覚を報告する人もいます。[ 66 ]： 175高用量では、シロシビンは「情動反応の強化、内省能力の向上、原始的で子供のような思考への退行、顕著な情動を伴う鮮明な記憶痕跡の活性化」につながる可能性がある。[ 67 ]開眼時の視覚幻覚は一般的で、非常に詳細な場合もあるが、現実と混同されることはまれである。[ 47 ]
シロシビンは、時間の経過の主観的な経験に強く影響を与えることが知られています。[ 68 ] [ 26 ]使用者はしばしば時間が遅くなったように感じ、「分が何時間にも感じられる」または「時間が止まっている」という認識につながります。[ 69 ]研究では、シロシビンが被験者の2.5秒より長い時間間隔を測る能力を著しく損ない、2秒より長い拍子間隔に同期する能力を損ない、好みのタッピング速度を低下させることが実証されています。[ 69 ] [ 70 ]これらの結果は、薬物が前頭前皮質の活動に影響を与える役割[ 71 ]と、前頭前皮質が時間の知覚において果たす役割[ 72 ]と一致していますが、シロシビンが時間の知覚に及ぼす影響の神経化学的基盤は確実にはわかっていません。[ 73 ]
心地よい体験をしたユーザーは、他者、自然、宇宙とのつながりを感じることができます。他の知覚や感情も強まることがよくあります。不快な体験（「バッドトリップ」）をしたユーザーは、恐怖、その他の不快な感情、そして時には危険な行動を伴う反応について説明します。「バッドトリップ」という用語は、一般的に、そのような感情の一時的な体験ではなく、主に恐怖やその他の不快な感情によって特徴付けられる反応を説明するために使用されます。さまざまな要因がバッドトリップに寄与する可能性があり、感情的または身体的に落ち込んでいるときや、サポートのない環境で「トリップ」することなどが含まれます（セットとセッティングを参照）。アルコールを含む他の薬物とシロシビンを併用して摂取すると、バッドトリップの可能性も高まります。[ 60 ] [ 74 ]体験の持続時間を除けば、シロシビンの効果は、同量のリゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）またはメスカリンの効果と似ています。しかし、『サイケデリックス百科事典』の著者ピーター・スタッフォードは次のように書いています。「シロシビン体験は、より温かく、それほど強烈ではなく、孤立感も少ないようです。LSD使用時よりも人々の間に繋がりを築く傾向があり、一般的にコミュニケーションがはるかに活発になります。」[ 75 ]： 273
シロシビンの効果は非常に多様で、使用者が体験する際の心構えや環境（一般的に「セット」と「セッティング」と呼ばれる要素）によって左右されます。1960年代初頭、ティモシー・リアリーとハーバード大学の同僚たちは、シロシビンの効果におけるセットとセッティングの役割を調査しました。彼らは、快適なリビングルームに似た環境を想定して、175人のボランティア（様々な背景を持つ人々）にこの薬物を投与しました。被験者のうち98人にアンケートを実施し、体験と背景や状況的要因の影響を評価しました。シロシビンを服用した経験のある人は、初めて服用する人よりも心地よい体験をしたと報告しました。グループの人数、投与量、準備、期待は、薬物反応の重要な決定要因でした。一般的に、8人以上のグループでは、グループのサポートが少なく、体験もあまり心地よくないと感じていました。逆に、6人未満の小さなグループはサポートが充実していると感じられ、薬物に対する肯定的な反応が多く報告されました。リアリーらは、シロシビンは暗示感受性を高め、使用者が対人関係や環境刺激に対してより感受性が高くなると提唱した。[ 76 ]これらの知見は、後にヨス・テン・ベルゲ（1999）によるレビューで確認され、同氏は、用量、セット、および環境が、幻覚剤が芸術家の創造性に及ぼす影響を検証する実験の結果を決定する根本的な要因であると結論付けた。[ 77 ]
さらなる研究では、支援的な環境がパニック、パラノイア、心理的苦痛などの有害反応の可能性を大幅に減少させることが示されています。肯定的な治療結果は、参加者の環境とファシリテーターに対する信頼と強く相関しています。[ 78 ] [ 79 ]
シロシビンを含む幻覚剤は、「心の理論ネットワーク」（ToMN）とデフォルトモードネットワーク（DMN）として知られる脳領域の異なるクラスターに影響を与えることが示されています。[ 80 ] ToMNはパターンに基づいて推論を行い、社会的状況を理解することに関係していますが、[ 81 ] DMNは内省と自己の感覚により関連しています。[ 80 ]特にDMNは、大うつ病性障害（MDD）患者の反芻の増加と自己イメージの悪化に関連しています。[ 82 ]単回使用のシロシビンで行われた研究では、DMNの領域で機能的結合（脳領域間のコミュニケーション）の低下が見られました。この発見は、内省に関与する脳領域の機能が薬物の影響下で低下するため、シロシビンが周囲とのつながりの感覚を高める働きについて機能的な洞察を与えます。[ 83 ]逆に、ToMN に関与する脳領域は、幻覚剤に反応して活動と機能的活性化の増加を示した。これらの結果はシロシビンに特有のものではなく、メスカリンと LSD の同様の試験で見つかった脳の活性化に有意な差はなかった。DMN と ToMN に関する情報と研究は比較的少なく、他の精神疾患や幻覚剤の使用との関連性は依然としてほとんど不明である。[ 80 ]
「個人的な洞察」[ 84 ]およびシロシビンの心理社会的影響に関するさらなる人類学的研究を通じて、多くの伝統社会では、シロシビンなどの強力な精神活性物質が「治療目的または通常の日常の現実を超越するために儀式的に消費されている」ことがわかっています。 [ 85 ]人類学的アプローチを採用し、西洋の生物医学的見解から離れることで、シロシビンが個人に及ぼす肯定的な影響を観察できます。これは、リアリーが行った研究によって助けられています。[ 86 ]シロシビンがシャーマンの治癒儀式で頻繁に使用される特定の伝統社会では、集団の人々は、痛みや苦しみや傷を和らげるのを助けてくれたガイド、ヒーラー、シャーマンを称賛します。彼らは、グループ全体、あるいはガイドだけがシロシビンを摂取して、体内に見つかった「有害な精神的残留物や魔術的なインプラント」 [ 85 ]を取り除くグループ儀式を通してこれを行います。
西洋世界では、「古典的な」幻覚剤を用いた集団療法が臨床現場でより一般的になりつつある。[ 87 ]安全性と有効性を示す証拠が続く限り、これはさらに拡大すると推測されている。[ 88 ]社会的な意味では、集団はシロシビンをめぐる経験と、キノコを集団的にどのように捉えるかによって形成される。人類学の記事で述べられているように、[ 85 ]集団は共に「旅」に参加し、それによって役割、階層、ジェンダーが主観的に理解される精神的、社会的な身体に加わる。[ 85 ]
シロシビンキノコは、アメリカ先住民文化において、宗教的、占い的、または精神的な文脈で使用されてきました。エンセオゲン（「内なる神」）という言葉の意味を反映して、キノコは聖なる世界へのアクセスを提供する強力な精神的な聖餐として崇拝されています。通常、小規模なグループコミュニティの環境で使用され、グループの結束を高め、伝統的な価値観を再確認します。[ 89 ]テレンス・マッケナは、地球と自然の神秘に関連する文化的倫理の一部として、世界中で行われているシロシビンキノコの使用を記録し、キノコは自己認識と「超越的な他者」との接触の感覚を高め、自然とのつながりについてのより深い理解を反映していると示唆しました。[ 90 ]
サイケデリックドラッグは、宗教的または精神的に傾倒している人々にとって、永続的な個人的意味と精神的意義を持つ意識状態を誘発する可能性があり、これらの状態は神秘体験と呼ばれます。一部の学者は、薬物によって誘発される神秘体験の多くの特性は、瞑想やホロトロピック呼吸法などの非薬物技法によって達成される神秘体験と区別できないと提唱しています。[ 91 ] [ 92 ] 1960年代、ウォルター・パンケとその同僚は、共通の特徴を分類することによって、神秘体験（彼らはこれを「神秘的意識」と呼んだ）を体系的に評価しました。パンケによれば、これらのカテゴリーは「文化的に決定された哲学的または神学的解釈から解放された普遍的な心理的体験の中核を記述」し、研究者が神秘体験を質的かつ数値的な尺度で評価することを可能にします。[ 93 ]
1962年にパーンケがハーバード神学校でリアリーの監督の下で行ったマーシュ礼拝堂実験[ 94 ]では、シロシビンを投与された神学大学院の学生ボランティアのほぼ全員が、深い宗教的体験をしたと報告した[ 95 ] 。参加者の1人は、比較宗教学の教科書を何冊も執筆した宗教学者ヒューストン・スミスで、彼はその体験を「私がこれまで経験した中で最も力強い宇宙への帰還」と呼んだ[ 96 ]。実験から25年後の追跡調査では、シロシビンを投与された被験者全員が、その体験には「真の神秘的な性質」の要素があり、それを「彼らの精神生活の最高潮の1つ」と特徴づけたと述べている[ 97 ] 。サイケデリック研究者のリック・ドブリンは、二重盲検法の実施が不適切であったことと、神秘体験に関する質問票のいくつかの質問が不正確であったことから、この研究には部分的に欠陥があると考えている。それにもかかわらず、彼は、この研究は「薬物によって引き起こされる神秘体験が、その即時の内容と長期的な効果の両方において、薬物を使用しない神秘体験に劣るという主張にかなりの疑念を投げかける」と述べた。[ 97 ]： 24精神科医のウィリアム A. リチャーズは、2007年のレビューでこの意見に賛同し、「幻覚キノコの使用は、いわゆる脳内化学の自発的な変化によって起こるものと、同一ではないにしても、類似した啓示的な体験を喚起する技術の一つとなる可能性がある」と書いている。[ 98 ]
ローランド・グリフィス率いるジョンズ・ホプキンス大学医学部の研究者グループは、神秘体験質問票の修正版と厳密な二重盲検法を用いて、シロシビン体験の即時的および長期的な心理的影響を評価する研究を実施した。[ 99 ]インタビューで、グリフィスは自身の研究とリアリーの研究との類似点について尋ねられた際、その違いを次のように説明した。「我々は、リアリー博士が1960年代初頭に放棄した方法である、シロシビンを用いた厳密かつ体系的な研究を、注意深く監視された条件下で実施している。」[ 100 ]専門家は、2006年に発表された国立薬物乱用研究所の資金提供を受けたこの研究の実験設計の妥当性を高く評価している。 [ b ]この実験では、幻覚剤の経験のない36人のボランティアに、別々のセッションでシロシビンとメチルフェニデート（リタリン）が投与された。メチルフェニデートのセッションは、対照および精神活性プラセボとして機能した。神秘体験の程度は、ラルフ・W・フッドによって開発された質問票を使用して測定された。[ 101 ]シロシビンのセッション後に被験者の61%が「完全な神秘体験」を報告したが、メチルフェニデートの体験後にそのような結果を報告したのはわずか13%であった。シロシビンを服用してから2か月後、参加者の79%が生活満足度と幸福感が中程度から大幅に向上したと報告した。参加者の約36%は、シロシビンのセッション中に強いから極端な「恐怖体験」または不快感（つまり「バッドトリップ」）も経験した（メチルフェニデートのセッション中に被験者から報告されたことはなかった）。これらの約3分の1（全体の13%）は、この不快感がセッション全体を支配したと報告した。これらの負の効果は研究者によって容易に管理でき、被験者の幸福感に永続的な負の影響を与えなかったと報告された。[ 102 ]
14 か月後の追跡調査では、参加者が引き続きその体験に深い個人的な意味を帰属させていることが確認されました。被験者のほぼ 3 分の 1 が、その体験が人生で最も意味のある、または精神的に重要な出来事であると報告し、3 分の 2 以上が、精神的に最も重要な 5 つの出来事の中に含まれていたと報告しました。約 3 分の 2 が、その体験によって幸福感や生活満足度が高まったと述べています。[ 95 ] 14 か月後でも、神秘体験を報告した人は、開放性/知性の性格特性で平均 4 パーセント ポイント高いスコアを示しました。性格特性は通常、成人の生涯を通じて安定しています。同様に、幻覚剤の使用による利点と害に対する使用者の認識を調査するために設計された 2010 年のウェブベースのアンケート調査では、503 人のシロシビン使用者のうち 60% が、シロシビンの使用が幸福感に長期的にプラスの影響を与えたと報告しました。[ 60 ] [ 103 ]
一般的な反応としては、瞳孔散大（93％）、心拍数の変化（100％）（増加（56％）、減少（13％）、変動反応（31％）を含む）、血圧の変化（84％）（低血圧（34％）、高血圧（28％）、全般的不安定（22％）を含む）、伸張反射の変化（86％）（増加（80％）、減少（6％）を含む）、吐き気（44％）、振戦（25％）、運動失調（16％）（動きを適切に方向付けたり制限したりできない）などがあります。[ 2 ] [ c ]シロシビンの交感神経刺激作用または心血管作用（心拍数と血圧の上昇を含む）は通常軽度です。[ 44 ] [ 2 ]平均して、ピーク心拍数は5 bpm、ピーク収縮期血圧は10～15 mm Hg、ピーク拡張期血圧は5～10 mm Hg増加します。[ 44 ] [ 2 ]しかし、一時的な血圧上昇は、高血圧の既往歴のある使用者にとって危険因子となる可能性がある。[ 47 ]シロシビンの身体への影響は、いくつかの初期の臨床研究によって裏付けられている。[ 105 ] 2005 年に英国のクラブ通いの人を対象にした雑誌の調査では、前年にシロシビンキノコを使用した人の 4 分の 1 以上が吐き気や嘔吐を経験したが、これはシロシビン自体ではなくキノコが原因であったことがわかった。[ 60 ]ある研究では、21 日間毎日徐々に増加するシロシビンの投与量では、電解質レベル、血糖値、肝毒性検査に測定可能な影響はなかった。[ 2 ]
経口摂取したシロシビンの作用発現時間は平均で0.5〜0.8時間（30〜50分）で、範囲は0.1〜1.5時間（5〜90分）です。[ 15 ] [ 11 ]精神活性作用のピークは約1.0〜2.2時間（60〜130分）で現れます。[ 11 ] [ 15 ]経口摂取したシロシビンの消失時間は平均で約6〜7時間です。[ 106 ]経口摂取したシロシビンの作用持続時間は約4〜6時間（範囲は3〜12時間）です。[ 11 ] [ 15 ] [ 20 ]静脈注射による1mgの少量投与では、作用持続時間は15〜30分でした。[ 2 ] [ 12 ]別の研究では、2 mgのシロシビンを60秒かけて静脈注射すると、即効性があり、4分後に持続的なピークに達し、45～60分後に完全に消失した。[ 16 ] [ 17 ]
シロシビンの禁忌は、主に精神疾患であり、幻覚体験中または体験後に精神病というまれな副作用が発生するなど、心理的苦痛のリスクを高めます。 [ 11 ] [ 107 ]これらの疾患には、精神病の既往歴、統合失調症、双極性障害、境界性パーソナリティ障害などが含まれる場合があります。[ 11 ] [ 108 ]さらなる研究により、このような疾患を持つ人へのシロシビンの使用に関する安全性情報がさらに得られる可能性があります。 [ 11 ]この点において注目すべきは、シロシビンやその他の幻覚剤が、前述のすべての疾患の治療の可能性について研究されていることです。[ 109 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ]双極性障害の場合、幻覚剤が躁状態への移行を引き起こす可能性があるという懸念があります。[ 115 ]
シロシビンは、妊娠中または授乳中の女性に対する研究が不十分であるため、禁忌とみなされています。 [ 11 ]シロシビンは心拍数と血圧を一時的に上昇させるため、制御されていない心血管疾患はシロシビンの相対的禁忌となります。[ 11 ]
非定型抗精神病薬や一部の抗うつ薬などのセロトニン5-HT2A受容体拮抗薬は、シロシビンの幻覚作用を阻害する可能性があり、そのため、この意味で禁忌とみなされる可能性がある。[ 116 ] [ 117 ]モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）は、シロシビンの効果を増強し、そのリスクを高める可能性がある。[ 116 ]
幻覚キノコの使用に関連する比較的少ない死亡事故のほとんどは、他の薬物、特にアルコールの同時使用によるものです。シロシビンキノコの使用による一般的な副作用には、「バッドトリップ」またはパニック反応があり、不安、混乱、興奮、または見当識障害が生じます。[ 118 ]急性精神病エピソードの深刻なケースでは、事故、自傷行為、または自殺未遂が発生する可能性があります。[ 60 ]シロシビンと先天性欠損症を関連付けた研究はありませんが、[ 119 ]妊婦は使用を避けることが推奨されています。[ 120 ]
シロシビン含有キノコを摂取すると、特に摂取が偶発的または予期せぬものである場合、パニック反応が起こる可能性があります。文献では、暴力的な行動、自殺念慮[ 121 ] 、統合失調症様の精神病[ 122 ] [ 123 ] 、痙攣[ 124 ]を特徴とする反応が報告されています。2005年に英国で行われた調査では、過去1年間にシロシビンキノコを使用した人のほぼ4分の1がパニック発作を経験したことがわかりました[ 59 ] : 22。あまり頻繁に報告されていない副作用には、パラノイア、混乱、長期にわたる現実感喪失（現実との断絶）、躁病などがあります[ 103 ]。シロシビンの使用は、一時的に離人症状態を引き起こす可能性があります[ 125 ]。統合失調症患者による使用は、入院を必要とする急性精神病状態を引き起こす可能性があります。[ 126 ]
シロシビン誘発症状と統合失調症の症状の類似性から、この薬物は統合失調症の行動および神経画像研究において有用な研究ツールとなっている。[ 127 ] [ 128 ] [ 129 ]どちらの場合も、精神病症状は脳内の「感覚および認知情報のゲート機能不全」から生じ、「認知の断片化と精神病」につながると考えられている。[ 128 ]フラッシュバック（以前のシロシビン体験の自発的な再発）は、シロシビン使用後かなり時間が経ってから起こることがある。幻覚剤持続性知覚障害（HPPD）は、幻覚剤によって引き起こされるものと同様の視覚障害が継続的に存在することを特徴とする。フラッシュバックもHPPDもシロシビン使用と一般的に関連付けられておらず、[ 60 ] HPPDと幻覚剤の相関関係は多剤併用やその他の変数によってさらに不明瞭になっている。[ 130 ]
シロシビンに対する耐性は急速に形成され、急速に消失します。週に1回以上摂取すると、効果が弱まる可能性があります。耐性は数日で消失するため、その影響を避けるために、投与間隔を数日空けることができます。[ 6 ]シロシビンとLSDの間、 [ 132 ]およびシロシビンとメスカリンやDOMなどのフェネチルアミンの間[ 133 ]で交差耐性が生じる可能性があります。
シロシビンを繰り返し使用しても身体的依存には至らない。[ 2 ] 2008年の研究では、2000年から2002年の米国データに基づき、青年期（ここでは11～17歳と定義）に幻覚剤（シロシビンを含む）を使用しても成人期の薬物依存のリスクは増加しないと結論付けた。これは、大麻、コカイン、吸入剤、抗不安薬、覚醒剤の青年期の使用とは対照的であり、これらはすべて「薬物依存に関連する臨床的特徴を発症する過剰リスク」と関連していた。[ 3 ]同様に、2010年のオランダの研究では、アルコール、大麻、コカイン、エクスタシー、ヘロイン、タバコを含む19種類の娯楽用薬物と比較して、シロシビンキノコの相対的な害を評価した。シロシビンキノコは、最も害の少ない違法薬物としてランク付けされ[ 4 ] 、英国の専門家グループが以前に到達した結論を裏付けた[ 5 ] 。
シロシビンやその他の幻覚剤を頻繁に繰り返し使用した場合の潜在的なリスクとして、セロトニン5-HT2B受容体の活性化による心筋線維症や弁膜症が挙げられます。[ 134 ] [ 135 ]しかし、高用量を1回だけ服用したり、服用間隔を長くしたり（例えば数ヶ月おきに服用）する場合は安全と考えられており、心毒性に関する懸念は、慢性的な幻覚剤の微量投与や、非常に頻繁な断続的使用（例えば週に1回）の場合により当てはまります。[ 134 ] [ 135 ]
シロシビンは毒性が低いため、呼吸困難や心臓疾患などの生命を脅かす事象を引き起こすリスクは低い。[ 136 ] [ 118 ]研究によると、シロシビンの使用により健康リスクが生じる可能性がある。しかしながら、シロシビンによる入院はまれであり、過剰摂取は一般的に軽度で自然に治癒する。[ 136 ] [ 118 ]ヒトにおけるシロシビンの致死量は不明であるが、一般的な娯楽用量の約200倍と推定されている。[ 136 ]
幻覚剤過剰摂取の管理に関するレビューでは、シロシビンの生理毒性は比較的限定的であるため、シロシビン関連の過剰摂取管理では、特定の薬理学的介入よりも、不安や妄想などの即時の有害作用の管理を優先すべきであると示唆されている。 [ 137 ]シロシビン中毒で入院した人々の分析では、尿中のフェネチルアミン（PEA）濃度が高いことが判明し、PEAがシロシビン中毒の影響に寄与している可能性が示唆された。[ 137 ]
シロシビンやリゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）などの主要なセロトニン作動性幻覚剤は、非選択的セロトニン受容体アゴニストとして作用するにもかかわらず、極度の過剰摂取の場合でもセロトニン症候群を引き起こしません。 [ 138 ] [ 136 ] [ 139 ]これは、セロトニン自体が完全アゴニストであるのに対し、これらの物質はセロトニン5-HT2A受容体などのセロトニン受容体の部分アゴニストとして作用するためと考えられています。[ 138 ] [ 139 ]
ラットでは、シロシビンを経口投与した場合の半数致死量（LD 50）は280 mg/kgで、カフェインの約1.5倍です。マウスに静脈内投与した場合のシロシビンの致死量は285 mg/kg、ラットでは280 mg/kg、ウサギでは12.5 mg/kgです。[ 23 ] [ 140 ]シロシビンはシロシベ・クベンシスキノコの重量の約1%を占めるため、 60キログラム（130ポンド）の人がラットの280 mg/kg LD 50値に達するには、乾燥キノコ約1.7キログラム（3.7ポンド）、または生キノコ17キログラム（37ポンド）が必要になります。[ 60 ]動物実験の結果と限られたヒト症例報告に基づき、シロシビンのヒト致死量は2,000～6,000mgと推定されており、これは有効量6mgの約1,000倍、一般的な娯楽用量10～30mgの200倍に相当する。[ 141 ] [ 136 ]化学物質毒性影響登録簿は、シロシビンに比較的高い治療指数641を割り当てている（値が高いほど安全性が高いことを示す）。比較のために、アスピリンとニコチンの治療指数はそれぞれ199と21である。[142] シロシビン毒性のみによる致死量は不明であり、2011年現在、記録された例はほとんどない。 幻覚キノコの過剰摂取（他の薬物の同時使用なし）に起因する症例は科学文献で2例しか報告されておらず、それらの症例にはシロシビン以外の要因が関与している可能性がある。[ 60 ] [ d ]
セロトニン5- HT2A受容体拮抗薬は、ヒトにおいてシロシビンなどのセロトニン作動性サイケデリック薬の幻覚作用を阻害することができる。 [ 122 ] [ 145 ] [ 116 ] [ 146 ]トラゾドンやミルタザピンなどの抗うつ薬、クエチアピン、オランザピン、リスペリドンなどの抗精神病薬、ケタンセリン、ピマバンセリン、シプロヘプタジン、ピゾチフェンなどの他の薬剤など、多数の薬剤がセロトニン5 -HT2A受容体拮抗薬として作用する。[ 116 ] [ 117 ]これらの薬剤は、サイケデリック薬の幻覚作用を予防または中止することができるため、「トリップキラー」と呼ばれることがある。[ 147 ] [ 117 ] [ 148 ]臨床研究でシロシビンの効果を減少または消失させることが具体的に示されているセロトニン 5-HT 2A受容体拮抗薬には、ケタンセリン、リスペリドン、クロルプロマジンなどがあります。[ 116 ] [ 146 ]抗精神病薬のようなセロトニン 5-HT 2A受容体拮抗薬は、サイケデリック セッションの 5半減期または少なくとも 7 日前に中止する必要があります。 [ 149 ]
セロトニン5- HT1A受容体部分作動薬であるブスピロンは、ヒトにおいてシロシビンの幻覚作用を著しく減少させることがわかっている。[ 116 ] [ 146 ] [ 150 ] [ 151 ]逆に、セロトニン5-HT1A受容体拮抗薬であるピンドロールは、ヒトにおいて関連する幻覚剤であるジメチルトリプタミン（DMT）の幻覚作用を強力に増強することがわかっている。[ 116 ] [ 151 ] [ 152 ] [ 153 ]選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、シロシビンの効果を変化させる可能性があり、例えば、その効果を中程度に減少させる可能性がある。[ 116 ] [ 146 ] [ 149 ] [ 154 ]ある臨床試験では、シロシビンの幻覚作用や「良い薬」効果はSSRIであるエスシタロプラムによって変化しなかったが、不安や自我崩壊などの「悪い薬」効果は減少したことが判明した。[ 146 ] [ 116 ] [ 154 ]
ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ロラゼパムなどのベンゾジアゼピン類やアルコールは、 GABA A受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして作用しますが、シロシビンや他の幻覚剤との併用については研究が限られており、直接相互作用することは知られていません。[ 146 ] [ 116 ]しかし、これらのGABA作動薬は抗不安作用、鎮静作用、健忘作用などの効果をもたらすため、幻覚剤の効果を弱めたり、他の方法で反対したりする可能性があります。[ 116 ] [ 147 ] [ 117 ] [ 148 ] [ 155 ]このため、娯楽目的の使用者は、強い不安を伴う体験など、幻覚剤による困難な幻覚体験を管理するために、ベンゾジアゼピン類やアルコールを「トリップキラー」として使用することがよくあります。[ 147 ] [ 117 ] [ 148 ]この戦略の安全性は完全には明らかではなく、リスクがあるかもしれないが、[ 147 ] [ 146 ] [ 117 ] [ 148 ]ベンゾジアゼピンは、臨床研究や救急室で幻覚剤の有害な心理的影響を管理するために使用されてきた。[ 146 ] [ 156 ] [ 157 ] [ 158 ] [ 159 ]シロシビンとミダゾラムの併用投与の臨床試験では、ミダゾラムがシロシビンの効果を曇らせ、体験の記憶を損なうことがわかった。 [ 160 ] [ 161 ]ベンゾジアゼピンは、持続的な抗うつ効果など、シロシビンなどの幻覚剤の治療効果を妨げる可能性がある。[ 162 ] [ 163 ]
シロシビンの活性型であるシロシンは、モノアミン酸化酵素（MAO）MAO-Aの基質である。[ 164 ] [ 106 ] [ 22 ]シロシン（ひいてはシロシビン）がMAO-Aによってどの程度代謝されるかは完全には明らかではないが、代謝物の排泄に基づくと、さまざまな研究で4%から33%の範囲となっている。[ 164 ] [ 106 ] [ 22 ]シロシビン投与時のシロシンの脱アミノ化代謝物の循環レベルは、未代謝の遊離シロシンの循環レベルよりもはるかに高い。[ 10 ] [ 12 ] MAO基質サイケデリックスとモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）の併用は、過剰摂取や毒性を引き起こす可能性がある。[ 116 ]シロシンなどのMAO-A基質として作用する幻覚剤を増強する可能性のあるMAOIの例としては、フェネルジン、トラニルシプロミン、イソカルボキサジド、モクロベミド、ハルミンやハルマリンなどのハルマラアルカロイド、慢性的な喫煙などが挙げられる。[ 116 ] [ 165 ]シロシビンと短期的なトラニルシプロミン前処置を組み合わせた初期の臨床研究では、トラニルシプロミンは昇圧作用や散瞳などのシロシビンの末梢作用をわずかに増強したが、全体としては精神活性作用や幻覚作用を大きく変化させることはなかった。ただし、感情的な作用の一部は減少し、知覚的な作用の一部は増強されたと言われている。[ 44 ] [ 166 ] [ 167 ]
シロシンは、シトクロムP450（CYP450）酵素CYP2D6および/またはCYP3A4によってわずかに代謝される可能性があり、他のCYP450酵素によって代謝される可能性は低いと考えられます。[ 164 ] [ 44 ]シロシンの代謝におけるCYP450酵素の役割は小さいようで、そのためCYP450阻害剤および/または誘導剤との重大な薬物相互作用は予想されないかもしれません。[ 164 ] [ 44 ]シロシンの主要な代謝経路は、 UGT1A10およびUGT1A9を含むUDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ酵素によるグルクロン酸抱合です。[ 146 ]ジクロフェナクとプロベネシドはこれらの酵素の阻害剤であり、理論的にはシロシビンの代謝を阻害し、それによってシロシビンの効果を増強する可能性があるが、[ 146 ]この可能性のある相互作用に関する臨床研究や証拠は存在しない。[ 146 ] UGT1A10 または UGT1A9 の機能に影響を与えることが知られている他の薬剤はほとんどない。[ 146 ]
シロシビンは、薬物の活性型であるシロシンのプロドラッグとして作用するセロトニン作動性幻覚剤です。 [ 15 ] [ 10 ]シロシンは、モノアミン神経伝達物質セロトニンの類似体であり、セロトニンと同様に、セロトニン受容体の非選択的アゴニストとして作用し、セロトニン5-HT2A受容体の部分アゴニストとしても作用します。[ 15 ] [ 10 ] [ 22 ]シロシンは、セロトニン5-HT3受容体を除いて、ほとんどのセロトニン受容体に対して高い親和性を示します。[ 15 ] [ 10 ] [ 22 ]シロシンのセロトニン5- HT2A受容体に対する親和性は、種差によりラットよりもヒトの方が15倍高くなっています。[ 22 ] [ 184 ]シロシンはセロトニン受容体と相互作用するだけでなく、効力は低いものの、部分的なセロトニン放出剤でもある。[ 177 ] [ 178 ]試験管内での発見にもかかわらず、シロシビンは生体内のげっ歯類の脳内でセロトニン放出を示さなかった。[ 185 ] LSDなどの他の特定の幻覚剤とは異なり、ドーパミン受容体など、他の多くの標的に対する親和性は低いようである。[ 21 ] [ 15 ] [ 44 ] [ 173 ] [ 168 ] [ 170 ]シロシンはマウスとラットの微量アミン関連受容体1 （TAAR1）のアゴニストであるが、ヒトのTAAR1のアゴニストではない。[ 183 ] [ 173 ] [ 186 ]
シロシビンとシロシンの幻覚作用は、セロトニン5-HT2A受容体の作動作用によって特異的に媒介される。 [ 15 ] [ 10 ]ボリナンセリンなどの選択的セロトニン5-HT2A受容体拮抗薬は、げっ歯類でシロシビンによって誘発される幻覚様作用の行動的指標である頭部振盪反応（HTR）を阻害し、セロトニン5- HT2A受容体ノックアウトマウスでも同様にHTRは消失する。[ 10 ] [ 22 ] [ 187 ] [ 186 ]ヒトでは、シロシビンの幻覚作用とセロトニン5- HT2A受容体占有率との間に有意な関係がある。[ 15 ] [ 133 ] [ 188 ]シロシビンの幻覚作用は、ヒトではケタンセリンやリスペリドンなどのセロトニン 5-HT 2A受容体拮抗薬によって阻害される。 [ 189 ] [ 15 ] [ 10 ] [ 133 ] [ 122 ]内側前頭前皮質(mPFC)の第 V 層のセロトニン 5-HT 2A受容体の活性化と、この領域でのグルタミン酸の放出は、シロシビンや他のセロトニン作動性幻覚剤の幻覚作用に特に関与していると考えられている。[ 190 ] [ 191 ] [ 192 ] [ 193 ] [ 194 ]さらに、脳のグルタミン酸レベルの領域依存的な変化は、自我崩壊の経験に関連している可能性がある。[ 195 ] Bryan L. Rothと同僚らは、シロシン、および他のさまざまな幻覚剤やセロトニン 5-HT 2A 受容体アゴニストとのセロトニン5-HT 2A 受容体のクライオEM構造を解明し、発表した。 [ 196 ] [ 197 ]
セロトニン5-HT2A受容体の作動作用はシロシビンとシロシンの幻覚作用を媒介するが、他のセロトニン受容体の活性化もこれらの化合物の精神活性作用と行動作用に寄与しているようである。[ 133 ] [ 10 ] [ 22 ] [ 198 ] [ 199 ] [ 200 ] [ 201 ]セロトニン5 - HT1A受容体の活性化はシロシビンや他のサイケデリックスの幻覚作用を阻害するようである。[ 116 ] [ 150 ] [ 151 ] [ 153 ]動物におけるシロシビンの非幻覚性行動作用の一部は、セロトニン5- HT1A、5-HT2B 、および5-HT2C受容体の拮抗薬によって逆転させることができる。[ 10 ] [ 22 ] [ 201 ]シロシビンはげっ歯類の運動行動と探索行動を著しく低下させ、これはセロトニン 5-HT 1A受容体の活性化に依存しているが、セロトニン 5-HT 2Aまたは 5-HT 2C受容体の活性化には依存していないようである。[ 192 ] [ 193 ] [ 202 ]さらに、セロトニン5-HT 1B受容体は、シロシビンの持続的な抗うつ様および抗不安様効果、ならびに動物の急性運動低下に必要であることがわかっている。 [ 203 ] [ 204 ]ヒトでは、ケタンセリンはシロシビンの幻覚作用を阻害したが、認知および行動作用のすべてを阻害したわけではなかった。[ 133 ]セロトニン 5-HT 2C受容体の活性化と中脳辺縁系ドーパミン経路の下流阻害は、シロシビンなどのセロトニン作動性幻覚剤の依存性が限定的であることに関係している可能性がある。[ 205 ]この薬物はセロトニン 5-HT 2C受容体に対して顕著な偏向アゴニズムを示す。[ 206 ]
シロシンは、幻覚作用に加えて、樹状突起形成、棘形成、シナプス形成などの動物における精神可塑性作用を引き起こすことがわかっています。[ 207 ] [ 10 ] [ 208 ]単回投与で脳の神経可塑性を迅速かつ強力かつ持続的に促進することがわかっています。 [ 207 ] [ 10 ]これらの効果は、細胞内セロトニン5-HT2A受容体の活性化によって媒介されるようです。[ 207 ] [ 10 ] [ 209 ] [ 208 ]シロシビンやその他のセロトニン作動性幻覚剤の精神可塑性作用は、うつ病などの精神疾患の治療における潜在的な治療効果に関与している可能性があります。[ 210 ] [ 211 ] [ 212 ]それらはマイクロドージングの効果にも関与している可能性がある。[ 213 ]シロシンは、脳由来神経栄養因子（BDNF）の受容体の 1 つであるトロポミオシン受容体キナーゼ B （TrkB）の非常に強力な正のアロステリック調節因子としても作用すると報告されているが、[ 207 ] [ 44 ] [ 214 ]その後の研究ではこれらの知見を再現できず、代わりにシロシンと TrkB の相互作用は見られなかった。[ 215 ]関連して、シロシビンはげっ歯類の海馬神経新生を促進するのではなく阻害することがわかっている。 [ 207 ]シロシビンはコルチゾールレベルを急激に上昇させ、動物で多くのグルココルチコイド応答遺伝子を活性化することがわかっているが、これは急性ストレス反応によるものであり、その持続的な効果に関与している可能性がある。[ 216 ] [ 217 ] [ 218 ] [ 219 ] [ 220 ]
シロシビンは、前臨床試験においてセロトニン5-HT2A受容体活性化を介して強力な抗炎症作用を示す。[ 221 ] [ 222 ] [ 223 ]これらの作用は( R )-DOIと同様の効力を持ち、動物において幻覚剤様作用を引き起こす用量よりもはるかに低い用量で抗炎症作用を示す。[ 224 ] [ 221 ] [ 222 ] [ 225 ]シロシビンの抗炎症作用は、その潜在的な抗うつ効果に関与している可能性があり、喘息や神経炎症の治療など、他の治療用途にも応用できる可能性がある。[ 221 ] [ 222 ] [ 226 ]また、マイクロドージング効果にも関与している可能性がある。[ 227 ] [ 223 ]しかし、幻覚剤は既存の炎症がある場合にのみ抗炎症作用を示し、それ以外の状況では炎症促進作用を示すことがわかっています。[ 228 ]シロシビンは、腸内細菌叢に大きく持続的な影響を与え、動物の腸脳軸に影響を与えることがわかっています。 [ 229 ] [ 230 ] [ 231 ] [ 199 ] [ 232 ] [ 233 ]これらの効果は、セロトニン 5-HT 2Aおよび/または 5-HT 2C受容体の活性化に部分的に依存していますが、完全に依存しているわけではありません。[ 199 ]シロシビンの行動および潜在的な治療効果の一部は、腸内細菌叢の変化によって媒介されている可能性があります。[ 199 ] [ 231 ] [ 233 ]シロシビンを投与したげっ歯類の腸内容物を未投与のげっ歯類に移植すると、シロシビン投与によるものと一致する行動変化が生じた。[ 199 ]
シロシビンやその他の幻覚剤は、セロトニン 5-HT 2A受容体を活性化することにより、心拍数や血圧の上昇などの交感神経刺激作用を引き起こします。[ 180 ] [ 234 ] [ 235 ]シロシビンの長期にわたる反復使用は、セロトニン 5-HT 2B 受容体を活性化することにより、心臓弁膜症やその他の合併症のリスクをもたらす可能性があります。[ 21 ] [ 134 ] [ 135 ] [ 180 ] [ 234 ]
シロシビンには急性耐性がほとんど、あるいは全くなく、そのためその持続時間は薬力学ではなく薬物動態によって決まります。[ 15 ] [ 106 ]逆に、ヒトではシロシビンのサイケデリック効果に対する耐性とタキフィラキシーが繰り返し投与されると急速に発達します。[ 21 ] [ 236 ] [ 192 ] [ 133 ]さらに、LSDなどの他のサイケデリック物質の幻覚作用との交差耐性があります。 [ 21 ] [ 236 ] [ 192 ] [ 133 ]シロシビンは動物の脳内でセロトニン5-HT2A受容体のダウンレギュレーションを引き起こし、この効果がそのサイケデリック効果に対する耐性の発達の原因と考えられています。[ 21 ] [ 236 ] [ 192 ] [ 133 ]セロトニン 5-HT 2A受容体は、シロシビン投与後、数日から数週間かけて徐々に回復するようです。[ 21 ]
シロシビンの生物学的利用能に関する研究はほとんど行われていない。[ 18 ]活性型シロシンとしての経口生物学的利用能は、小規模な古い研究 (n=3) では静脈内投与と比較して約 55.0% (± 約 20%) であった。 [ 18 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]経口投与後、シロシビンは 20 ～ 40 分以内に血流中で検出可能となり、シロシンは 30 分後に検出可能となる。[ 11 ] [ 22 ]シロシンのピークレベルに達するまでの平均時間は、さまざまな研究で 1.05 ～ 3.71 時間であり、ほとんどが 2 時間前後で、上限の 3.71 時間は外れ値である。[ 18 ] [ 19 ] [ 22 ]
シロシビンは、シロシンに関して言えば、明確な線形または用量依存性の薬物動態を示します。[ 18 ] [ 15 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 106 ] [ 237 ]シロシンの最大濃度は、それぞれ15、25、30 mgの経口シロシビン投与量で、11 ng/mL、17 ng/mL、21 ng/mLでした。[ 106 ]シロシンの最大レベルは、14～42 mgの投与量範囲で8.2 ng/mLから37.6 ng/mLの範囲であることがわかりました。[ 19 ]用量正規化されたシロシンのピーク濃度は約0.8 ng/mL/mgです。[ 18 ]シロシビンの薬物動態における個体間変動は比較的小さい。[ 106 ]投与量とシロシンピークレベルの間には非常に強い正の相関がある（R 2 = 0.95）。[ 19 ]食物がシロシビンの薬物動態に及ぼす影響は報告されておらず不明であるが、予備分析では食物の影響の明確な兆候は観察されていない。[ 18 ]また、食物は吸収を遅らせ、ピークレベルを低下させ、生物学的利用能を低下させる可能性があるとも言われている。 [ 44 ]
シロシビンの活性型であるシロシンは、血流を介してすべての組織に広く分布します。[ 11 ]その分布容積は505～1,267 Lです。 [ 18 ]シロシビン自体はリン酸基のため親水性であり、血液脳関門を容易に通過できません。[ 44 ] [ 11 ]一方、シロシンは親油性であり、血液脳関門を容易に通過して中枢神経系に作用します。[ 11 ]シロシビンの血漿タンパク質結合率は66%であり、中程度の血漿タンパク質結合性を示します。[ 13 ]
シロシン（4-HO-DMT）は、末梢選択性を示すブフォテニン（5-HO-DMT）の近縁な位置異性体であり、同様に制限された親油性と血液脳関門透過性を持つと予想される。[ 238 ] [ 239 ]しかし、シロシンは、そのヒドロキシル基とアミンが水素結合を介して相互作用する三環式擬似環系を形成するようである。[ 238 ] [ 239 ] [ 175 ] [ 240 ]これにより、シロシンは、そうでなければよりもはるかに極性が低く、親油性が高く、血液脳関門を通過して中枢作用を発揮しやすくなる。[ 238 ] [ 239 ] [ 175 ] [ 240 ]また、モノアミン酸化酵素（MAO）によるシロシンの代謝からシロシンを保護する可能性もある。[ 238 ]対照的に、ブフォテニンはこの擬似環状系を実現できない。[ 238 ] [ 239 ] [ 175 ] [ 240 ]したがって、分配係数の観点から、ブフォテニンはシロシンよりも親油性が低い。[ 238 ] [ 239 ]しかし、ブフォテニンは依然として有意な中枢透過性を示し、シロシビンと同様に、ヒトに強力な幻覚作用を引き起こす可能性がある。[ 239 ] [ 175 ] [ 241 ] [ 242 ]
シロシビンは体内で脱リン酸化されて活性型のシロシンになるため、プロドラッグである。[ 11 ] [ 10 ] [ 7 ]シロシビンは腸、肝臓、腎臓、血液、その他の組織や体液で代謝される。[ 18 ] [ 243 ] [ 164 ]経口投与ではシロシビンとシロシンの初回通過代謝が顕著である。[ 18 ] [ 164 ]経口投与後のヒトの血液中にはシロシビンは検出されておらず、初回通過でほぼ完全にシロシンに脱リン酸化されることが示唆されている。[ 18 ] [ 10 ] [ 7 ] [ 164 ]また、90%から97%がシロシンに変換されるとも言われている。[ 244 ]シロシビンの脱リン酸化を阻害する競合的ホスファターゼ阻害剤β-グリセロリン酸は、げっ歯類におけるシロシビンの行動効果を大幅に減弱させる。[ 22 ] [ 164 ] [ 245 ]シロシビンは、胃の酸性環境または組織や体液中のアルカリホスファターゼ（ALP）および非特異的エステラーゼの作用により、シロシンに脱リン酸化される。[ 50 ] [ 243 ] [ 22 ]
シロシンは、モノアミン酸化酵素（MAO）、特にモノアミン酸化酵素A （MAO-A）によって脱メチル化され、酸化的に脱アミノ化されて、4-ヒドロキシインドール-3-アセトアルデヒド（4-HIALまたは4-HIA）になります。[ 10 ] [ 7 ] [ 246 ] 4-HIALは、アルデヒド脱水素酵素（ALDH）によってさらに酸化されて4-ヒドロキシインドール-3-酢酸（4-HIAA）になるか、アルコール脱水素酵素（ALD）によって4-ヒドロキシトリプトフォール（4-HTOLまたは4-HTP）になります。[ 247 ] [ 10 ] [ 7 ] MAO-Aによるシロシンの脱アミノ化は、さまざまな研究でその代謝の約4%または33%を占めているようです。[ 164 ] [ 106 ] [ 22 ]シロシンとは対照的に、その代謝物である 4-HIAA および 4-HTP は、複数のセロトニン受容体に対する親和性や活性化を示さず、不活性であると考えられている。[ 10 ] [ 44 ] [ 164 ] in vitro研究に基づくと、MAO-A がシロシンの第 I 相肝代謝の約 81% を担っていると推定されている。[ 246 ]シロシンとその代謝物は、UDP-グルクロニルトランスフェラーゼ(UGT)によってグルクロン酸抱合される。[ 18 ] [ 10 ] [ 7 ] [ 164 ] UGT1A10およびUGT1A9 が最も関与していると思われる。[ 18 ] [ 10 ] [ 22 ]シロシビンのグルクロン酸抱合代謝物には、シロシン-O-グルクロニドと4-HIAA- O-グルクロニドが含まれる。[ 10 ] [ 7 ] [ 164 ]血漿中のシロシンの約80%は抱合型であり、抱合型シロシンのレベルは遊離シロシンのレベルより約4倍高い。[ 164 ] [ 22 ]血漿中の4-HIAAのレベルも遊離シロシンのレベルよりはるかに高い。[ 10 ]
シトクロムP450酵素CYP2D6による脱メチル化を介してシロシンから生成されるノルシロシン（4-HO-NMT）は、マウスの生体内およびヒト組換えCYP2D6を用いた試験管内では存在することが知られているが、ヒトの生体内では検出されていない。[ 164 ] CYP2D6のヒドロキシインドール酸化酵素活性によって、化学構造が不明な酸化シロシン代謝物も生成される。[ 164 ] [ 22 ]酸化シロシンは、シロシンイミノキノン（4-ヒドロキシ-5-オキソ-N , N -DMT）やシロシンヒドロキノン（4,5-ジヒドロキシ-N , N -DMT）のようなキノン型構造である可能性がある。[ 164 ] [ 22 ] CYP2D6によって生成される追加の代謝物も存在する可能性がある。[ 164 ] CYP2D6 に加えて、CYP3A4 はシロシンの代謝においてわずかな活性を示したが、生成される代謝物は不明である。[ 164 ] CYP2D6 および CYP3A4 以外の他のチトクロム P450酵素は、シロシンの代謝に関与している可能性は低いと思われる。[ 164 ] CYP2D6代謝表現型はヒトにおけるシロシン曝露を変化させないことから、CYP2D6 はシロシンの代謝に決定的に関与しておらず、シロシンの動態や効果における個体差を引き起こす可能性は低いと考えられる。[ 44 ] [ 164 ]シロシビンとシロシンは、それぞれCYP3A4とCYP2A6 をある程度阻害する可能性がある。 [ 19 ]
シロシビンは尿中に80～85% 、胆汁中に15～20%排泄される。[ 44 ]主に尿中にシロシン-O-グルクロニドとして排泄される。[ 44 ] [ 243 ]さまざまな研究で、この薬物はシロシンO-グルクロニドとして約20%と80%排泄された。 [ 18 ] [ 243 ] [ 22 ] [ 106 ]尿中に未変化のシロシンとして排泄される量は1.5～3.4%である。 [ 18 ] [ 243 ] [ 10 ] [ 106 ]シロシンの脱アミノ化代謝物に関する研究は矛盾しており、ある研究ではシロシンのわずか4%が4-HIAA、4-HIAL、および4-HTOLに代謝されることがわかっています[ 22 ]。別の研究では、シロシビンの33%が4-HIAAとして尿中に排泄されることがわかっています。[ 164 ] [ 106 ]また、尿中にシロシビンが検出されるかどうかについても結果が矛盾しており、シロシビンは排泄されないか、または3%から10%が未変化のシロシビンとして排泄されます。[ 244 ] [ 2 ] [ 18 ] [ 7 ] [ 22 ]経口投与の場合、シロシビンとその代謝物の大部分は3時間以内に排泄され、24時間以内にほぼ完全に排泄されます。[ 22 ] [ 7 ] [ 106 ]
シロシビン（シロシン）の消失半減期は、経口投与では平均2.1～4.7時間（範囲1.2～18.6時間） 、静脈内投与では1.2時間（範囲1.8～4.5時間）である。[ 18 ] [ 19 ] [ 10 ] [ 22 ]マウスにおけるシロシンの消失半減期は0.9時間で、ヒトよりもはるかに速い。[ 164 ]シロシンO-グルクロニドの半減期は、ヒトでは約4時間、マウスでは1時間である。[ 164 ]
シロシンは主に代謝によって不活性化され、腎臓からの排泄によるものではないため、シロシンの用量調整は必要ないと考えられています。[ 18 ] [ 44 ] [ 106 ]したがって、糸球体濾過率（GFR）はシロシビンの薬物動態に影響を与えませんでした。[ 18 ] [ 44 ] [ 106 ]
例えば、シロシンの組織分布動態に関して、げっ歯類に投与されたシロシビンとシロシンの薬物動態は非常に類似しているか同一であると説明されており、シロシビンが非常に速やかに、あるいはほぼ即座にシロシンに分解されることを示唆している。 [ 248 ]
シロシビンの精神活性作用と持続時間は、シロシン濃度と強く相関している。[ 15 ] [ 106 ] [ 10 ]
画像研究により、3～30 mgの単回投与のシロシビンは、ヒト において用量依存的にセロトニン5-HT2A受容体を占有することが確認されている。 [ 10 ]循環濃度に関して、シロシンによるセロトニン5-HT2A受容体占有の半最大有効濃度EC50は1.97 ng/mLであることがわかっている。[ 10 ]
体重と体格指数は、シロシビンの薬物動態に影響を与えないようです。[ 15 ] [ 44 ] [ 106 ]このことから、体重調整によるシロシビンの投与は不要であり、実際には逆効果になる可能性があり、固定投与が望ましいと考えられます。[ 44 ] [ 106 ]同様に、年齢もシロシビンの薬物動態に影響を与えません。[ 18 ]生物学的性別がシロシビンの薬物動態に及ぼす影響はテストされていません。[ 18 ]
シロシビンは、アミノエチル置換基に結合したインドール環を持つ天然由来の置換トリプタミンである。構造的には、アミノ酸トリプトファンの誘導体であるモノアミン神経伝達物質セロトニンと関連している。シロシビンは、トリプトファンを基盤とする化合物群に属し、もともとは初期の生命体において抗酸化物質として機能していたが、ヒトを含む多細胞生物においてより複雑な機能を持つようになった。 [ 249 ]他の関連するインドール含有幻覚性化合物には、多くの植物種に存在し、一部の哺乳類に微量に含まれるジメチルトリプタミン、および特定の両生類、特にコロラド川ヒキガエルの皮膚に含まれるブフォテニンなどがある。[ 250 ] : 10–13
シロシビンは白色の結晶性固体で、水、メタノール、エタノールには溶解しますが、クロロホルムや石油エーテルなどの非極性有機溶媒には溶解しません。[ 250 ] : 15融点は220～228 ℃（428～442 °F）で、[ 140 ]アンモニアのような味がします。[ 251 ]連続する2つのリン酸ヒドロキシ基のpKa値は1.3と6.5、ジメチルアミン窒素のpKa値は10.4と推定されているため、通常は双性イオン構造として存在します。[ 251 ]シロシビンには2つの既知の結晶多形と、報告されている水和相があります。[ 252 ]シロシビンは光にさらされると急速に酸化されるため、分析標準として使用する際には重要な考慮事項となります。[ 253 ]
シロシビンの化学合成については既に報告されている。[ 254 ] [ 255 ] [ 21 ] [ 256 ] [ 257 ]アルバート・ホフマンらは1958年に初めてシロシビンを合成した。[ 254 ] [ 255 ] [ 258 ]それ以来、様々な化学者がシロシビンの実験室合成および精製法を改良してきた。[ 254 ]特に、白田らは2003年に、クロマトグラフィーによる精製を必要としない、4-ヒドロキシインドールからのグラムスケールでのシロシビン合成の新規方法を報告した。[ 254 ] [ 259 ] Fricke らは、シロシビンとシロシンの合成のための酵素経路について説明し、2017 年にその結果を発表した。[ 254 ] [ 255 ] [ 260 ] [ 261 ] Sherwood らは、Shirota の方法を大幅に改善し (より安価な試薬を使用しながらキログラム規模で生産)、2020 年にその結果を発表した。[ 254 ] [ 262 ]
キノコから抽出した抽出物中のシロシビンの存在を評価するために、市販の試薬検査キットとして入手可能な比較的簡単な化学検査がいくつか使用できます。この薬物は、マルキス試験では黄色、マンデリン試薬では緑色を呈します。[ 263 ]これらの検査はいずれもシロシビンに特異的ではありません。たとえば、マルキス試験は、アンフェタミンやメタンフェタミンなど、第一級アミノ基と置換されていないベンゼン環を含む多くの種類の規制薬物と反応します。[ 264 ]エーリッヒ試薬とDMACA試薬は、薄層クロマトグラフィー後に薬物を検出するための化学スプレーとして使用されます。[ 265 ]キノコサンプル中のシロシビンレベルを定量するために、多くの最新の分析化学技術が使用されています。初期の分析法ではガスクロマトグラフィーが一般的に用いられていましたが、分析前にシロシビン試料を気化させるのに必要な高温によって、試料はリン酸基を自然に失ってシロシンとなり、2つの薬物を化学的に区別することが困難になります。法医学毒物学では、ガスクロマトグラフィー質量分析法（GC-MS）を用いた手法が、その高い感度と複雑な生物学的混合物中の化合物を分離する能力から最も広く用いられています。[ 266 ]これらの手法には、イオン移動度分光法[ 267 ]、キャピラリーゾーン電気泳動法[ 268 ]、紫外分光法[ 269 ]、赤外分光法[ 270 ]が含まれます。高速液体クロマトグラフィー（HPLC）は、紫外[ 253 ]、蛍光[ 271 ]、電気化学[ 272 ]、およびエレクトロスプレー質量分析検出法[ 273 ]とともに用いられます。
体液中のシロシンを検出するために、さまざまなクロマトグラフィー法が開発されています。HPLCに基づく薬物スクリーニング法である迅速緊急薬物識別システム (REMEDi HS) [ 274 ] 、電気化学検出付き HPLC [ 272 ] [ 275 ]、GC-MS [ 276 ] [ 274 ]、および質量分析法と結合した液体クロマトグラフィー[ 277 ]などです。尿中のシロシン濃度の測定は、サンプルのクリーンアップ (つまり、濃度を正確に評価することを困難にする可能性のある汚染物質の除去) なしで行うことができますが、血漿または血清の分析では、GC-MS の場合、前処理抽出とそれに続く抽出物の誘導体化が必要です。全血サンプル中のシロシンを検出するための特異的な免疫測定法も開発されています。[ 278 ] 2009年の出版物では、HPLCを使用して法医学的に重要な違法薬物（シロシビンやシロシンなど）を迅速に分離し、分析時間約30秒以内に識別できることが報告されている。[ 279 ]しかし、体液中のシロシビン濃度を測定するためのこれらの分析技術は日常的に利用できるものではなく、臨床現場では一般的に使用されていない。[ 74 ]
シロシビン（4-PO-DMT；O-ホスホリルシロシン）およびシロシン（4-HO-DMT）の構造類似体には、4-ヒドロキシトリプタミン（4-HT）、ジメチルトリプタミン（DMT）、セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン；5-HT）、ブフォテニン（5-HO-DMT）、6-ヒドロキシ-DMT、7-ヒドロキシ-DMT、4-AcO-DMT（プシラセチン；O-アセチルシロシン）、4-PrO-DMT（O-プロピオニルシロシン）、プシロメトキシン（4-HO-5-MeO-DMT；5-メトキシシロシン）、4-MeO-DMT（O-メチルシロシン；PSOM）、4-メチル-DMT、エトシビン（4-PO-DET）、バエオシスチン（4-PO-NMT）、アエルギナシンなどがある。 (4-PO-TMT)やノルバエオシスチン(4-PO-T)など。[ 257 ] [ 280 ] [ 281 ]
シロシビンは、200種以上の担子菌類キノコに様々な濃度で含まれています。2000年に行われた幻覚キノコの世界的分布に関するレビューで、ガストン・グスマンらは、これらのキノコが以下の属に分布していると考えました。シロシベ属（116種）、ジムノピルス属（14種）、パナエオルス属（13種）、コペランディア属（12種）、ヒフォローマ属（6種）、プルテウス属（6種）、イノシベ属（6種）、コノシベ属（4種）、パナエオリナ属（4種）、ゲロネマ属（2種）、ガレリナ属（1種）。[ 283 ]グスマンは、2005年のレビューで、シロシビンを含むシロシベ属の種の数を144種に増やしました。これらの大半はメキシコ（53種）に分布し、残りは米国とカナダ（22種）、ヨーロッパ（16種）、アジア（15種）、アフリカ（4種）、オーストラリアとその周辺の島々（19種）に分布している。[ 284 ]シロシビンキノコの多様性は、無関係なキノコ種間でのシロシビン遺伝子クラスターの水平伝達によって増加したと報告されている。[ 285 ] [ 286 ]一般的に、シロシビン含有種は、亜熱帯および熱帯の牧草地や森林に生育する、黒色の胞子を持つヒダのあるキノコで、通常は腐植土と植物残渣が豊富な土壌に生育する。[ 250 ] : 5シロシビンキノコはすべての大陸に分布するが、種の大部分は亜熱帯の湿潤林に分布する。[ 283 ]熱帯でよく見られるシロシベ属には、P. cubensisとP. subcubensisがある。P. semilanceata は、グスマンによって世界で最も広く分布しているシロシビンキノコと考えられており[ 287 ]、ヨーロッパ、北アメリカ、アジア、南アメリカ、オーストラリア、ニュージーランドに分布していますが、メキシコには全く存在しません。[ 284 ]シロシビンの有無は、科レベル以上の化学分類学的マーカーとしてはあまり役に立ちませんが、下位分類群の分類には使用されます。 [ 288 ]
傘と柄の両方に精神活性化合物が含まれていますが、傘には常に多く含まれています。これらのキノコの胞子には、シロシビンやシロシンは含まれていません。 [ 267 ] [ 290 ] [ 291 ]総効力は、種によって、また同じ系統から採取または栽培された種の標本間でも大きく異なります。[ 292 ]シロシビンの生合成のほとんどは子実体または菌核の形成の初期に起こるため、若い小さなキノコは、大きく成熟したキノコよりも薬物の濃度が高い傾向があります。[ 293 ]一般的に、キノコのシロシビン含有量は非常に変動が大きく（乾燥重量のほぼゼロから2.5%まで）、種、系統、生育および乾燥条件、キノコの大きさに依存します。[ 294 ] [ 75 ] : 248 [ 282 ] : 36–41, 52栽培キノコは野生キノコよりもシロシビン含有量の変動が少ない。[ 295 ]この薬物は生のキノコよりも乾燥キノコの方が安定しており、乾燥キノコは数ヶ月または数年間効力を維持するが、[ 282 ] : 51–5 4週間生で保存したキノコには元のシロシビンの痕跡しか残っていない。[ 60 ]
ある研究では、シロシベ・セミランセアタの乾燥標本のシロシビン含有量は、標本の経過年数の増加とともに減少することが示されました。11年、33年、118年前の標本には、それぞれ0.84%、0.67%、0.014%（すべて乾燥重量）が含まれていました。[ 296 ]成熟した菌糸体にはシロシビンが含まれていますが、若い菌糸体（胞子から最近発芽したもの）には、かなりの量が含まれていません。[ 297 ]シロシビンを含むキノコの多くの種には、類似化合物であるバエオシスチンとノルバエオシスチンも少量含まれています。[ 282 ] : 38生物起源の前駆体と考えられている化学物質。[ 66 ]： 170シロシビン含有キノコのほとんどの種は、フェノール化合物の酸化により、扱ったり傷つけたりすると青く変色するが、この反応はキノコの識別や効力の判定の決定的な方法ではない。[ 292 ] [ 282 ]： 56-58
1960年代の同位体標識実験では、シロシビンの生合成は4段階のプロセスであることが示唆された。[ 298 ]
このプロセスは次の図で確認できます。[ 299 ]
最近の研究では、少なくともP. cubensisでは、Oリン酸化が実際には第 3 段階であり、ジメチルトリプタミンもシロシンも中間体ではないことが実証されています。[ 299 ]中間段階のシーケンスは、 P. cubensisとP. cyanescensで 4 つの酵素 (PsiD、PsiH、PsiK、および PsiM) が関与していることが示されていますが、生合成経路は種によって異なる可能性があります。[ 250 ] : 12–13 [ 299 ]これらの酵素は、Psilocybe、Panaeolus、およびGymnopilusの遺伝子クラスターにコードされています。[ 286 ]
大腸菌は、大量のシロシビンを製造するように遺伝子操作されている。 [ 300 ]シロシビンは、遺伝子組み換え酵母で新たに生産することができる。 [ 301 ] [ 302 ]
数千年前から宗教儀式でシロシビンキノコが使用されてきたという説は議論の的となっている。[ 28 ]幻覚剤は古くから広く使われており、主にシャーマンが治療目的で使用していたという通説があるにもかかわらず、人類学や歴史学の研究によると、その伝統的な使用は限定的で、比較的最近になって始まったものであり、文化的に固有のもので、現代の西洋の解釈は理想化、観光、イデオロギー的な意図によって大きく左右されている。[ 28 ]信頼できる証拠によれば、シロシビンキノコはコロンブス以前のメキシコで儀式的に使用されていたが、それ以外では稀であり、古代に広く使用されていたという主張のほとんどは誇張または誤解されている。[ 28 ]
アルジェリアのタッシリで発見されたタッシリのキノコ図は、初期のシロシビン含有キノコ崇拝の証拠であると主張されている。 [ 303 ]スペインのビジャール・デル・ウモ近郊で発見された6000年前の岩絵には、この地域原産の幻覚性キノコであるシロシベ・ヒスパニカであると主張されているキノコがいくつか描かれている。 [ 304 ]また、メキシコの考古学的遺物やグアテマラのいわゆるマヤの「キノコ石」を、マヤ文明とアステカ文明における精神活性キノコの儀式的・祭祀的使用の証拠と解釈する学者もいる。[ 282 ] : 11
16世紀にスペインの征服者が新大陸に到着した後、年代記編者たちは先住民が儀式や宗教的な目的でキノコを使用していたことを報告した。ドミニコ会修道士ディエゴ・デュランは『ヌエバ・エスパーニャのインディアスの歴史』 （1581年頃出版）の中で、1502年にアステカ皇帝モクテスマ2世が即位した際に行われた祝祭でキノコが食べられたと記している。フランシスコ会修道士ベルナルディーノ・デ・サアグンは『フィレンツェ写本』（1545～1590年出版）[ 305 ] : 164でキノコの使用を目撃したことを記しており、一部の商人は成功した商売の旅から帰ってきた際に、啓示的なビジョンを呼び起こすためにキノコを食べて祝ったと述べている。[ 306 ] : 118アステカ帝国の敗北後、スペイン人は儀式用のキノコの使用を含む、彼らが「異教の偶像崇拝」とみなした伝統的な宗教的慣習や儀式を禁止した。その後4世紀にわたり、メソアメリカのインディアンは幻覚剤の使用をスペイン当局から隠していた。[ 305 ] : 165
ヨーロッパには数十種の幻覚キノコが生息しているが、シベリアの人々の間でベニテングタケが使われていたこと以外に、旧世界の歴史においてそれらの使用が記録された例はほとんどない。[ 307 ] [ 308 ]シロシビンキノコについて言及している数少ない既存の記録は、通常、その効果に焦点を当てているため、種の特定を可能にする十分な情報がない。たとえば、フランドルの植物学者カロルス・クルシウス（1526～1609）は、ハンガリーの農村で媚薬を作るのに使われていたボロンド・ゴンバ（「狂ったキノコ」）について記述している。イギリスの植物学者ジョン・パーキンソンは、1640年の薬草書『シアトリカム・ボタニカム』に「愚かなキノコ」の詳細を記載している。[ 309 ] : 10–12ヨーロッパで最も一般的で広く分布している幻覚キノコであるシロシベ・セミランセアタによる中毒の最初の信頼できる記録は、1799年にロンドンのグリーンパークで採取したキノコで食事を作ったイギリスの家族に関するものでした。[ 310 ] [ 309 ] : 16 [ 311 ]
アメリカ人銀行家でアマチュア民族菌類学者のR・ゴードン・ワッソンと妻で医師のヴァレンティナ・P・ワッソンは、メキシコのマサテク族の村ワウトラ・デ・ヒメネスで先住民による精神活性キノコの儀式的使用を研究した。1957年、ワッソンはこれらの儀式中に体験した幻覚について、アメリカの週刊誌ライフに掲載された記事「マジックマッシュルームを求めて」で記述した。[ 312 ]同年後半、彼らはフランスの菌類学者ロジャー・ハイムの追跡調査に同行し、ハイムはいくつかのキノコをシロシベ属の種であると特定した。[ 313 ]
ハイムはフランスでキノコを栽培し、スイスの製薬会社サンドに勤務する化学者アルベルト・ホフマンに分析用のサンプルを送った。1938年にリゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）を合成したホフマンは、シロシベ・メキシカーナから精神活性アルカロイドであるシロシビンとシロシンを単離・同定する研究グループを率い、1958年にその研究成果を発表した。[ 306 ]： 128 この発見過程において、ホフマンが活性化合物の存在を確認するためにキノコ抽出物を摂取することに同意したことが、研究チームの助けとなった。[ 306 ]： 126-127
次に、ホフマンのチームは、これらの化合物の構造類似体をいくつか合成し、これらの構造変化が精神活性にどのように影響するかを調べた。この研究により、エトシビンとCZ-74が開発された。これらの化合物の生理作用は約3時間半しか持続しない（シロシビンの約半分）ため、精神溶解療法での使用にはより扱いやすいことがわかった。[ 75 ]： 237サンド社はまた、純粋なシロシビンをインドシビンという名前で世界中の臨床医や研究者に販売した。[ 305 ]： 166このようにシロシビンを使用したときに深刻な合併症の報告はなかった。[ 2 ]
1960年代初頭、ハーバード大学はティモシー・リアリーとその仲間であるラルフ・メッツナーとリチャード・アルパート（後にラム・ダスと改名）の努力により、シロシビンの実験場となった。リアリーはサンド製薬を通じてホフマンから合成シロシビンを入手した。コンコード監獄実験などのいくつかの研究は、臨床精神医学でシロシビンを使用することで有望な結果が得られることを示唆した。[ 76 ] [ 314 ]しかし、2008年のヒト幻覚剤研究の安全ガイドラインのレビューによると、リアリーとアルパートがハーバード大学から解雇され、その後幻覚剤の使用を提唱したことは広く知られており、「これらの化合物を研究するための客観的な科学的アプローチをさらに損なった」。[ 315 ]一般市民によるサイケデリックドラッグの無許可使用の増加に対する懸念を受けて、シロシビンやその他の幻覚剤はマスコミで否定的に報道され、ますます厳しい法律に直面した。米国では、1966年に幻覚剤の製造、取引、摂取を禁止する法律が可決され、サンド社は同年LSDとシロシビンの製造を中止した。[ 316 ] 1970年、議会は「連邦包括的薬物乱用防止管理法」を可決し、LSD、ペヨーテ、シロシビン、その他の幻覚剤を科学研究を含むあらゆる目的で使用することを違法とした。[ 317 ]米国の政治家によるLSD使用に対する反対運動により、シロシビンも違法薬物のスケジュールIに分類された。こうした薬物の人体研究における使用制限により、そのようなプロジェクトへの資金調達は困難になり、幻覚剤を研究する科学者は「専門家として疎外される」という事態に直面した。[ 318 ]ホフマン自身もこれらの化合物を実験したが、合法化や医療用途を提唱することは決してなかった。1979年の著書『LSD―私の問題児』 （LSD―私の問題児）の中で、彼はこれらの幻覚剤を酩酊剤として用いることの問題点を指摘している。[ 306 ] : 79–116
シロシビン使用に対する法的制限にもかかわらず、1970年代にはシロシビンが「好まれる幻覚剤」として台頭した。[ 319 ]： 276これは主に、カルロス・カスタネダの著作やシロシビンキノコの栽培技術を教える数冊の本など、このテーマに関する情報が広く普及したことによる。後者のグループの中で最も人気のあるものの1つである『シロシビン：マジックマッシュルーム栽培ガイド』は、ジェレミー・ビッグウッド、デニス・J・マッケナ、K・ハリソン・マッケナ、テレンス・マッケナによってOTオスとONオエリックのペンネームで1976年に出版された。 1981年までに10万部以上が売れた。[ 320 ]民族生物学者のジョナサン・オットが説明するように、「これらの著者は、サン・アントニオの技術（ライ麦の基質に菌糸培養物を覆って食用キノコを生産する方法、サン・アントニオ 1971）をシロシベ・クベンシス（ストロファリア）の生産に応用した。この新しい技術は、普通の台所用品を使用するもので、初めて一般人が高度な技術、設備、化学薬品にアクセスすることなく、自宅で強力な幻覚剤を生産できるようになった。」[ 319 ] : 290サン・アントニオの技術は、一般的な食用キノコであるアガリクス・ビスポラスを栽培する方法を記述している。[ 321 ]
1990年代後半から2000年代初頭にかけて、ヨーロッパの小売業者は、特に菌核（「トリュフ」とも呼ばれる）の形態のシロシビンキノコに関する法律が不明確であったため、オランダ、イギリスのスマートショップやオンラインでシロシビンキノコを商品化して販売した。キノコの説明、使用法、効果に関する情報へのアクセスを容易にするいくつかのウェブサイト[ e ]が登場し、ユーザーはキノコの体験を交換した。2001年以降、 EUの6か国は、シロシビンキノコの蔓延と使用の増加に対する懸念に対応して、シロシビンキノコに関する法規制を強化した。[ 59 ] 1990年代には、幻覚剤と人間の意識に対するその影響が、特にヨーロッパで再び科学的研究の対象となった。神経薬理学と神経心理学の進歩と脳画像技術の利用可能性は、シロシビンなどの薬物を使用して「自我障害や幻覚を含む精神病症状形成の神経基盤」を調査する動機となった。[ 67 ]米国での最近の研究は一般メディアで報道され、シロシビンが再び注目を集めるようになった。[ 322 ] [ 323 ]
米国保健福祉省による2009年の薬物使用に関する全国調査では、米国におけるシロシビンキノコの初回使用者数は、大麻の初回使用者数とほぼ同等であると結論付けられました。[ 324 ] RANDコーポレーションによる2024年6月の報告書では、幻覚剤の使用日数は大麻の使用日数よりも2桁少なく、大麻や他の多くの薬物を使用する人とは異なり、幻覚剤の使用頻度が低い人が使用日数の大部分を占めていると示唆しています。[ 325 ] RANDコーポレーションの報告書では、シロシビンキノコは米国成人の間で最も普及している幻覚剤である可能性があると示唆しています。[ 325 ]
ヨーロッパ諸国では、若年成人（15～34歳）における幻覚キノコ使用の生涯有病率の推定値は0.3%から14.1%の範囲である。[ 326 ]
現代のメキシコでは、ナワ族、マトラツィンカ族、トトナカ族、マサテク族、ミヘ族、サポテク族、チャティーノ族など、いくつかの先住民族の間で伝統的な儀式用キノコの使用が残っている。幻覚作用のあるシロシベ属のキノコはメキシコの低地で豊富に生息しているが、儀式用キノコの使用のほとんどは標高1,500メートル（4,900フィート）以上の山岳地帯で行われている。グスマンは、これは数百年前のスペイン植民地時代の影響の名残であり、当時はカトリック教会がキノコの使用を迫害していたと示唆している。[ 327 ]
シロシビンキノコの無許可使用の法的地位は世界中で異なります。シロシビンとシロシンは、 1971年の国連向精神薬条約でスケジュールI薬物としてリストされています。[ 328 ]スケジュールI薬物は、乱用の可能性が高い薬物、または医学的に認められた用途がない薬物と定義されています。しかし、シロシビンキノコは、歴史を通じて数十の文化で数多くの薬用[ 329 ] [ 330 ] [ 331 ]および宗教的用途があり、他のスケジュールI薬物よりも乱用の可能性が著しく低いです。[ 332 ]
シロシビンキノコは国連条約で規制されていません。[ 333 ] しかし、多くの国ではシロシビンキノコの規制や禁止が何らかの形で行われています（例えば、米国の向精神薬法、英国の1971年薬物乱用法、カナダの規制薬物および物質法など）。
一部の法域では、シロシビンもシロシンも含まれていないため、シロシベの胞子の販売と所持は合法です。[ 334 ]他の法域では、麻薬製造に使用される物品であるため、禁止されています。いくつかの法域（米国のカリフォルニア州[ 335 ] 、ジョージア州[ 336 ] 、アイダホ州[ 337 ]など）では、シロシビンキノコの胞子の販売と所持が特に禁止されています。シロシビンキノコの栽培は、ほとんどの法域で麻薬製造とみなされ、しばしば厳しく罰せられますが、一部の国と米国の1州（ニューメキシコ州）では、シロシビンキノコの栽培は規制物質の「製造」には該当しないと裁定しています。[ 338 ]
英国、オーストラリア、米国の一部の州など、多くの西側諸国では許可なく所持することは違法であるにもかかわらず、保守的でない政府は、シロシビンやその他の幻覚剤の合法的な所持と供給を奨励している。アムステルダムでは、当局がシロシビンなどの幻覚剤の安全な使用に関する教育を提供し、公共の害を減らすよう促進している。[ 339 ]同様に、アメリカのウニオン・ド・ベジタル（UDV）[ 340 ]のような宗教団体は、伝統的な儀式で幻覚剤を使用している。[ 341 ]米国政府会計検査院（GAO）の報告書によると、人々は宗教目的でシロシビンを使用するための免除をDEAに申請することができる。[ 342 ]
2023年7月1日から、オーストラリアの医薬品規制当局は、治療抵抗性うつ病の治療目的で精神科医がシロシビンを処方することを許可した。[ 343 ]
合法化の支持者は、害の証拠が不足していること[ 344 ] [ 345 ]、および特定の精神疾患の治療に利用できる可能性があると主張している。精神活性物質の法的地位のため、研究は困難である[ 1 ] 。合法化の支持者はまた、「自我の溶解」[ 340 ]の有用性を宣伝し、禁止は伝統的な使用者に対する文化的差別であると主張している[ 346 ] 。
2024年、末期患者の規制薬物へのアクセスを拡大するための規制および法改正の要請を受けて、アクセス拡大に関連する2つの訴訟が、治験を受ける権利法の下で連邦裁判所で審理され始めた。先進統合医療科学研究所（AIMS）は、NPAと共同で、シロシビンの再分類と治験を受ける権利の拡大を求める一連の訴訟を起こした。[ 347 ]
シロシビンは、1960年代初頭にハーバード・シロシビン・プロジェクトが特定の人格障害の治療薬としてのシロシビンの潜在的な価値を評価して以来、臨床研究の対象となってきた。[ 348 ] 2000年代に入ってからは、ニコチン依存症、アルコール依存症、強迫性障害（OCD）、群発頭痛、癌関連実存的苦悩、[ 254 ] [ 349 ]不安障害、および特定の気分障害の治療におけるシロシビンの役割の可能性について研究されている。[ 305 ] : 179–81 [ 350 ] [ 351 ]また、パーキンソン病患者でも研究されている。[ 352 ] [ 353 ] 2018年、米国食品医薬品局（FDA）は、治療抵抗性うつ病に対するシロシビン補助療法に画期的治療指定を与えた。[ 354 ] [ 355 ]精神可塑性物質としてのシロシビンの役割も検討されている。[ 210 ] [ 211 ] [ 212 ] Compass Pathways、Cybin 、および他のいくつかの企業によって開発が進められている。[ 356 ] [ 357 ]
オープンラベル試験と二重盲検ランダム化比較試験（RCT）の両方を含む臨床試験では、シロシビンの単回投与により、大うつ病性障害および治療抵抗性うつ病患者においてプラセボを上回る迅速かつ持続的な抗うつ効果が得られることがわかっています。[ 39 ]心理的サポートを伴うシロシビンの抗うつ効果は、単回投与後少なくとも6週間持続することがわかっています。[ 39 ] [ 358 ] [ 359 ] [ 360 ]
シロシビンの抗うつ効果の大きさは、エスシタロプラムに比べて小さい可能性がある。 [ 40 ]高用量のシロシビン（20mg以上 ）のみが、うつ症状の改善においてエスシタロプラムを上回る。[ 40 ]シロシビンは、プラセボと比較して中程度から大きな効果の大きさの優位性がある。[ 41 ] [ 42 ]一般的にサイケデリック補助療法（RCTの大部分はシロシビンを研究している）は、大うつ病に対する非盲検の従来の抗うつ薬よりも効果的ではない可能性がある。盲検化は抗うつ薬の結果に影響を与えるが、サイケデリックには影響しない。[ 38 ]
精神活性作用と肯定的な心理的期待効果（すなわちプラセボ効果）による機能的盲検解除は、うつ病治療のためのシロシビンやその他の幻覚剤の臨床試験における主要な制限およびバイアスの原因である。 [ 361 ] [ 362 ] [ 363 ] [ 364 ]同様に、SSRIなどの従来の抗うつ薬の治療効果のほとんどは、プラセボ反応によるものと思われる。[ 365 ] [ 366 ]シロシビンなどの幻覚剤は、治療目的で使用される場合、実際には能動的な「スーパープラセボ」として作用する可能性があると提案されている。 [ 367 ] [ 368 ]一方、盲検化の失敗によって引き起こされる逆プラセボ効果（または「ノウセボ」効果）は、幻覚剤による大きな効果量の錯覚を生み出す可能性がある。[ 369 ] [ 370 ]シロシビンは米国では医療用途の規制当局の承認を受けていない。[ 34 ] [ 39 ] [ 109 ]
治療抵抗性うつ病の治療法に関するRCTの2024年のネットワークメタ分析では、有効性の指標として反応率と寛解率を用い、同様にシロシビンはプラセボよりも効果的であることが判明し、有効性と忍容性または安全性の両方を考慮して、ケタミン、エスケタミン、電気けいれん療法（ECT）とともに第一選択療法として推奨されました。 [ 371 ]しかし、エビデンスの質は一般的に低いか非常に低いと評価されました。[ 371 ]うつ病やその他の精神疾患に対する幻覚剤のメタ分析では、アヤワスカやLSDなどの他の幻覚剤と比較して、シロシビンは最も多くの研究があり、最も多くの効果のエビデンスがあることがわかっています。[ 40 ] [ 372 ] [ 109 ] [ 373 ]
予備的なメタ分析では、シロシビンによるうつ症状の改善は用量依存的であり、高用量の方が低用量よりも大きな改善をもたらす可能性があることが示唆されている。[ 374 ] [ 375 ] [ 376 ]あるメタ分析では、臨床試験で評価された最高用量である体重 70kgあたり30～35mg が最も効果的であり、効果量（ヘッジのg）は3.1（全体では1.3）であったが、この用量サブグループについては1つの研究のみに基づいていることが判明した。[ 374 ]このメタ分析には、RCTと前向きオープンラベル研究の両方が含まれており、プラセボ群と比較するか、治療前（ベースライン）値を使用して効果量を計算した。[ 374 ] RCTのみを対象とした別のメタ分析では、 10 mgや0.215 mg/kg体重（70 kgの人では約15 mg） のような低用量と比較して、25 mgが最も効果的な用量であることがわかりました。 [ 376 ] 3つ目のメタ分析では、シロシビンの最大抗うつ効果の半分は体重70 kgあたり約10 mgの用量で発生し、最大効果の95%は体重70 kgあたり約41 mgの用量で発生し、高用量は特に治療抵抗性うつ病に良い可能性があることがわかりました。 [ 375 ]副作用のリスクも高用量で高くなりました。[ 375 ]
2025年に行われたうつ病に対するシロシビンのRCTのネットワークメタ分析では、投与後2日目のうつ病スコアはプラセボと比較して有意に改善されなかったが、投与後8日目と15日目には改善したことが判明した。[ 376 ]うつ病症状は、プラセボよりもシロシビンでわずかに改善しただけであった。[ 376 ] 2024年の別のメタ分析では、うつ病症状は2日目、14日目、42日目に改善し、効果量は同程度であったことが判明した。[ 377 ]前述のうつ病に対するシロシビンの用量範囲設定第II相試験では、シロシビン投与後のうつ病イベントの中央値までの時間は、分析によって異なるが、 25 mgで92～189日、 10 mgで 43～83日、1 mgで21～62日であった。 [ 360 ]シロシビンの反復投与は、うつ症状の改善を最大化および維持するために研究されており、予備的な有効性が観察されている。[ 33 ] [ 378 ]
2025年6月、治療抵抗性うつ病に対するシロシビンの開発を進めているCompass Pathways社は、単回投与25mgのシロシビン（COMP360）とプラセボを比較した第III相 臨床試験の結果を発表した。[ 379 ] [ 380 ] [ 381 ] [ 382 ]シロシビンは、プラセボと比較して、モンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（MADRS）のうつ病スコアの有意な減少という主要評価項目を達成した。[ 379 ] [ 380 ] 6週目の時点で、プラセボと比較して、この尺度でうつ病症状が3.6ポイント減少した。[ 380 ]プラセボに対する改善度は小さく、期待を下回った。例えば、同社の投資家は、プラセボに対して少なくとも5ポイントの優位性が期待され、許容範囲内であると判断していた。[ 379 ] [ 380 ] [ 381 ] [ 382 ] Compass Pathways の COMP360 の第 2 相試験は主要評価項目を達成したが、効果の大きさは控えめで、2 回目の投与による追加的な利点は不明であった。[ 383 ]シロシビンの抗うつ効果の持続性、治療提供の拡張性、および規制の不確実性については疑問が残る。[ 379 ]
うつ病に対するシロシビンの臨床試験のほとんどには、金銭的な利益相反と重大なバイアスのリスクがあった。 [ 41 ]試験ではサンプルサイズが小さいことが一般的だった。[ 42 ]英国の批判的精神科医ジョアンナ・モンクリフは、精神疾患の治療におけるシロシビンなどの幻覚剤の使用と研究を批判している。[ 384 ]彼女は、これらの薬物に関する過剰な宣伝、疑わしい生物学的根拠に基づく効果の理論、医療用と娯楽用の使用の境界線の曖昧さ、欠陥のある臨床試験結果、金銭的な利益相反、強い期待効果と大きなプラセボ反応、プラセボに対する小さく短期的な効果、困難で不安定化させる可能性のある経験や副作用の可能性など、懸念事項を強調している。[ 384 ]
シロシビンは強迫性障害の治療薬として研究されてきた。[ 385 ] [ 386 ]複数の製薬会社によって正式にOCD治療薬として開発が進められている。[ 387 ] [ 388 ] [ 389 ]これらには、開発コード名SYNP-101（Ceruvia Lifesciences）[ 387 ]およびMLS-101（MycoMedica Life Sciences） [ 388 ] [ 389 ]の候補が含まれる。
興味深い事実として、最近実施された二重盲検プラセボ対照試験<sup>29</sup>で示されたように、シロシビンを静脈内投与した場合、半減期（静脈内投与では平均74.1±19.6分、経口投与では163±64分）と作用持続時間（主観的効果はわずか15～30分しか持続しない）がはるかに短いことが挙げられる。
logS値が-3.009、血漿タンパク質結合率が0.66であることから、シロシビンは水溶性が低く、血漿タンパク質への結合率は中程度である。
はない。先に引用した Hermle ら (1992)、Vollenweider ら (1997a,b)、および GouzoulisMayfrank ら (1999) の研究では、薬物は経口投与されたが、Carhart-Harris らの研究ではシロシビンは静脈内投与された。 2つの異なる投与経路からの主観的な報告によると、効果の発現速度と主観的効果の強度には大きな違いがあることが示されています。経口投与されたシロシビンは、一般的に効果が現れ始めるまでに約40分かかり、作用持続時間は4～6時間です。対照的に、60秒かけて静脈注射で投与された2mgのシロシビンの主観的効果は、注射と同時に始まり、4分後に持続的なピークに達し、45～60分後に完全に消失します（Carhart-Harris et al., 2011）。
3～12時間であるため、利用可能な最短期間（例えば、30日目ではなく1日目）を選択して分析した。12,13
娯楽目的で使用されることが知られている種におけるシロシビンとシロシンの総量は、乾燥重量で 0.1% から 2% 近くまで変動する [8]。シロシビンの平均経口投与量は 4～8 mg であり、これは乾燥した Psilocybe Mexicana 約 2 g を摂取した場合と同じ症状を引き起こす [9]。
幻覚剤医療の商業化をめぐる数十億ドル規模の競争において、マジックマッシュルーム、あるいは「キノコ」としてよく知られる天然の幻覚剤であるシロシビンが、圧倒的に先頭に立っている。申請者であるコンパス・パスウェイズによると、食品医薬品局は11月に、重度のうつ病に対するシロシビン治療の審査を9～12か月前倒しすると発表した。同社は、年内にこの治療法の承認を得たいと考えている。
開始します。サイケデリック効果を生み出すには、標準的な Gq/11 と β-アレスチン-2 の両方の活性化が必要であると考えられており、133 Gi/o と Src チロシンキナーゼの共活性化も同様である。134 これらの特定の経路は、幻覚作用のないエルゴリンやリスリドなどの同じ受容体の他のアゴニストから、サイケデリック特性を持つ 5-HT2A 受容体アゴニストを区別すると考えられている。[...] 5-HT2A 活性がシロシンのサイケデリック特性の大部分を媒介するという強力な証拠があるが、この置換トリプタミンは他の多くの受容体にも結合する 135–137。実際、シロシンの結合親和性は、5-HT2C、5-HT1A、5-HT2B などの他のセロトニン受容体に対してはさらに高い 137。現在、シロシンとこれらの受容体との相互作用の臨床的意義を判断することは困難である。これらの他のセロトニン受容体は、シロシンの幻覚作用には寄与しないようですが、その治療効果を媒介する役割を果たす可能性があります。136、138～140 [...] シロシンはセロトニントランスポーター（SERT）に対する親和性が非常に低く、ノルアドレナリントランスポーター（NET）やドーパミントランスポーター（DAT）とは直接相互作用しません。137 D1受容体およびD3受容体と結合する可能性はありますが、広く分布するD2受容体には直接作用しません。137 アドレナリン受容体、オピオイド受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、またはカンナビノイド受容体とは相互作用しません。137
これは、知覚可能な行動効果の閾値に達しない、さまざまな幻覚剤の非常に低い濃度です。この閾値は通常、アクティブな娯楽用量の10%です（たとえば、10～15 µgのLSD、または0.1～0.3 gの乾燥「マジックマッシュルーム」を週に最大3回摂取します）。
) を使用して開発されました。乾燥させた無傷のキノコの 5 株を入手し、分析しました。Blue Meanie、Creeper、B-Plus、Texas Yellow、および Thai Cubensis です。[...] 効力の高い順から低い順に、Creeper、Blue Meanie、B+、Texas Yellow、および Thai Cubensis 株の平均総シロシビンおよびシロシン濃度は、
それぞれ 1.36、1.221、1.134、1.103、および 0.879 % (w/w) であることがわかりました。
薬物の分子量の比率と同じである。
2つの薬物の分子量の比率と同じである。
重要なことに、抗うつ薬（AD）を高用量の幻覚剤と併用した場合にセロトニン症候群やセロトニン毒性を発症するリスクが高まるという考えは、最近になって疑問視されるようになった。その理由の一つは、古典的な幻覚剤が5-HT2A受容体の部分作動薬であり、セロトニン結合をめぐって競合するからである（Malcolm and Thomas, 2022; Rickli et al., 2016; Sarparast et al., 2022）。この臨床的根拠に基づき、ADと古典的な幻覚剤の併用が推奨されるか、あるいは患者は幻覚剤投与日の前後でADの投与量を一時的に減らして相互作用を最小限に抑えることができる。同時に、5-HT2A受容体の競合は、抗うつ剤との併用中に幻覚剤の生物学的作用を阻害し、潜在的に有効性を制限する可能性がある（Halman et al., 2024）。特に、5-HT2A受容体は神経可塑性を誘導するためである（Cameron et al., 2023; Ly et al., 2018; Vargas et al., 2023）。
さらに、5-HT1Aアゴニストであるブスピロン（20 mg 経口）による前処置は、ヒトボランティアにおけるシロシビンの視覚効果を著しく減弱させる。59 ブスピロンはシロシビンの幻覚作用を完全に遮断することはできなかったが、ブスピロンは効力の低い5-HT1A部分アゴニストであるため、この限定的な抑制は必ずしも驚くべきことではない。60 ブスピロンによって生じる5-HT1A活性化のレベルは、シロシン（シロシビンの活性代謝物）による5-HT2A受容体の刺激を完全に打ち消すには十分ではない可能性がある。もう1つの考慮事項は、シロシンが5-HT1Aアゴニストとして作用することである。30 シロシンによる5-HT1A活性化がDMT58と同様にその幻覚作用を緩衝する場合、シロシンとブスピロンなどの弱い部分アゴニストとの競合により、幻覚反応の減弱が制限されることになる。
. 2024)。
これは、選択的5-HT2A拮抗薬と一般的に考えられているケタンセリン（40 mg、経口）によってこれらの作用が阻害されるためです（Kometer et al. 2012; Kraehenmann et al. 2017; Preller et al. 2017; Quednow et al. 2012）。選択的ドーパミンD2拮抗薬と一般的に考えられているハロペリドールは、シロシビンの作用を阻害する効果はケタンセリンよりはるかに低いですが、D2/5-HT2活性を併せ持つ抗精神病薬であるリスペリドンは、ケタンセリンと同程度の効果があります（Vollenweider et al. 1998）。
れる視覚幻覚の原因であると考えられています (Jakab および Goldman-Rakic、1998 年、Vollenweider および Kometer、2010 年) (図 2 を参照)。[...] 古典的な幻覚剤である LSD とシロシビンはグルタミン酸受容体に直接的な親和性はありませんが、いくつかの動物実験では、グルタミン酸が LSD の全体的な下流効果と幻覚作用に大きく関与していることが強調されています。シナプス後皮質5HT2Aの活性化はシナプス間隙における細胞外グルタミン酸放出を増加させるが、これは選択的5-HT2A拮抗薬（Vollenweider et al., 1998）、AMPA（α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾール-プロピオン酸）受容体拮抗薬（Zhang and Marek, 2008）、mGluR2（代謝型グルタミン酸受容体2）のアゴニストおよびポジティブアロステリックモジュレーター（Benneyworth et al., 2007）、およびNMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体のNR2Bサブユニットの選択的拮抗薬（Lambe and Aghajanian, 2006）によって逆転する。特に、ラットを用いたマイクロダイアリシスにより、全身性幻覚剤投与は前頭前皮質（PFC）グルタミン酸レベルの時間依存的な増加につながることが確認され、この効果は選択的5HT2A拮抗薬M100907の投与によって阻害されることが示された（Muschamp et al., 2004）。
フェニルアルキルアミンと比較して、トリプタミン幻覚剤はマウス BPM で異なる効果プロファイルを生み出します。シロシンまたは 5-MeO-DMT の投与は、C57BL/6J マウスの運動活動、探索的な穴突きと立ち上がり、および中心持続時間の著しい抑制を引き起こします (Halberstadt et al. 2011)。これらの効果のほとんどは、5-HT1A 拮抗薬 WAY-100635 による前処理によってブロックされますが、5-HT2C 拮抗薬 SB242084 は効果がありません。
シロシビンは、強い頭部振盪反応、高架式十字迷路での探索行動の増加、社会的相互作用テストでの社会的行動の増加、および強制水泳テストでの不動時間の減少を引き起こした。ケタンセリンの同時投与は、シロシビンの他の行動結果への影響を大きく変えることなく、頭部振盪反応を完全に阻害した。別のコホートでは、シロシビンによる治療は腸内マイクロバイオームの広範な変化を引き起こし、特に大腸で顕著な変化が見られたが、これはケタンセリンの前処置によって部分的にしか阻害されなかった。最後に、シロシビンを投与したマウスから未処置のナイーブマウスに腸内容物を移植すると、シロシビン治療の効果と一致する行動変化が生じた。[...] 我々の知見は、シロシビンの単回投与が、回復力と情動障害の研究に関連するマウスの行動変化につながることを示している。我々の研究結果は、行動変化がシロシビンによる5HT2Aおよび5HT2C受容体の作動作用に完全に依存するものではない可能性を示唆している。さらに、シロシビンは腸内細菌叢を広範囲に変化させるようで、腸内容物の移植によってシロシビン投与に伴う行動変化が再現されることから、これまで知られていなかった腸内細菌叢-腸-脳の作用機序が示唆される。
減少によって、マイナーな 5-HT2C 成分が関与していることが示唆された。シロシビンの手がかりに対する5-HT2C受容体のわずかな寄与は、選択的5-HT2Cアゴニストであるロルカセリンと非選択的5-HT2CアゴニストであるmCPPによって生じる部分的な一般化によって裏付けられました（Fiorella et al., 1995b, 1995c; Higgins et al., 2017）。Winter et al. (2007) も同様に、ラットにおけるシロシビンの手がかり効果において5-HT2A受容体が重要な役割を果たすことを提案しましたが、彼らが報告したM100907による阻害の程度は、本研究で観察されたものよりも少なかったです（約40% vs 73%±10%）。
最近の研究では、LSDなどの幻覚剤がTrkBと高い親和性で直接相互作用し、活性シナプスにおけるBDNFシグナル伝達のアロステリック増強を介してBDNFを介した神経可塑性および抗うつ様効果を促進することが示唆されている。8 このことを調査するため、我々はTrkBを含む450種類のヒトキナーゼに対してLSDをスクリーニングしたが、LSDと試験したヒトキナーゼとの間に有意な相互作用は見られなかった。トランスフェクト細胞を用いたさらなる実験では、LSDまたはシロシンがBDNFを介したTrkBレポーターの活性化に影響を与えないことが明らかになった。査読付き学術誌にはまだ掲載されていないものの、同様の否定的な予備的結果が最近Boltaevらによって報告されていることを付記しておく。63
直接引き起こし、それが副腎からのコルチゾール放出を促進する可能性がある（Zhang et al.、2002）。この効果は、幻覚剤治療後にACTHとコルチゾールのレベルが上昇したヒトの予備研究で報告されており、HPA軸の活性化を示しています（Hasler et al., 2004; Galvao et al., 2018; Galvao-Coelho et al., 2020; Uthaug et al., 2020）。HPA軸の調節は、幻覚剤に対する中枢神経系および免疫系の反応に寄与する可能性があります（Schindler et al., 2018; Johnston et al., 2023）。健康なマウスでの最近の結果は、シロシビン誘発性の短期および長期の抗不安効果は、シロシビン誘発性のグルココルチコイド放出に起因することを示唆しています（Jones et al., 2023）。実際、グルココルチコイド受容体拮抗薬による前処置により、シロシビンの抗不安効果は鈍化しました。マウスを用いた研究では、シロシビンは雄雌両方のマウスにおいてコルチコステロン産生を増加させ（Farinha-Ferreira et al., 2025）、抗不安作用のような効果をもたらすことが示された。これらの結果は、HPA軸が幻覚剤で観察される抗不安作用に直接関与している可能性を示唆している。
あるシロシンは、（R）-DOIと同様の抗AHR効果と効力を示します。驚くべきことに、N,N-ジメチルトリプタミン（DMT）や5-メトキシ-N,N-ジメチルトリプタミン（5-MeO-DMT）など、非常に類似した構造を持つ他のトリプタミン類は、OVA誘発性AHRを軽減する効果を示しません。
生物学的効果の根底にある行動とは異なるエフェクター経路をリクルートできることを示している。 [...] シロシビンやその他の特定の幻覚剤は、ヒト疾患の前臨床モデルにおいて強力な抗炎症作用を示し、その有効性に寄与している可能性がある。例えば、ネブライザーを用いてラットの肺にシロシンを直接投与すると、アレルギー性喘息モデルにおいて炎症が強力に抑制され、正常な呼吸が回復した（Flanagan et al., 2020）。完全な効果を得るために必要なシロシビンの量は、行動効果を生じる閾値をはるかに下回っており、行動効果を生じないレベルのシロシビンやその他の幻覚剤が、炎症性疾患を治療するための新たな治療戦略となる可能性を示唆している。興味深いことに、前述のように、Gαqシグナル伝達経路もβ-アレスチンシグナル伝達経路も、これらの効果には関与していないようである（Flanagan et al., 2020）。
Flanagan et al., 2021)。これは、行動閾値用量の50倍以上少ない。また、プロドラッグであるシロシビンの活性型である薬物シロシンは、(R)-DOIとほぼ同じ効力を持つことも示しました（Flanagan et al., 2021）。これは、効果が(R)-DOIに限定されるものではなく、化学構造に依存するものでもないことを示しています。
我々は以前、セロトニン5-HT2A受容体の活性化を介した幻覚剤の抗炎症作用が、シロシビンの抗うつ作用の重要な要素であるだけでなく、1回の治療後もその効果が長く続くことにも寄与していると推測した（Kyzar、Nichols、Gainetdinov、Nichols、& Kalueff、2017）。
特に神経性食欲不振症の発症または維持因子となる可能性がある。(Butler ら、2021) 幻覚剤は、腸内細菌叢を介して長期的な効果を発揮すると示唆されている。 （Kuypers、2019）シロシビンはマウスの腸内細菌叢を多様化することが示されており、この多様化が持続的な抗うつ様行動効果の原因となっているようです。（Cordner et al.、2022）したがって、腸内細菌叢の正常化は摂食障害と併発する気分障害の両方からの回復に役立つ可能性があり、今後の研究にとって興味深い方向性を示しています。（Kleiman et al.、2015）
、ブフォテニンとして知られており、経口投与後には不活性である。ヒドロキシ基を 4 位から 5 位に単純に転位させると、DMT コアの物理化学的特性はどのように変化するのか。私たちは 40 年以上前にこの疑問を抱いた。Migliaccio らによる研究では、 （1981年）、360 MHzプロトンNMR、アミンpKa値、オクタノール-水Log P値が実験的に決定され、シロシンとブフォテニンの両方について比較された（図3a）。ブフォテニンのNMRにおける側鎖プロトンは、ゴーシュ配座またはトランス配座のどちらにも偏りなく、急速に回転していることが示されたが、シロシンの側鎖は可動性が低く、トランス配座（20%）よりもゴーシュ配座（80%）を好むことが決定された。シロシンはより弱い塩基であるが、脂溶性も高いため、シロシンは分子内水素結合を形成すると提案された（図3a参照）。この配座のエネルギー最小化構造では、水素結合の長さは1.88 Åである。シロシンのpKaがブフォテニンよりも弱いということは、pH 7.4におけるシロシンのイオン化度が低いことを意味します。つまり、pH 7.4における遊離塩基の割合は、シロシンが8.5%であるのに対し、ブフォテニンは0.53%です。イオン化されたアミンは、血液脳関門を通過するために非イオン化され、脱溶媒和される必要があります。シロシンの分子内水素結合は、ブフォテニンと比較してシロシンの親油性が高いことからもわかるように、この不足を補っています。最後に、MAOによる脱アミノ化のメカニズムには、単一電子移動または求核メカニズムのいずれかが含まれます（Gaweska & Fitzpatrick、2011年、Zapata-Torresら、2015年）。アミン電子が4-ヒドロキシ基によって水素結合されている場合、どちらのメカニズムも酵素的に困難になります（図3a）。ごく最近、Lenzらは、 （2022）は、分子内水素結合の可能性がMAO脱アミノ化の遅延とシロシンの血液脳関門通過能力の向上に部分的に関与しているという発見を確認し、さらに発展させた。[...] これは、ブフォテニンが5-HT2A受容体のアゴニストであるにもかかわらず、その劣悪な物理化学的特性のためにヒトにおいて精神活性作用を示さない理由を説明するだろう。
2つの化合物の薬理学的プロファイルの類似性と、シロシビンの生体内脱リン酸化の実証により、シロシビンの中枢作用はシロシンへの変換後にのみ発揮される可能性が高い（Horita and Weber、1962年、Horita、1963年）。したがって、無傷のマウスにシロシビンを投与すると、10～20分以内に腎臓と肝臓に、25～30分以内に脳に高濃度のシロシンが蓄積され、シロシン自体を投与した後に観察される分布パターンと同一になります（Kalberer、Kreis、およびRutschmann、1962年；HopfおよびEckert、1969年）。
VI. シロシベによる神経学的中毒の最初の記録: Brande は 1799 年に、ロンドンの公園で採取されたキノコによるイギリスの家族のキノコ中毒の症例を報告しました 45。調理されたキノコは朝食に食べられ、神経学的問題、幻覚、笑いを引き起こしました。この興味深い症例は Sowerby によって議論されました 46 [...] Brande によって報告されたこの症例は、キノコによって引き起こされた幻覚の最初の記録された症例です。 [...] Redhead らは、Sowerby の図版 248 を研究し、キノコ 1-3 は Psilocybe semilanceatus であると述べている。[...] 要約すると、1799 年の Brande の報告は、笑いを伴う神経型の Psilocybe による中毒の最初の事例であったが、16 世紀に Sahagún と de Molina が幻覚キノコに関する最初の報告を行ったこと (その場合はメキシコの [Nahuatl] インディアンの間で) も考慮する必要がある。
のとおり、上記の物質を含むキノコは、幻覚作用を目的として採取され、使用されています。国際法上、シロシンおよびシロシビンを含む植物 (天然物) は、現在、1971 年の向精神薬条約の下で規制されていません。したがって、
これらの植物から作られた製剤は国際的な規制を受けておらず、したがって、1971 年の条約の条項の対象ではありません
[強調追加]。刑事事件は、シロシンおよびシロシビンを含むキノコに対する規制を規定している可能性のある国内法を参照して決定されます。委員会は国際麻薬条約の概要についてのみ発言できるため、問題となっている訴訟について意見を述べることはできません。
（国連国際麻薬統制委員会事務局長からオランダ保健省への書簡）
あると示唆されている (Hartogsohn、2016)。具体的には、強い事前期待（例えば、特定の介入が神秘体験を引き起こす可能性が高いという期待）は、例えば神秘的な体験をする可能性を高め（Maij et al., 2019）、このプラセボ効果は、幻覚剤によって誘発される暗示性によってさらに増幅される。
しかし、幻覚剤の場合、有効成分を含む薬とプラセボの差ははるかに大きい。これは、幻覚剤を投与された人が、自分がそれを投与されていることを知っていて、薬が症状を改善することを期待しているからでもある[...]。しかし、投与されていないことを知っている人への影響も一因である。プラセボを投与されているときはかなり明白で、がっかりすることもあるとシゲティは言う。科学者たちは長い間、「ノーセボ」効果をプラセボの「邪悪な双子」として認識してきた。つまり、気分が悪くなると予想すると、実際に悪くなるということだ。プラセボを投与されたときの失望は少し異なり、シゲティはそれを「ノウセボ効果」と呼んでいる。 「これは一種の負の幻覚作用のようなもので、プラセボを服用していることに気づいてしまうからです」と彼は言う。この現象は幻覚剤の臨床試験の結果を歪める可能性がある。従来の抗うつ剤の臨床試験ではプラセボが症状を8ポイント改善するのに対し、幻覚剤の臨床試験ではプラセボはわずか4ポイントしか改善しないとシゲティ氏は言う。有効成分が同様に症状を約10ポイント改善すると、プラセボと比較して幻覚剤が症状を約6ポイント改善しているように見える。これは大きな効果があるという「錯覚」を与えるとシゲティ氏は言う。
この分野の大手企業にとって「成否を分ける瞬間」と評されていました (Hardman、2025)。Compass Pathways (2025) は、結果を「統計的に非常に有意で、臨床的に意義がある」と宣言しました。