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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | GRM2、GPRC1B、MGLUR2、mGlu2、グルタミン酸代謝型受容体2、mGluR2、GLUR2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604099; MGI : 1351339;ホモロジーン: 20229;ジーンカード：GRM2; OMA :GRM2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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代謝型グルタミン酸受容体2（mGluR2）は、ヒトではGRM2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] mGluR2は、Giαサブユニットと共役するGタンパク質共役受容体（GPCR）である。[7]この受容体はグルタミン酸の自己受容体として機能し、活性化されるとグルタミン酸作動性ニューロンのシナプス前末端での小胞内容物の排出を阻害する。
構造
ヒトでは、mGluR2 は染色体 3 のGRM2遺伝子によってコード化されています。ゲノム情報に基づいて、少なくとも 3 つのタンパク質コード化アイソフォームと、多数の非コード化アイソフォームが予測されています。mGluR2 タンパク質は、7 回膜貫通するタンパク質です。
関数
ヒトでは、mGluR2は脳でのみ発現しており、他の組織では発現していない。[8]脳では、mGluR2はニューロンとアストロサイトで発現している。細胞内では、mGluR2は主にシナプス前終末に位置しているが、シナプス後終末でも発現している。[9]
代謝型グルタミン酸受容体はGタンパク質共役受容体のファミリーであり、配列相同性、推定シグナル伝達機構、および薬理学的特性に基づいて3つのグループに分類されています。グループIにはGRM1とGRM5が含まれ、これらの受容体はホスホリパーゼCを活性化することが示されています。グループIIにはmGluR2（この受容体）とGRM3が含まれ、グループIIIにはGRM4、GRM6、GRM7 、およびGRM8が含まれます。グループIIとグループIIIの受容体は、サイクリックAMPカスケードの阻害に関連していますが、アゴニストの選択性が異なります。[6]
タンパク質間相互作用
mGluR2は、他の様々なGPCRとヘテロマー複合体を形成できます。1つの例は、アイソフォームmGluR4です。mGluR2-mGluR4ヘテロマーは、親受容体モノマーとは異なる薬理学的プロファイルを示します。[10]別の例は、セロトニン受容体2A（5HT2A）です。以下を参照してください。
薬理学
近年、サブタイプ2選択的ポジティブアロステリックモジュレーター（PAM）の開発が着実に進歩している。 [11] mGluR2増強は統合失調症の治療における新たなアプローチである。[12] [13]一方、mGluR2 /3の拮抗薬およびネガティブアロステリックモジュレーターは抗うつ薬としての可能性を秘めている。 [14] [15] [16] [17] [18]
アゴニスト
- 化合物1d（参考文献参照）[19] [20]
- LY-2812223
PAM
- JNJ-46356479 [22]
- JNJ-40411813 [23]
- GSK-1331258 [24]
- イミダゾ[1,2- a ]ピリジン[25]
- 3-アリール-5-フェノキシメチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン[26]
- 3-(イミダゾリルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチルエーテル：強力、経口的に安定[27]
- BINA : [28] [29]強力; 適度なアゴアロステリックモジュレーター; 強力な生体内活性。
- LY-487,379：[30] [31] [32]オルソステリック活性を欠く。関連する3-ピリジルメチルスルホンアミド[33] [34]とともに、最初に発表されたサブタイプ2選択的増強剤（2003年）。
敵対者
NAM
- 7,8-ジクロロ-4-[3-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル]-1,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾジアゼピン-2-オンおよび関連化合物。[35]
- MNI-137 - 8-ブロモ-4-(2-シアノピリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン[36]
- RO4491533 - 4-[3-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)フェニル]-7-メチル-8-トリフルオロメチル-1,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-2-オン[37]
幻覚作用における役割
多くの幻覚剤（例：LSD-25）は、 5HT2A受容体とmGlu2受容体のオリゴマー複合体に結合することで効果を発揮します。 [38] [39]リスリドは、幻覚効果を誘発できない非ヘテロマー化5HT2A受容体に優先的または排他的に作用します。このため、リスリドは競合的拮抗作用（これらの薬物の存在下でサイレント拮抗薬の効果を生み出す）を通じて、これらの薬物の幻覚作用を軽減することができます。
5HT2A-mGlu2R ヘテロ複合体のいずれかのサブユニットに対する強力なアゴニストは、パートナーのサブユニットを介したシグナル伝達を抑制し、いずれかのサブユニットに対する逆アゴニストは、パートナーのサブユニットを介したシグナル伝達を増強します。
狂犬病ウイルス感染における役割
mGluR2は狂犬病ウイルスの新たな受容体であることがわかった。[40]ウイルスの表面には受容体と相互作用する糖タンパク質がある。狂犬病ウイルスはmGLuR2に直接結合し、ウイルス受容体複合体は一緒に細胞内に取り込まれる。その後、複合体は初期エンドソームと後期エンドソームに輸送される。狂犬病ウイルスはクラスリン非依存性エンドサイトーシスによって細胞内に侵入するため、mGLuR2もこの経路を利用している可能性がある。狂犬病ウイルスの糖タンパク質がPAMまたはNAMとして機能し、受容体の機能に影響を与えるかどうかはまだ明らかにされていない。
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000164082 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000023192 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Flor PJ、Lindauer K、Püttner I、Rüegg D、Lukic S、Knöpfel T、Kuhn R (1995 年 4 月)。「ヒト代謝調節型グルタミン酸受容体 2 型の分子クローニング、機能発現および薬理学的特性」。ヨーロッパ 神経科学ジャーナル。7 (4): 622–9。doi :10.1111/j.1460-9568.1995.tb00666.x。PMID 7620613。S2CID 30186477 。
- ^ ab 「Entrez Gene: GRM2 グルタミン酸受容体、代謝調節型 2」。
- ^ Kammermeier PJ 、Davis MI、 Ikeda SR（2003年1月）。「代謝型グルタミン酸受容体2のGタンパク質への結合の特異性」。分子薬理学。63 （1）：183–91。doi ：10.1124/mol.63.1.183。PMID 12488551。S2CID 26178233 。
- ^ 「GRM2の組織発現 - 概要 - ヒトタンパク質アトラス」www.proteinatlas.org 。 2017年12月28日閲覧。
- ^ Jin LE、Wang M、Yang ST、Yang Y、Galvin VC、Lightbourne TC、Ottenheimer D、Zhong Q、Stein J、Raja A、Paspalas CD、Arnsten AF（2017年11月）。「霊長類背外側前頭前皮質におけるmGluR2/3のメカニズム：シナプス前およびシナプス後作用の証拠」。分子精神医学。22 （ 11 ）：1615–1625。doi ：10.1038/mp.2016.129。PMC 5298940。PMID 27502475 。
- ^ Yin S、Noetzel MJ、Johnson KA、Zamorano R、Jalan-Sakrikar N、Gregory KJ、Conn PJ、Niswender CM (2014 年 1 月)。「新規アロステリック モジュレーターの選択的作用により、中枢神経系における代謝型グルタミン酸受容体の機能的ヘテロマーが明らかになる」。The Journal of Neuroscience。34 ( 1 ) : 79–94。doi :10.1523/JNEUROSCI.1129-13.2014。PMC 3866496。PMID 24381270。
- ^ Fraley ME (2009 年 9 月)。「統合失調症の治療のための代謝型グルタミン酸受容体 2 の正のアロステリック調節剤」。 治療特許に関する専門家の意見。19 ( 9): 1259–75。doi : 10.1517 /13543770903045009。PMID 19552508。S2CID 23242384。
- ^ Conn PJ、 Jones CK（2009年1月）。「精神医学におけるmGluR2/3活性化剤の将来性」。神経精神薬理学。34 （1）：248–9。doi ：10.1038/ npp.2008.156。PMC 2907744。PMID 19079073。
- ^ Muguruza C、Meana JJ、Callado LF (2016)。「新規抗精神病薬の標的としてのグループII代謝型グルタミン酸受容体」。Frontiers in Pharmacology。7 : 130。doi : 10.3389 / fphar.2016.00130。PMC 4873505。PMID 27242534。
- ^川島 暢、唐沢 淳、島崎 剛 、茶木 聡、奥山 聡、安原 明、中里 明 (2005 年 4 月)。「グループ II 代謝型グルタミン酸受容体拮抗薬の神経薬理学的プロファイル」。Neuroscience Letters。378 ( 3 ) : 131–4。doi :10.1016/j.neulet.2004.12.021。PMID 15781145。S2CID 26509964 。
- ^ Bespalov AY、van Gaalen MM、Sukhotina IA、Wicke K、Mezler M、Schoemaker H、Gross G (2008 年 9 月)。「不安およびうつ病の動物モデルにおける mGlu グループ II/III 受容体拮抗薬 LY-341495 の行動特性」。European Journal of Pharmacology。592 ( 1–3): 96–102。doi : 10.1016 /j.ejphar.2008.06.089。PMID 18634781 。
- ^ Dwyer JM 、Lepack AE、Duman RS（2012年5月）。「mGluR₂/ ₃遮断の抗うつ効果にはmTOR活性化が必要である」。国際神経精神薬理学ジャーナル。15 （4）：429–34。doi ： 10.1017 / S1461145711001702。PMC 3580765。PMID 22114864。
- ^ Koike H, Fukumoto K, Iijima M, Chaki S (2013年2月). 「うつ病動物モデルにおけるグループII代謝型グルタミン酸受容体拮抗薬の抗うつ薬様効果におけるBDNF/TrkBシグナル伝達の役割」.行動脳研究. 238 : 48–52. doi :10.1016/j.bbr.2012.10.023. PMID 23098797. S2CID 19518629.
- ^ Fukumoto K, Iijima M, Funakoshi T, Chaki S (2018年5月). 「内側前頭前皮質における5-HT1A受容体刺激はマウスにおけるmGlu2/3受容体拮抗薬の抗うつ効果を媒介する」Neuropharmacology . 137 : 96–103. doi :10.1016/j.neuropharm.2018.05.001. PMID 29738849. S2CID 13689614.
- ^ Huynh TH、Erichsen MN、Tora AS、Goudet C、Sagot E、Assaf Z、Thomsen C、Brodbeck R、Stensbøl TB、Bjørn-Yoshimoto WE、Nielsen B、Pin JP、Gefflaut T、Bunch L（2016年2月）。「新しい4官能基化グルタミン酸類似体は代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2の選択的作動薬、または代謝型グルタミン酸受容体グループIIIの選択的作動薬である」。Journal of Medicinal Chemistry。59（3）：914–24。doi ： 10.1021/acs.jmedchem.5b01333。PMID 26814576 。
- ^ Monn JA、Henry SS、Massey SM、Clawson DK、Chen Q、Diseroad BA、Bhardwaj RM、Shane A、Frances L、Wang J、Russell M、Heinz BA、Wang XS (2018)。「C4β-アミド置換2-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボキシレートの合成と薬理学的特性。非常に強力で選択的なmGlu3受容体作動薬である(1S,2S,4S,5R,6S)-2-アミノ-4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸(LY2794193)の同定」。Journal of Medicinal Chemistry。61 ( 6):2303–2328。doi :10.1021/acs.jmedchem.7b01481. PMID 29350927.
- ^ Dhanya RP、Sidique S、Sheffler DJ、Nickols HH、Herath A、Yang L、Dahl R、Ardecky R、Semenova S、Markou A、Conn PJ、Cosford ND (2011 年 1 月)。「ラットのコカイン自己投与を減少させる経口活性代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ 2 (mGluR2) 陽性アロステリック モジュレーター (PAM) の設計と合成」。Journal of Medicinal Chemistry。54 ( 1 ) : 342–53。doi :10.1021/jm1012165。PMC 3071440。PMID 21155570。
- ^ Cid JM、Tresadern G、Vega JA、de Lucas AI、Del Cerro A、Matesanz E、Linares ML、García A、Iturrino L、Pérez-Benito L、Macdonald GJ、Oehlrich D、Lavreysen H、Peeters L、Ceusters M、Ahnaou A、Drinkenburg W、Mackie C、Somers M、Trabanco AA (2016 年 9 月)。「選択的かつ経口的に生体利用可能な mGlu2 受容体陽性アロステリック モジュレーター (PAM)、8-トリフルオロメチル-3-シクロプロピルメチル-7-[(4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (JNJ-46356479) の発見」。ジャーナルオブメディシナルケミストリー.59 (18):8495–507.doi : 10.1021 / acs.jmedchem.6b00913.PMID27579727 .
- ^ “addextherapeutics – 統合失調症に対するADX71149”。2017年12月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年1月6日閲覧。
- ^ D'Alessandro PL、Corti C、Roth A、Ugolini A、Sava A、Montanari D、Bianchi F、Garland SL、Powney B、Koppe EL、Rocheville M、Osborne G、Perez P、de la Fuente J、De Los Frailes M、Smith PW、Branch C、Nash D、Watson SP (2010 年 1 月)。「構造的に新規で選択的、経口的に生体利用可能な mGluR2 の正の調節因子の特定」。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters。20 ( 2): 759–62。doi :10.1016/ j.bmcl.2009.11.032。PMID 20005096 。
- ^ Tresadern G、Cid JM、Macdonald GJ、Vega JA、de Lucas AI、García A、Matesanz E、Linares ML、Oehlrich D、Lavreysen H、Biesmans I、Trabanco AA (2010 年 1 月)。「ピリドンからイミダゾ[1,2-a]ピリジンへのスキャフォールドホッピング。代謝型グルタミン酸 2 受容体の新しいポジティブアロステリックモジュレーター」。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters。20 (1): 175–9。doi :10.1016/j.bmcl.2009.11.008。PMID 19932615 。
- ^ Brnardic EJ、Fraley ME、Garbaccio RM、Layton ME、Sanders JM、Culberson C、Jacobson MA、Magliaro BC、Hutson PH、O'Brien JA、Huszar SL、Uslaner JM、Fillgrove KL、Tang C、Kuo Y、Sur SM、Hartman GD (2010 年 5 月)。「統合失調症の治療における mGluR2 の正のアロステリック調節剤としての 3-アリール-5-フェノキシメチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン: ヒットツーリードの取り組み」。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters。20 (10): 3129–33。doi :10.1016/j.bmcl.2010.03.089。PMID 20409708 。
- ^ Zhang L、Rogers BN、Duplantier AJ、McHardy SF、Efremov I、Berke H、Qian W、Zhang AQ、Maklad N、Candler J、Doran AC、Lazzaro JT、Ganong AH (2008 年 10 月)。「3-(イミダゾリルメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル)メチルエーテル: mGluR2 陽性アロステリック調節因子の新規シリーズ」。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters。18 ( 20): 5493–6。doi :10.1016/j.bmcl.2008.09.026。PMID 18812259 。
- ^ Galici R、Jones CK、Hemstapat K、Nong Y、Echemendia NG、Williams LC、de Paulis T、Conn PJ (2006 年 7 月)。「代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ 2 の正のアロステリック調節因子であるビフェニルインダノン A は、マウスにおいて抗精神病薬および抗不安薬のような効果を発揮する」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。318 (1): 173–85。doi :10.1124 / jpet.106.102046。PMID 16608916。S2CID 14653620 。
- ^ Bonnefous C、Vernier JM、Hutchinson JH、Gardner MF、Cramer M、James JK、Rowe BA、Daggett LP、Schaffhauser H、Kamenecka TM (2005 年 10 月)。「ビフェニルインダノン: 代謝調節型グルタミン酸サブタイプ 2 受容体のアロステリック増強剤」。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters。15 (19): 4354–8。doi :10.1016/j.bmcl.2005.06.062。PMID 16046122 。
- ^ Johnson MP、Baez M、Jagdmann GE、Britton TC、Large TH、Callagaro DO、Tizzano JP、Monn JA、Schoepp DD (2003 年 7 月)。「代謝調節型グルタミン酸 2 受容体のアロステリック増強剤の発見: N-(4-(2-メトキシフェノキシ)フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホニル)ピリド-3-イルメチルアミンの合成とサブタイプ選択性」。Journal of Medicinal Chemistry。46 ( 15): 3189–92。doi :10.1021/jm034015u。PMID 12852748 。
- ^ Johnson MP、Barda D、Britton TC、Emkey R、Hornback WJ、Jagdmann GE、McKinzie DL、Nisenbaum ES、Tizzano JP、Schoepp DD (2005 年 4 月)。「代謝型グルタミン酸 2 受容体増強剤: 受容体調節、頻度依存性シナプス活動、および前臨床不安および精神病モデルにおける有効性」。Psychopharmacology。179 ( 1 ) : 271–83。doi : 10.1007/s00213-004-2099-9。PMID 15717213。S2CID 2699540 。
- ^ Schaffhauser H、Rowe BA、Morales S、Chavez-Noriega LE、Yin R、Jachec C、Rao SP、Bain G、Pinkerton AB、Vernier JM、Bristow LJ、Varney MA、Daggett LP (2003 年 10 月)。「代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ 2 の正の調節に関与するアミノ酸の薬理学的特徴と同定」。分子 薬理学。64 (4 ) : 798–810。doi :10.1124/mol.64.4.798。PMID 14500736。S2CID 15919973 。
- ^ Barda DA、Wang ZQ、Britton TC、Henry SS、Jagdmann GE、Coleman DS、Johnson MP、Andis SL、Schoepp DD (2004 年 6 月)。「代謝型グルタミン酸 2 受容体のサブタイプ選択的アロステリック増強剤、N-(4-フェノキシフェニル)-N-(3-ピリジニルメチル)エタンスルホンアミドの SAR 研究」。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters。14 (12): 3099–102。doi :10.1016/ j.bmcl.2004.04.017。PMID 15149652 。
- ^ Pinkerton AB、Vernier JM、Schaffhauser H、Rowe BA、Campbell UC、Rodriguez DE、Lorrain DS、Baccei CS、Daggett LP、Bristow LJ (2004 年 8 月)。「フェニルテトラゾリルアセトフェノン: 代謝調節型グルタミン酸 2 受容体に対する正のアロステリック増強剤の発見」。Journal of Medicinal Chemistry。47 ( 18): 4595–9。doi : 10.1021 /jm040088h。PMID 15317469 。
- ^ Zhang MQ、Zhang XL、Li Y、Fan WJ、Wang YH、Hao M、Zhang SW、Ai CZ (2011)。「一連のmGluR2拮抗薬の定量的構造活性相関とファーマコフォアモデリングに関する調査」。International Journal of Molecular Sciences。12 ( 9 ): 5999–6023。doi : 10.3390/ ijms12095999。PMC 3189765。PMID 22016641。
- ^ Hemstapat K、Da Costa H、Nong Y、Brady AE、Luo Q、Niswender CM、Tamagnan GD、Conn PJ (2007 年 7 月)。「グループ II 代謝型グルタミン酸受容体の強力な負のアロステリック調節因子の新規ファミリー」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。322 ( 1) : 254–64。doi : 10.1124 /jpet.106.117093。PMID 17416742。S2CID 3820477。
- ^ カンポ B、カリニチェフ M、ランベン N、エル ヤクービ M、ロワイエ＝ウリオス I、シュナイダー M、ルグラン C、パロン D、ジラール F、ベシフ A、ポリ S、ヴォージョワ JM、ル プール E、セラニレ S (2011 年 12 月) 。 「うつ病のげっ歯類モデルにおける mGluR2/3 ネガティブ アロステリック モジュレーターの特性評価」。神経遺伝学ジャーナル。25 (4): 152-66。土井：10.3109/01677063.2011.627485。PMID 22091727。S2CID 207440972 。
- ^ モレノ JL、ミランダ＝アズピアズ P、ガルシア＝ベア A、ユンキン J、キュイ M、コズレンコフ A、ベン＝エズラ A、ヴォロウダキス G、ファキラ AK、バキ L、Ge Y、ゲオルガコプロス A、モロン JA、ミリガン G、ロペス-ヒメネス JF、ロバキス NK、ロゴテティス DE、ミーナ JJ、ゴンサレス・マエソ J (2016 年 1 月) 「mGlu2 および 5-HT2A ヘテロマー受容体複合体を介したアロステリックシグナル伝達と、統合失調症に対するその潜在的寄与」。サイエンスシグナリング。9 (410): ra5。土井：10.1126/scisignal.aab0467。PMC 4819166。PMID 26758213。
- ^ Baki L、Friborg M、Younkin J、Eltit JM、Moreno JL、Park G、Vysotskaya Z、Narahari A、Sealfon SC、Gonzalez-Maeso J、Logothetis DE (2016 年 5 月)。 「哺乳動物細胞における代謝型グルタミン酸 2 およびセロトニン 2A 受容体ヘテロマーにおけるクロスシグナリング」。プフルーガーズ アーカイブ。468 (5): 775–93。土井：10.1007/s00424-015-1780-7。PMC 4842341。PMID 26780666。
- ^ Wang J, Wang Z, Liu R, Shuai L, Wang X, Luo J, et al. (2018年7月). 「代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2は狂犬病ウイルスの細胞受容体である」. PLOS Pathogens . 14 (7): e1007189. doi : 10.1371/journal.ppat.1007189 . PMC 6070288. PMID 30028877 .
外部リンク
- 「代謝型グルタミン酸受容体：mGlu2」。受容体およびイオンチャネルの IUPHAR データベース。国際基礎・臨床薬理学連合。2012 年 3 月 19 日にオリジナルからアーカイブ。2008年 12 月 5 日に取得。