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シプロヘプタジンは、ペリアクチンなどの商品名で販売されている第一世代抗ヒスタミン薬で、アレルギーの治療に使用されます。[ 2 ]さらに、セロトニン症候群、不眠症の治療[ 7 ] [ 8 ]、食欲増進剤としての使用など、多くの適応外使用があります。この薬は経口投与されます。[ 2 ]
抗ヒスタミン薬であり、ヒスタミンH1受容体拮抗薬として作用します。[ 2 ]抗ヒスタミン作用に加えて、シプロヘプタジンは抗コリン作用、抗セロトニン作用、抗ドパミン作用、および局所麻酔作用を有します。 [ 2 ] [ 7 ] [ 9 ] [ 10 ]これらの作用により、シプロヘプタジンは抗ヒスタミン適応症以外にもさまざまな用途に有用です。[ 7 ]第一世代抗ヒスタミン薬として、シプロヘプタジンは血液脳関門を通過し、鎮静作用を引き起こす可能性があります。[ 9 ]また、この薬は臨床で使用される用量で顕著な中枢性抗コリン作用を引き起こす可能性があります。 [ 11 ] [ 9 ]
シプロヘプタジンは1959年に特許を取得し、1961年に医療用途に導入されました。[ 12 ] 2023年には、米国で234番目に多く処方された薬となり、100万件以上の処方箋が発行されました。[ 13 ] [ 14 ]
シプロヘプタジンはアレルギー反応（特に花粉症）の治療に使用されます。[ 2 ] [ 15 ]アレルギーに対する使用を支持する証拠がありますが、ケトチフェンやロラタジンなどの第2世代抗ヒスタミン薬は、副作用が少なく同等の結果を示しています。[ 16 ]
また、片頭痛の予防治療としても使用されています。2013年の研究では、治療開始後7〜10日以内に患者の片頭痛の頻度が劇的に減少しました。投与前のこれらの患者の片頭痛発作の平均頻度は月8.7回でしたが、治療開始後3か月で月3.1回に減少しました。[ 16 ] [ 17 ]この使用法は、英国および他のいくつかの国でラベルに記載されています。
また、乳児の周期性嘔吐症の治療にも適応外使用されていますが、この使用に関する唯一の証拠は後向き研究によるものです。 [ 18 ]
シプロヘプタジンは、抗精神病薬を服用している患者のアカシジアを改善するために、適応外で使用されることがある。 [ 19 ]
適応外使用として、心因性掻痒症[ 20 ]、薬剤誘発性多汗症（過剰な発汗）[ 21 ] 、単純型表皮水疱症患者の一部における水疱形成の予防[ 22 ]など、さまざまな皮膚疾患の治療に用いられています。
この薬の効果の一つは食欲増進と体重増加であり、そのため、米国ではこの薬が栄養失調の子供や嚢胞性線維症の患者にこの目的で使用されている（適応外使用） 。[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
また、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（およびモノアミン酸化酵素阻害薬）などのセロトニン作動薬の使用に関連する症状の複合体である中等度から重度のセロトニン症候群の管理、およびセロトニン産生カルチノイド腫瘍に起因する血中セロトニン濃度が高い場合の適応外使用にも使用されています。[ 8 ] [ 27 ] [ 28 ]セロトニン症候群の治療におけるシプロヘプタジンの適切な用量については不確実性があり、4～16 mgの用量が使用されてきましたが、陽電子放出断層撮影（PET）イメージング研究に基づくと、実際には20～30 mgの用量が必要になる可能性があります。[ 8 ] [ 29 ] [ 30 ]
シプロヘプタジンは鎮静作用があり、他の中枢性抗ヒスタミン薬と同様に不眠症の治療に使用できます。 [ 7 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]この用途での推奨用量は4～8mgです 。[ 31 ]
シプロヘプタジンの禁忌には、新生児および未熟児、授乳中の母親、シプロヘプタジンおよびその成分に対する過敏症、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）、閉塞隅角緑内障、狭窄性消化性 潰瘍、症候性前立腺肥大、膀胱頸部閉塞、幽門十二指腸閉塞、および高齢で衰弱した患者が含まれます。[ 2 ]
過剰摂取の場合、活性炭などの胃洗浄処置が推奨されることがある。 [ 2 ]症状は通常、中枢神経抑制（または逆に中枢神経刺激）および過剰な抗コリン作用副作用を示している。[ 2 ]マウスのLD50は123 mg / kg、ラットでは295 mg/kgである。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]
シプロヘプタジンなどの鎮静作用のある抗ヒスタミン薬は、アルコール、催眠薬、鎮静剤、精神安定剤、抗不安薬などの他のCNS抑制剤と相加効果を示す可能性があります。[ 2 ]モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）は、シプロヘプタジンなどの抗ヒスタミン薬の抗コリン作用を延長および増強する可能性があります。[ 2 ]ただし、シプロヘプタジンはMAOIで発生するセロトニン症候群の治療に安全に使用できます。[ 7 ] [ 9 ]
シプロヘプタジンは、セロトニン5-HT2A受容体拮抗作用により、セロトニン作動性サイケデリックに対する幻覚剤解毒剤として、またはいわゆる「トリップキラー」として有用である可能性がある。[ 35 ]この薬は、セロトニン作動性サイケデリックであるジメチルトリプタミン（DMT）との併用で臨床的に研究されている。[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]初期の研究では、シプロヘプタジンは3人の被験者のうち2人でDMTの幻覚作用を部分的にブロックした。[ 39 ] [ 40 ] [ 38 ] [ 41 ]追跡研究では、5人の被験者に対するシプロヘプタジンの前処置はDMTの精神活性作用を軽減できず、DMTの持続時間は短縮されたように見えたものの、実際にはいくつかのケースでその作用を強めることがわかった。 [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]その後、リック・ストラスマンらは8人の被験者でシプロヘプタジンとDMTを併用して研究し、DMTの幻覚作用は増強されずに減少することを発見した。[ 42 ]しかし、シプロヘプタジンの顕著な鎮静作用のため、シプロヘプタジンの効果のうち、DMTの拮抗作用によるものと、単純な一般的な鎮静作用によるもののどちらが大きいかを判断することは困難であった。[ 42 ]全体として、この研究結果は決定的ではなく、シプロヘプタジンの鎮静作用により、より高用量のシプロヘプタジンは使用できないとされている。[ 43 ]評価された用量でシプロヘプタジンが十分なセロトニン5-HT 2A受容体占有率を達成するかどうかは不明である。[ 36 ] [ 37 ]さらに状況を複雑にしているのは、高用量のシプロヘプタジンが動物において部分的なLSD様弁別刺激効果を引き起こすことが報告されている点である。 [ 36 ] [ 37 ] [ 44 ]
シプロヘプタジンは強力な抗ヒスタミン薬またはヒスタミンH1受容体の逆作動薬です。[ 7 ] [ 10 ]また、抗コリン作用、抗セロトニン作用、抗ドーパミン作用、および局所麻酔作用も有します。[ 7 ] [ 10 ]ある研究では、シプロヘプタジンはセロトニン5-HT2Aおよび5 -HT2B受容体に対する親和性がヒスタミンH1受容体とほぼ同じであり、セロトニン5-HT2C受容体に対するヒスタミンH1受容体の選択性は約8倍、ムスカリン性アセチルコリン受容体に対するH1受容体の選択性は約2～8倍、ドーパミン受容体に対するヒスタミンH1受容体の選択性は約4～52倍でした。[ 10 ]この薬剤はαアドレナリン受容体に対する親和性が低く、モノアミントランスポーターに対する親和性はほとんどないか全くない。[ 10 ]
セロトニン受容体のうち、特に5-HT 2受容体の強力な拮抗薬である。これがセロトニン症候群の治療における有効性の根拠と考えられている。[ 29 ]しかし、 5-HT 1受容体の遮断もセロトニン症候群における有効性に寄与している可能性がある。 [ 47 ]シプロヘプタジンは、陽電子放出断層撮影法（PET）で測定したところ、1日3回4mg（合計12mg/日）の投与量でヒト脳内の5-HT 2受容体の85%を遮断し、1日3回6mg （合計18mg/日）の投与量でヒト脳内の5-HT 2受容体の95%を遮断することが報告されている。[ 30 ]セロトニン症候群に対するシプロヘプタジンの最も広く使用されている投与量は4mgと言われているが、最大16mgの投与量も使用されている。[ 8 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 29 ]しかし、ケン・ギルマンによれば、セロトニン症候群の5-HT 2受容体の遮断を確実にするために推奨されるシプロヘプタジンの投与量は、PET所見に基づいて20～30mgである。 [ 29 ]
セロトニン5-HT2B受容体の遮断は、シプロヘプタジンの抗片頭痛効果に特に関与している可能性がある。 [ 50 ]この薬はペルゴリド誘発性心臓弁膜症を予防することがわかっており、これはセロトニン5- HT2B受容体拮抗作用によるものと考えられる。[ 51 ] [ 52 ]
シプロヘプタジンは、げっ歯類の薬物識別試験において、幻覚剤LSDの識別刺激特性を部分的に阻害することがわかっています。 [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]また、 5-MeO-DMT、キパジン、フェンフルラミン、5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）などの他のさまざまなセロトニン作動薬の識別刺激特性にも拮抗します。 [ 56 ]さらに、シプロヘプタジンは、げっ歯類においてLSD、5-MeO-DMT、キパジン、5-HTPによって誘発される頭部振盪反応を阻害します。 [ 57 ] [ 58 ]しかし、高用量のシプロヘプタジンは、げっ歯類において部分的なLSD様識別刺激効果を生み出すことが報告されています。[ 53 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 44 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]これに関連して、シプロヘプタジンはヒトにおいて幻覚と関連付けられることがあると言われている。 [ 36 ] [ 37 ]しかし、別の可能性として、部分的な一般化は、シプロヘプタジンの非常に非選択的な性質と他の神経伝達物質部位での相互作用に関連している可能性がある。[ 59 ]
シプロヘプタジンは経口摂取後よく吸収され、1～4 時間後に最高血中濃度に達する。 [ 5 ] [ 6 ]経口摂取時の消失半減期は約8.6 時間である。[ 6 ]
シプロヘプタジンは三環式ベンゾシクロヘプテンであり、ピゾチフェンやケトチフェン、および三環系抗うつ薬と密接な関係にある。
シプロヘプタジンは、この薬の一般名であり、INN （国際一般名）、BAN（英国承認名）、DCF（フランス語共通名称）です。[ 62 ] [ 63 ]この薬のDCIT（イタリア共通名称）はciproeptadina、BANM（英国承認名）はcyproheptadine hydrochloride （塩酸塩として）、JAN（日本承認名）はcyproheptadine hydrochloride hydrate（塩酸塩水和物として）です。 [ 62 ] [ 63 ]シプロヘプタジンの同義語には、Fl-5967、HSp-1229、Glutodina、Axoprol、Dihexazinなどがあります。[ 62 ] [ 63 ]この薬は多くのブランド名で販売されていますが、主なブランド名はペリアクチンで、それほど多くはありませんがペリトールです。[ 62 ] [ 63 ]
シプロヘプタジンは世界中で広く入手可能です。[ 62 ] [ 63 ]これには、オーストラリア、カナダ、ヨーロッパ、香港、インド、日本、メキシコ、トルコ、英国、米国などが含まれます。[ 62 ] [ 63 ]
シプロヘプタジンは、状態が安定しており他の薬を服用している統合失調症患者を対象とした小規模な試験で補助薬として研究されました。注意力と言語流暢性は改善したように見えましたが、研究規模が小さすぎて一般化することはできませんでした。 [ 64 ]また、統合失調症患者を対象とした他の2つの試験（全体で約50人）でも補助薬として研究されましたが、効果は見られませんでした。[ 65 ]
シプロヘプタジンは心的外傷後ストレス障害の治療薬として研究されている。[ 65 ]
シプロヘプタジンが選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）や抗精神病薬によって引き起こされる性機能障害を軽減できるかどうかを調べるための試験がいくつか行われてきた。[ 66 ]
シプロヘプタジンは猫において食欲増進剤として[ 67 ] [ 68 ] : 1371 、また喘息の治療の補助薬として使用される[ 69 ]。考えられる副作用には興奮や攻撃的な行動などがある[ 70 ] 。猫におけるシプロヘプタジンの消失半減期は12時間で ある[ 69 ] 。
シプロヘプタジンは、馬の脳下垂体中間部機能障害の二次治療薬である。 [ 71 ] [ 72 ]
「シプロヘプタジンやクロルプロマジンなどのセロトニン拮抗薬の投与は、少数の患者に用いられてきた。シプロヘプタジン4mgの経口投与は、シェーグレン症候群（SS）に対する最も広く用いられている解毒剤である。」
シプロヘプタジンのエビデンスはそれほど強力ではない。おそらく、脳の 5-HT2 受容体を確実に遮断するために必要なシプロヘプタジンの用量が 20～30 mg であり、これは現在までに報告されている症例で使用されている量 (4～16 mg) よりも多いためであろう。 [...] 反応が良好と評価されたのは 1 例のみであった。わずか 4 mg のシプロヘプタジンの 30 分以内の改善は、経口作用発現としては迅速であり、自然治癒を表している可能性がある。 [...] シプロヘプタジンは錠剤のみで入手可能です。粉砕して経鼻胃管から投与することができます。報告されている症例で使用されている4～16mgの用量は、最適な効果を得るには低すぎる可能性があります。陽電子放出断層撮影法を用いたKapurの最近のデータによると、脳の5-HT2A受容体の85±95%を遮断するには、約30mg（単回経口投与として）が必要であることが示されています（Kapurら、1997）。これは、中等度の重症例で16mgのシプロヘプタジンでは症状の改善が見られなかったのに対し、クロルプロマジン50mgを筋肉内注射したところ2時間で症状が消失したという著者の症例によって裏付けられています（Gillman、1997b）。SSのヒト症例におけるクロルプロマジンとシプロヘプタジンの臨床的有効性に関するエビデンスは、症例報告の事後分析に基づいているため、やや不十分です。しかし、動物実験による広範なデータによって、5-HTの役割が明らかにされており、この説は裏付けられています。特に、様々な薬剤の組み合わせがシナプス内5-HT濃度をどの程度上昇させるのかを解明するためには、さらなる研究が必要です。シナプス内5-HT濃度の上昇は、おそらく症状の重症度を決定する最も重要な要因だからです。
現時点では、臨床で使用できるFDA承認の選択的5-HT2拮抗薬はありません。他の適応症で承認されている古典的な5-HT拮抗薬（例：シプロヘプタジン）は、5-HT2受容体で拮抗作用を持つため、幻覚剤に対して有効である可能性があります。ただし、他の受容体での作用によって生じる副作用により、臨床的有用性が制限される可能性があります。
メルツァーらは（Tueting et al., 1992）、中程度の選択性を持つ5-HT 2A/2C拮抗薬シプロヘプタジンとD2拮抗薬ハロペリドールが、健常なヒトボランティアにおけるDMTによって誘発される心理的効果を阻害できるかどうかを検討した。どちらの薬剤もDMTの効果を効果的に阻害せず、一部の被験者ではシプロヘプタジンの前処置によってDMTの効果が実際に増強された。シプロヘプタジンがDMTの効果を増強するという発見は、高用量のシプロヘプタジンがラットにLSD様の行動効果をもたらすという報告（Colpaert et al., 1982）を考慮すると興味深い。しかしながら、この研究で使用されたシプロヘプタジンの用量（4 mg、経口）が5-HT2部位の有意な占有を引き起こすかどうかは明らかではない。
らは（Tueting、Metz、Rhoades、& Boutros、1992）、中程度の選択性を持つ5-HT2A/2C拮抗薬シプロヘプタジンとD2拮抗薬ハロペリドールが、健常なヒトボランティアにおけるDMTによって誘発される心理的効果を阻害できるかどうかを検討した。どちらの薬もDMTの効果を効果的に阻害せず、一部の被験者では、シプロヘプタジンの前処置によってDMTの効果が実際に増強された。シプロヘプタジンがDMTの効果を増強するという発見は、高用量のシプロヘプタジンがラットにLSD様の行動効果をもたらすという報告（Colpaertら、1982）を考慮すると興味深い。しかしながら、本研究で使用されたシプロヘプタジンの投与量（4 mg、経口投与）が5-HT2受容体部位の有意な占有を引き起こすかどうかは明らかではない。
2つの臨床研究から得られた。しかし、最初の研究は決定的ではなく、混合5-HT2A/2C拮抗薬であるシプロヘプタジンが一部の被験者においてDMTの主観的効果を拮抗した（Meltzerら、1982）。[...]
5-HT2A c 拮抗薬であるシプロヘプタジン (Hoyer および Schoeffter、1991) は、3 人の健常ボランティアのうち 2 人において DMT の主観的効果を阻止した (Meltzer ら、1982)。
次のセロトニン受容体遮断研究では、抗ヒスタミン薬で抗セロトニン作用も持つシプロヘプタジンが使用された。この場合、シプロヘプタジンは、薬物がセロトニン「2」部位に結合するのを阻害する。受容体研究者らは、この部位が幻覚剤の作用を制御する上で最も重要だと考えている。このプロトコルは、ボランティアがDMTの数時間前にシプロヘプタジンを投与されるという点で、ピンドロール研究の設計と同一であった。8人のボランティアがこの研究を完了した。ほとんどが新規参加者であった。効果がいくらか抑制されているように見えたため、セロトニン遮断薬の有無にかかわらず、高用量0.4 mg/kgを投与した。シプロヘプタジンは明らかにDMTの効果を増幅しなかったため、この高用量を使用することで、DMT抑制の有意なレベルを確立できる可能性が最も高くなると期待した。しかし、この薬の鎮静作用が非常に強かったため、データの解釈が複雑になった。DMT特異的な阻害作用がどの程度で、一般的な鎮静作用がどの程度なのかを判断するのは困難だった。
な結果が得られず (Tueting et al., 1992)、シプロヘプタジンの鎮静作用により高用量の試験は不可能であった (Strassman, 2001)。
LSDを弁別刺激として訓練したラットにおける一連のセロトニン作動性拮抗薬の作動効果（上段パネル）と拮抗効果（下段パネル）を示している。活性の全スペクトルが表されていることは明らかである。メチセルジド、シプロヘプタジン、ミアンセリンは有意にLSDに似ており（図5、上段パネル）、作動効果から予想されるように、拮抗薬としてはわずかにしか効果がない（下段パネル）。 [...] LSD [0.16 mg/kg] と生理食塩水で訓練したラットにおけるメチセルジド、シプロヘプタジン、ミナセリンの作動薬および拮抗薬効果。 [...] ラットにおいて最も高い LSD 様刺激効果を示すとされる 3 つの拮抗薬のうち、メチセルジドとシプロヘプタジンの 2 つは、ヒトにおいて幻覚と関連付けられることがあると主張されている。
シプロヘプタジンやクロルプロマジンなどのセロトニン拮抗作用を持つ薬剤の投与は、少数の患者に用いられてきた。4,16,18 シプロヘプタジン4mg経口投与は、SSに対する最も広く用いられている解毒剤である。36
Droogmans ら (2009 年) によるその後の研究では、シプロヘプタジン (5-HT2BR 拮抗薬) の併用投与により、5-HT2BR 陽性 VIC の数が減少したラットにおけるペルゴリド誘発性弁膜症の発症が予防されたことが示され、5-HT2BR が弁膜症の病因において重要な役割を果たしていることが示唆された。
シナセリン、シプロヘプタジン、メチセルジドなどの古典的なセロトニン拮抗薬が、DOM、メスカリン、LSDなどの幻覚剤の識別刺激特性を効果的に遮断することがわかっています [20、22、23、38、58、98、109]。 [...] さらに、多くの古典的な拮抗薬は、薬物識別パラダイムで複雑な効果を示します [23]。たとえば、メチセルジド、ミアンセリン、シプロヘプタジンの低用量では、LSD キューを部分的にしか拮抗しないことが報告されていますが、これらの同じ化合物の高用量では、実際には LSD 刺激への部分的な一般化が見られます [23]。この後者の発見は、高用量ではこれらの拮抗薬がある程度 LSD として認識されることを示唆しています。おそらくこれが、メチセルジドの臨床経験において精神活性作用が認められた理由を説明しているのだろう[82]。
末梢作用型 5-HT 拮抗薬であるキシラミジンは、試験したどの用量でも効果がありませんでした。
高選択性 5-HT2A 拮抗薬 MDL 11,393 との併用試験 (表 5 および 6) により、5-HT2A 拮抗薬は LSD-30 キューのみを効果的にブロックし、LSD-90 キューはブロックしないことが確認された。 LSD-30の効果を著しく阻害した非選択的5-HT拮抗薬であるシプロヘプタジン（表6）でさえ、LSD-90刺激に対しては効果がなかった（表5）。したがって、LSD投与の遅延効果には5-HT2A受容体の活性化が必須ではないというさらなる証拠が得られた。
5-HT2A受容体は幻覚剤HTRの原因であると考えられている。1967年には早くも、非選択的5-HT拮抗薬であるメチセルギドとシプロヘプタジンがLSDや他の幻覚剤によるHTR誘発能力を阻害することが報告された（Corne and Pickering 1967）。その後の研究で、他の多くの5-HT拮抗薬も反応を改善することが確認された。
シナセリン、シプロヘプタジン、メテルゴリン、メチセルギド、ミアンセリンなど、さまざまな5-HT拮抗薬によって拮抗される（Come et al., 1963; Bedard and Pycock, 1977; Ortmann et al., 1982; Colpaert and Janssen, 1983; Green, 1984; Lucki et al., 1984; Gerber et al., 1985）。ラットでは、シプロヘプタジンはLSD（Vetulani et al., 1980; Lucki et al., 1984）、キパジン（Vetulani et al., 1980）、および5-OMe-DMT（Matthews and Smith, 1980）によって誘発される頭部振盪も拮抗する。[...] 8種類の5-HT拮抗薬（2-ブロモLSD、シナセリン、シプロヘプタジン、メチオテピン、メチセルギド、メテルゴリン、ミアンセリン、ピゾチフェン）を調べたところ、ColpaertとJanssen（1983）は、これら全てがラットの5-HTP誘発性頭部振盪を阻害するが、その阻害は二相性であることを発見した。反応頻度は最初に急激に減少し、その後さらに緩やかな減少が続く。[...]
この単純な図を複雑にする 2 つの要因がありました。そのうちの 2 番目はまだ現れていませんでしたが、1 番目は当時明らかでした。当時利用可能だった拮抗薬、シナセリン、メチセルジド、シプロヘプタジン、ミアンセリン、ピゾチリン（BC-105）などの薬剤は、他の神経伝達物質系に対して非選択的であり、実際、LSDを投与したラットでは行動的に明らかな部分作動薬効果を示すものもあった（Colpaert et al. 1982）。
いくつかの 5-HT 拮抗薬は部分的な LSD 様作動薬活性を有しており、そのため LSD キューの拮抗薬としては弱い効果しか示さなかった (Colpaert et al., 1982)。これらの化合物には、メテルゴリン、メチセルギド、シプロヘプタジン、メテテピン、シナセリンが含まれる。