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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ h æ l oʊ ˈ p ɛ r ɪ d ɒ l / |
| 商号 | ハルドール、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682180 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、筋肉内、静脈内、デポ剤（デカン酸 エステルとして） |
| 薬物クラス | 定型抗精神病薬 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 60～70%（経口）[4] |
| タンパク質結合 | 約90% [4] |
| 代謝 | 肝臓介在性[4] |
| 代謝物 | • HPP + [5] [6] [7] |
| 消失半減期 | 14～26時間（静脈内）、20.7時間（筋肉内）、14～37時間（経口）[4] |
| 排泄 | 胆汁（つまり糞便）と尿中[4] [8] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.142 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 21 H 23 Cl F N O 2 |
| モル質量 | 375.87 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ハロペリドールは、ハルドールなどのブランド名で販売されており、典型的な抗精神病薬です。[9]ハロペリドールは、統合失調症、トゥレット症候群のチック、双極性障害の躁病、せん妄、興奮、急性精神病、アルコール離脱による幻覚の治療に使用されます。[9] [10] [11]経口投与または筋肉または静脈への注射で使用できます。[9]ハロペリドールは通常、30〜60分以内に作用します。 [9]統合失調症または関連疾患を患い、経口投与を忘れたり拒否したりする人に対して、長時間作用型製剤を4週間ごとに注射で使用できます。 [ 9 ]
ハロペリドールは、遅発性ジスキネジアと呼ばれる運動障害を引き起こす可能性があり、これは永続的である可能性があります。[9] 悪性症候群およびQT間隔延長が起こる可能性があり、後者は特に静脈内投与で起こります。[9]認知症による精神病を患っている高齢者では、死亡リスクが高まります。[9]妊娠中に服用すると、乳児に問題が生じる可能性があります。[9] [12]パーキンソン病の人は使用しないでください。[9]
ハロペリドールは1958年にポール・ヤンセンのチームによって発見され、[13]ペチジン（メペリジン）類似体の構造活性相関調査の一環として準備されました。 [14]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[15]最も一般的に使用されている典型的な抗精神病薬です。[16] 2020年には、米国で303番目に処方されている薬であり、100万回以上処方されました。[17]
医療用途
ハロペリドールは以下の症状の抑制に使用されます:
- 急性精神病、例えばケタミン[18] [信頼できない医学的情報源? ]やフェンシクリジン[19]による薬物誘発性精神病や、高熱や代謝性疾患に関連する精神病など。ハロペリドールはシロシビンによる精神病を悪化させるという証拠もある。[20]
- アルコールとオピオイド離脱の補助治療
- 脳硬化症に伴う興奮と混乱
- アルコール誘発性精神病
- アルコール離脱時の幻覚[10]
- 過活動性せん妄（せん妄の興奮要素を制御する）
- 多動性、攻撃性
- 小児および青年における、制御不能な重度の行動障害
- 統合失調症[21]
- 境界性人格障害などの人格障害の治療試験
- 難治性しゃっくりの治療[22] [23]
- トゥレット症候群や舞踏病などのチック障害を含む神経疾患の治療
- 術後および緩和ケアにおける重度の吐き気および嘔吐の治療、特に腫瘍学における放射線療法および化学療法の副作用の緩和。急性カンナビノイド過嘔吐症候群の第一選択制吐剤としても使用されます。
- 急性期精神科における化学的拘束として、主に暴力的および自傷行為をする患者に対して使用される（物議を醸す使用法だが、映画では非常によく見られる）。[24]
ハロペリドールは精神科の緊急事態の治療に不可欠であると考えられていた。[24] [25]しかし、2001年から2005年にかけて発表された一連のコンセンサスレビューで概説されているように、新しい非定型薬物は多くの状況でより大きな役割を果たすようになった。[26] [27] [28]
2013年に統合失調症に対する15種類の抗精神病薬を比較したところ、ハロペリドールは標準的な有効性を示した。ジプラシドン、クロルプロマジン、アセナピンよりも13～16%有効性が高く、クエチアピンやアリピプラゾールとほぼ同等の有効性があり、パリペリドンよりも10%有効性が低かった。[29] 2013年の系統的レビューでは、統合失調症に対するハロペリドールとプラセボを比較した。[30]
リスペリドンのような他の特定の抗精神病薬とは対照的に、ハロペリドールは、シロシビンやリゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）のようなセロトニン作動性幻覚剤の効果を阻害する幻覚剤解毒剤または「トリップキラー」としては効果がありません。[31] [32] [33]
妊娠と授乳
動物実験のデータによると、ハロペリドールは催奇形性はないが、高用量では胎児毒性がある。ヒトでは対照研究は存在しない。妊婦の報告では胎児に損傷を与える可能性があることが明らかになったが、ほとんどの女性は妊娠中に複数の薬剤に曝露していた。さらに、抗精神病薬に曝露した新生児は出産後に興奮、筋緊張亢進、筋緊張低下、振戦、傾眠、呼吸困難、摂食障害などの錐体外路症状や離脱症状を起こすリスクがあるとの報告もある。一般に認められた原則に従うと、ハロペリドールは母親への利益が胎児への潜在的なリスクを明らかに上回る場合にのみ妊娠中に投与すべきである。[21]
ハロペリドールは母乳中に排泄されます。いくつかの研究ではハロペリドールの曝露が母乳で育てられた乳児に与える影響が調べられており、ほとんどの場合、乳児の成長と発達に悪影響はありませんでした。[34]
その他の考慮事項
慢性精神疾患の長期治療中は、1日の投与量を寛解維持に必要な最低量まで減らすべきである。場合によっては、ハロペリドール治療を徐々に中止することが指示されることもある。[要出典]また、長期使用中は、副作用のリスクがあるため、BMI、血圧、空腹時血糖値、脂質の測定を含む定期的なモニタリングが推奨される。[35]
その他の治療法（心理療法、作業療法、社会復帰）も適切に実施する必要がある。[要出典] PET画像研究では、低用量が望ましいことが示唆されている。臨床反応はD2受容体の占有率が少なくとも65％であることと関連していたが、72％を超えると高プロラクチン血症を引き起こす可能性が高く、78％を超えると錐体外路系の副作用と関連していた。ハロペリドールの用量が5mgを超えると、有効性は改善されずに副作用のリスクが高まった。[36 ]初回エピソード精神病では、患者は2mg未満の用量でも反応した。[37]統合失調症の維持療法については、国際コンセンサス会議で、最小維持用量が確立されるまで6か月ごとに約20％の減量が推奨された。[35]
- デポ剤も利用可能で、これは定期的に筋肉内に深く注射します。デポ剤は初期治療には適していませんが、経口投与量に一貫性がないことが示された患者には適しています。[引用が必要]
ハロペリドールのデカノエートエステル（ハロペリドールデカノエート、商品名ハルドールデカノエート、ハロマント、ネオペリドール）は作用持続時間がはるかに長いため、経口薬の服用が順守できない人によく使用されます。2～4週間に1回、筋肉内注射で投与します。[38]ハロペリドールデカノエートのIUPAC名は[4-(4-クロロフェニル)-1-[4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチル]ピペリジン-4-イル]デカノエートです。
ハロペリドールの局所製剤は、この治療法が他の治療法よりも効果的であることを研究が示していないため、吐き気の治療には使用すべきではない。[39]
副作用
以下の副作用リストの出典：[40] [41] [42] [43]
ハロペリドールは強力な定型抗精神病薬であるため、重大な錐体外路副作用を引き起こす傾向がある。2013年に15種類の抗精神病薬の有効性と忍容性を比較したメタ分析によると、ハロペリドールは15種類の中で最も錐体外路副作用を引き起こしやすいことが分かった。[29]
6ヶ月以上使用すると、使用者の14％が体重が増加します。[44]ハロペリドールは神経毒性がある可能性があります。[45]
一般的（発生率1%以上）
- 錐体外路系の副作用としては以下が挙げられます:
- 低血圧
- 抗コリン作用による副作用: (これらの副作用は、クロルプロマジンやチオリダジンなどの効力の低い典型的な抗精神病薬よりも一般的ではありません。)
- 視界がぼやける
- 便秘
- 口の渇き
- 眠気（前述のメタアナリシスの結果からもわかるように、特に顕著な副作用ではありません。[29]）
周波数不明
まれ（発生率<1%）
禁忌
- 既存の昏睡、急性脳卒中
- アルコールやその他の中枢抑制薬による重度の中毒
- ハロペリドールや他のブチロフェノン、あるいは他の薬剤成分に対する既知のアレルギー
- 既知の心臓病と併発すると心停止につながる傾向がある[要出典]
特別な注意事項
- 数年にわたる研究では、軽度の行動障害のあるアルツハイマー病患者に一般的に投与されるこの薬や他の神経遮断性抗精神病薬は、症状を悪化させることが多く、その投与中止は認知機能や機能の指標に有益でさえあることが示唆された。[46] [47]
- 認知症関連精神病の高齢患者：17件の試験を分析したところ、この患者群の死亡リスクはプラセボを投与された患者の1.6～1.7倍であることがわかった。死亡原因のほとんどは心血管疾患または感染症であった。この観察結果がどの程度抗精神病薬に起因するのか、患者の特性によるのかは明らかではない。この薬にはこのリスクに関する警告が付されている。 [21]
- ハロペリドールは主に肝臓で代謝・排泄されるため、肝機能障害が生じる。
- 甲状腺機能亢進症の患者では、ハロペリドールの作用が強まり、副作用が起こりやすくなります。
- 静脈注射：低血圧または起立性虚脱のリスク
- QT延長の発症リスクが特に高い患者（低カリウム血症、QT延長を引き起こす他の薬剤の併用）
- 白血球減少症の既往歴のある患者：治療開始後数ヶ月間は頻繁に血球数をモニタリングし、白血球数が臨床的に有意に減少した最初の兆候が見られたら、薬剤の投与中止を検討すべきである。[21]
- パーキンソン病[48]またはレビー小体型認知症の既往
インタラクション
- アミオダロン：Q-Tc間隔の延長（潜在的に危険な心拍リズムの変化）。[49]
- アンフェタミンとメチルフェニデート：ナルコレプシーまたはADD / ADHD患者のノルエピネフリンとドーパミンの作用増加を抑制します。
- エピネフリン：作用が拮抗し、逆説的に血圧が低下する可能性がある
- グアネチジン：降圧作用が拮抗する
- レボドパ：レボドパの作用低下
- リチウム：まれに、脳症、早期および後期錐体外路症状、その他の神経症状、昏睡などの症状が報告されている。 [50]
- メチルドパ：錐体外路系の副作用やその他の望ましくない中枢作用のリスクが増加
- その他の中枢抑制剤（アルコール、精神安定剤、麻薬）：これらの薬剤の作用と副作用（鎮静、呼吸抑制）が増加します。特に、慢性疼痛に併用されるオピオイドの投与量は 50% 削減できます。
- CYP3A4酵素系によって代謝される他の薬剤：カルバマゼピン、フェノバルビタール、リファンピシンなどの誘導剤は血漿濃度を低下させ、キニジン、ブスピロン、フルオキセチンなどの阻害薬は血漿濃度を上昇させる[21]
- 三環系抗うつ薬：三環系抗うつ薬の代謝と排泄が著しく減少し、毒性が増加する（抗コリン作用および心血管系の副作用、発作閾値の低下）
神経毒性の可能性
いくつかの証拠から、ハロペリドールは神経毒性を示すことが示唆されている。[51] [52]いくつかの研究では、抗精神病薬、特に第一世代の薬剤と灰白質容積の減少との関連が報告されている。[53]ハロペリドールはシグマ σ1受容体を不可逆的に阻害する。[54]ハロペリドールは、脳由来神経栄養因子（BDNF）の転写および発現を減弱させることにより、背外側前頭前野（DLPFC） に有害な影響を及ぼし、DLPFCにおける長い非コードRNA BDNF-ASの増加と関連している。[55]前述のメカニズムに加えて、ハロペリドールは、MPTPに関連するモノアミン作動性神経毒であるHPP +に代謝される。[5] [6] [7]これは、長期のハロペリドール療法で発現する錐体外路症状に関与している可能性がある。 [5] [6] [7]
中止
英国国立医薬品集は、抗精神病薬を中止する際には急性離脱症候群や急速な再発を避けるために徐々に中止することを推奨している。[56]離脱症状には、吐き気、嘔吐、食欲不振などが一般的である。 [57]その他の症状には、落ち着きのなさ、発汗の増加、睡眠障害などがある。[57]あまり一般的ではないが、世界が回転しているような感覚、しびれ、筋肉痛が起こることもある。[57]症状は通常、短期間で解消する。[57]
抗精神病薬の投与中止が精神病を引き起こす可能性があるという暫定的な証拠がある。[58]また、治療中の症状が再発することもある。[59]まれに、投薬を中止すると遅発性ジスキネジアが起こることがある。[57]
過剰摂取
症状
症状は通常、副作用によるものです。最もよく見られる症状は次のとおりです。
- 抗コリン作用の副作用（口渇、便秘、麻痺性イレウス、排尿困難、発汗減少）
- 重症例では、呼吸抑制、重度の低血圧、ショックを伴う昏睡
- 低血圧または高血圧
- まれに、 QT時間の延長を伴うまたは伴わない重篤な心室性不整脈（トルサード・ド・ポアンツ）
- 鎮静
- 筋肉の硬直や震え、アカシジアなどを伴う重篤な錐体外路症状の副作用。
処理
治療は主に対症療法であり、生命機能を安定させる集中治療が必要となる。経口過剰摂取が早期に発見された場合、嘔吐の誘発、胃洗浄、活性炭の使用を試みることができる。重度の過剰摂取の場合、ブロモクリプチンやロピニロールなどの解毒剤を使用して、ドーパミン受容体作動薬として作用するハロペリドールによる錐体外路症状を治療することができる。[要出典]心電図とバイタルサインは、特にQT延長について監視する必要があり、重度の不整脈は抗不整脈薬で治療する必要がある。[21]
予後
ハロペリドールの過剰摂取は致命的となる可能性があるが[60]、一般的に過剰摂取後の予後は、初期段階を生き延びれば良好である。
薬理学
ハロペリドールは、高親和性のドパミンD 2受容体拮抗作用と緩やかな受容体解離動態を示す、典型的なブチロフェノン系抗精神病薬である。 [61]フェノチアジンに似た効果を有する。[23]この薬は、低用量（それぞれED 50 = 0.13および0.42 mg/kg）ではD 2およびα 1受容体に優先的に結合し、高用量（ED 50 = 2.6 mg/kg）では5-HT 2受容体に優先的に結合します。D 2受容体の拮抗作用は統合失調症の陽性症状に、5-HT 2受容体の拮抗作用は陰性症状に効果的であることを考えると、この特性が、妄想、幻覚、および精神病の他の症状に対するハロペリドールのより大きな効果の根底にある。[62]ハロペリドールはヒスタミンH1受容体およびムスカリンM1アセチルコリン受容体に対する親和性が無視できるほど低いため、治療中に発生する錐体外路症状の発生率は高いものの、鎮静、体重増加、起立性低血圧の発生率は低い抗精神病薬となります。
薬物動態
経口摂取
経口ハロペリドールの生物学的利用能は60～70%の範囲です。しかし、さまざまな研究で報告されている平均TmaxとT1 /2には大きなばらつきがあり、それぞれ1.7～6.1時間と14.5～36.7時間の範囲です。[4]
筋肉内注射
この薬剤は筋肉内注射すると、高いバイオアベイラビリティでよく速やかに吸収される。Tmaxは健康な人では20分、統合失調症患者では33.8分である。平均T1 /2は20.7時間である。[4]デカノエート注射剤は筋肉内投与のみを目的としており、静脈内投与は意図されていない。ハロペリドールデカノエートの血漿濃度は注射後約6日でピークに達し、その後低下し、半減期は約3週間である。[71]
静脈注射
静脈内（IV）注射でのバイオアベイラビリティは100％で、数秒以内に非常に速やかに作用が発現します。T 1/2は14.1～26.2時間です。見かけの分布容積は9.5～21.7 L/kgです。[4] 作用持続時間は4～6時間です。
治療濃度
治療反応としては通常、1 リットルあたり 5 ～ 15 マイクログラムの血漿レベルが見られます (Ulrich S 他、Clin Pharmacokinet、1998)。血漿レベルの測定は、投与量調整の計算にはほとんど使用されませんが、コンプライアンスを確認するのに役立ちます。
脳組織中のハロペリドールの濃度は血中濃度の約20倍である。脳組織からハロペリドールがゆっくりと排出されるため[72] 、 投薬を中止しても副作用が徐々に消えていく理由が説明できるかもしれない。[72] [73]
分布と代謝
ハロペリドールはヒト血漿中でタンパク質と強く結合しており、遊離分率はわずか7.5～11.6%である。また、肝臓で広く代謝され、投与量の約1%のみが尿中に未変化のまま排泄される。肝臓クリアランスの大部分はグルクロン酸抱合によるもので、次いで還元とCYP媒介酸化が起こり、主にCYP3A4による。[4]ハロペリドールはCYP3A酵素によってMPTPに関連するモノアミン作動性神経毒HPP +に代謝される。[5] [6] [7]
化学
ハロペリドールは融点が150℃の結晶性物質である。[74]この薬物は水への溶解度が非常に低い（1.4 mg/100 mL）が、クロロホルム、ベンゼン、メタノール、アセトンには溶ける。また、加熱すると0.1 M塩酸（3 mg/mL）にも溶ける。 [75]
歴史
ハロペリドールはポール・ヤンセンによって発見されました。[76] 1958年にベルギーのヤンセンファーマシューティカ社で開発され、その年の後半にベルギーで最初の臨床試験が行われました。[77] [78]
ハロペリドールは1967年4月12日に米国食品医薬品局（FDA）によって承認され、後にマクニール研究所によってハルドールというブランド名で米国およびその他の国で販売されました。[77]
社会と文化
料金
ハロペリドールは比較的安価で、新しい抗精神病薬に比べて最大100倍安価です。[79] [80]
名前
ハロペリドールは、 INN、BAN、USAN、AANによって承認された名称です。
これは、アロペリジン、バイオペリドロ、ブロトポン、ドージック、デュラペリドール（ドイツ）、エイナロンS、ユーキストール、ハルドール（米国と英国での一般的な商標）、ハロール、ハロステン、ケセラン、リントン、ペルーセス、セレナス ノロドール（トルコ）、シガペリドールという商標で販売されています。[出典が必要]
研究
ハロペリドールはうつ病の治療薬として研究されていた。[81] [82]ハロペリドールは、ドーパミン受容体をアップレギュレーションし、受容体の過敏症を引き起こし、その後薬物を中止することでうつ病を治療する短期低用量ドーパミン受容体拮抗薬として使用された。[81] [83] [82]
獣医学的使用
ハロペリドールは、獣医学や飼育管理などの分野で、非選択的鎮静や行動覚醒の軽減のために、さまざまな種類の動物に使用されています。[84]
参考文献
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