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| オピオイド | |
|---|---|
| 薬物クラス | |
 典型的なオピオイドであるモルヒネの化学構造。 [1] | |
| クラス識別子 | |
| 使用 | 痛みの緩和 |
| ATCコード | N02A |
| 作用機序 | オピオイド受容体 |
| 外部リンク | |
| メッシュ | D000701 |
| 法的地位 | |
| ウィキデータ内 | |
オピオイドは、ケシ植物に含まれる天然物質から抽出、または模倣した薬物の一種です。オピオイドは脳内で作用し、鎮痛を含むさまざまな効果を生み出します。オピオイド受容体に作用してモルヒネのような効果を生み出す物質の一種です。[2] [3]
「オピオイド」と「アヘン剤」という用語は互換的に使用されることもありますが、これらの薬剤の製造プロセスに基づいて重要な違いがあります。[4]
医学的には、麻酔を含む鎮痛に主に使用されます。[5]その他の医療用途には、下痢の抑制、オピオイド使用障害の補充療法、オピオイド過剰摂取の逆転、咳の抑制などがあります。[5]カルフェンタニルなどの非常に強力なオピオイドは、獣医学での使用にのみ承認されています。 [6] [7] [8]オピオイドは、多幸感を得るため、または離脱症状を防ぐために、娯楽目的でも頻繁に使用されます。[9]オピオイドは死を引き起こす可能性があり、米国では死刑執行に使用されています。
オピオイドの副作用には、かゆみ、鎮静、吐き気、呼吸抑制、便秘、多幸感などがあります。長期使用は耐性（同じ効果を得るために用量を増やす必要がある）や身体依存（突然薬を中止すると不快な離脱症状を引き起こす）を引き起こす可能性があります。[10]多幸感は娯楽目的の使用を誘引し、オピオイドの娯楽目的の頻繁な使用がエスカレートすると、通常は依存症につながります。過剰摂取やベンゾジアゼピンなどの他の鎮静剤との併用は、呼吸抑制による死亡につながることがよくあります。[11]
オピオイドは、主に中枢神経系、末梢神経系、消化管に存在するオピオイド受容体に結合して作用します。これらの受容体は、オピオイドの精神活性作用と身体的作用の両方を媒介します。オピオイド薬には、下痢止め薬ロペラミドなどの部分作動薬や、オピオイド誘発性便秘用のナロキセゴールなどの拮抗薬があり、これらは血液脳関門を通過しませんが、他のオピオイドが腸管神経叢の受容体に結合しないようにすることができます。
オピオイドは中毒性があり、過剰摂取で致死的となる可能性があるため、そのほとんどが規制薬物となっている。2013年には、2,800万～3,800万人がオピオイドを違法に使用した（15歳～65歳の世界人口の0.6％～0.8％）。[12] 2011年には、米国で推定400万人が娯楽目的でオピオイドを使用したか、またはオピオイドに依存していた。[13] 2015年現在、娯楽目的での使用と依存症の増加率は、オピオイド薬の過剰処方 と安価な違法ヘロインに起因している。[14] [15] [16]逆に、過剰処方、誇張された副作用、オピオイド依存症への恐怖が、同様に疼痛治療不足の原因とされている。[17] [18]
用語
オピオイドには、モルヒネ自体を含むアヘンから生成された薬物を指す古い用語であるアヘン剤が含まれます。 [19]その他のオピオイドには、ヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニルなどの半合成薬物と合成薬物、ナロキソンなどの拮抗薬、エンドルフィンなどの内因性ペプチドがあります。[20]オピエートと麻薬という用語は、オピオイドの同義語として時々遭遇します。アヘン剤は、ケシの樹脂に含まれる天然アルカロイドに限定されますが、半合成誘導体を含むものもあります。[19] [21]麻薬は、「しびれ」や「睡眠」を意味する単語に由来し、アメリカの法律用語として、コカインとオピオイド、およびそれらの原料を指します。また、違法または規制されている向精神薬にも緩く適用されます。[22] [23]一部の法域では、すべての規制薬物が法的に麻薬として分類されています。この用語には軽蔑的な意味合いが含まれる場合があり、そのような場合には使用が推奨されません。[24] [25]
医療用途
痛み
弱オピオイドのコデインは、低用量で1種類以上の他の薬剤と組み合わせて、軽度の痛みの治療に処方薬として、また処方箋なしでも一般的に入手可能です。[26] [27] [28]他のオピオイドは通常、中等度から重度の痛みの緩和に使用されます。[27]
急性の痛み
オピオイドは急性疼痛（手術後の痛みなど）の治療に効果的です。 [29]中等度から重度の急性疼痛の即時緩和には、その即効性、有効性、依存リスクの低さから、オピオイドが治療の選択肢となることがよくあります。しかし、新しい報告では、手術や外傷後の急性疼痛管理にオピオイド鎮痛薬を開始すると、オピオイドの長期使用に明らかなリスクがあることが示されています。[ 30]また、がんなどの末期疾患や関節リウマチなどの変性疾患で起こる可能性がある重度で慢性的な障害を伴う疼痛を緩和ケアで緩和することがわかっています。多くの場合、オピオイドは慢性がん疼痛の患者に対する長期治療戦略として効果的です。
米国の州の半数以上が急性疼痛に対するオピオイドの処方や調剤を制限する法律を制定している。[31]
慢性非癌性疼痛
ガイドラインでは、頭痛、腰痛、線維筋痛症など、がん以外の慢性疾患のほとんどにオピオイドを使用する場合、そのリスクが利点を上回る可能性が高いと示唆されています。[32]したがって、がん以外の慢性疼痛には慎重に使用する必要があります。[33]使用する場合は、少なくとも3か月ごとに利点と害を再評価する必要があります。[34]
慢性疼痛の治療において、オピオイドは、パラセタモールやイブプロフェンやナプロキセンなどのNSAIDsを含む、他のリスクの少ない鎮痛剤を検討した後に試す選択肢である。[35]線維筋痛症や片頭痛によって引き起こされる痛みを含むいくつかの種類の慢性疼痛は、オピオイド以外の薬剤で優先的に治療される。[36] [37]慢性神経障害性疼痛を軽減するためのオピオイドの使用の有効性は不明である。[38]
オピオイドは、覚醒を低下させ、依存のリスクをもたらし、発作性頭痛が慢性化するリスクを高めるため、頭痛の第一選択薬としては禁忌である。[39]オピオイドは頭痛の痛みに対する感受性を高める可能性もある。[39]他の治療法が効かなかったり、利用できない場合は、患者を監視すれば慢性頭痛の発症を予防できる場合、オピオイドが頭痛の治療に適している可能性がある。[39]
オピオイドは、非悪性慢性疼痛の管理に頻繁に使用されています。[40] [41] [42]この慣行は現在、オピオイドの依存症と乱用という新たな問題を引き起こしています。[33] [43]さまざまな悪影響があるため、他のリスクの少ない鎮痛剤が効果的でないことが判明しない限り、慢性疼痛の長期管理にオピオイドを使用することは適応になりません。神経痛、片頭痛、線維筋痛症などの定期的にのみ発生する慢性疼痛は、オピオイド以外の薬剤で治療したほうがよい場合がよくあります。 [36] パラセタモール、およびイブプロフェンやナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症薬は、より安全な代替薬と考えられています。[44]これらはオピオイドと組み合わせて使用されることが多く、例えばパラセタモールとオキシコドン（パーコセット）の組み合わせやイブプロフェンとヒドロコドン（ビコプロフェン）の組み合わせなどがあり、鎮痛効果を高めるだけでなく、娯楽目的での使用を抑止する目的もあります。[45] [46]
他の
咳
コデインはかつて咳止め薬の「ゴールドスタンダード」とみなされていたが、この立場は今や疑問視されている。[47]最近のいくつかのプラセボ対照試験では、小児の急性咳嗽など、いくつかの原因に対してはプラセボと変わらない可能性があることが判明している。 [48] [49]結果として、小児には推奨されない。[49]さらに、ヒドロコドンが小児に有効であるという証拠はない。[50]同様に、急性咳嗽の治療に関する2012年のオランダのガイドラインでは、その使用は推奨されていない。[51]（オピオイド類似体のデキストロメトルファンは、長い間コデインと同等の咳止め薬であると主張されてきたが[52] 、同様に最近のいくつかの研究ではほとんど効果がないことがわかっている。[53]）
低用量のモルヒネは慢性咳嗽に効果があるかもしれないが、副作用があるためその使用は制限されている。[54]
下痢
下痢が主症状の過敏性腸症候群の場合、下痢を抑えるためにオピオイドが使用されることがあります。ロペラミドは、処方箋なしで入手できる、下痢を抑えるための末梢選択性オピオイドです。
下痢を抑える作用は、オピオイドを数週間以上使用すると便秘を引き起こす。[55] 末梢選択的オピオイド拮抗薬であるナロキセゴールは、オピオイド誘発性便秘の治療に現在利用可能である。 [56]
息切れ
オピオイドは、特に癌やCOPDなどの進行した病気における息切れの緩和に効果がある可能性があります。[57] [58]しかし、最近の2つの文献の系統的レビューの結果では、進行癌患者の息切れの治療にオピオイドが必ずしも効果的ではないことがわかりました。[59] [60]
むずむず脚症候群
オキシコドンやメサドンなどのオピオイドは、通常は第一選択の治療薬ではありませんが、重度で難治性のむずむず脚症候群の治療に使用されることがあります。[61]
痛覚過敏
オピオイド誘発性痛覚過敏（OIH）は、慢性オピオイド曝露後の患者で明らかになっている。[62] [63]
副作用
オピオイドの副作用
一般的かつ短期的
他の
毎年、世界中で69,000人がオピオイドの過剰摂取で死亡し、1,500万人がオピオイド中毒に陥っています。[65]
高齢者の場合、オピオイドの使用は「鎮静、吐き気、嘔吐、便秘、尿閉、転倒」などの副作用の増加と関連している。[66]その結果、オピオイドを服用している高齢者は傷害のリスクが大きくなる。[67]オピオイドは、アスピリンやパラセタモールなどの他の多くの薬物とは異なり、特定の臓器毒性を引き起こさない。上部消化管出血や腎毒性とは関連がない。[68]
急性腰痛や変形性関節症の治療におけるオピオイドの処方は長期的な副作用をもたらすようである[69] [70]
USCDCによると、1999年から2010年の間に米国で起きたオピオイド関連死亡の31%にメサドンが関与しており、単独使用の場合は40%と、他のオピオイドよりもはるかに高い割合となっている。[71]長期オピオイド使用に関する研究では、多くの人が使用を中止し、軽微な副作用がよく見られることがわかっている。[72]依存症は約0.3%に発生した。[72]米国では2016年にオピオイドの過剰摂取により1万人中1.7人が死亡した。[73]
強化障害
許容範囲
耐性は神経適応によって特徴付けられるプロセスであり、その結果薬物の効果は減少する。受容体の上方制御がしばしば重要な役割を果たすが、他のメカニズムも知られている。[74]耐性は、効果によっては他のものよりも顕著である。気分、痒み、尿閉、呼吸抑制に対する耐性はゆっくりと生じるが、鎮痛剤やその他の身体的副作用に対する耐性はより急速に生じる。しかし、耐性は便秘や縮瞳（瞳孔が 2 ミリメートル以下に収縮すること）には生じない。しかし、この考えには異論があり、縮瞳に対して耐性が生じると主張する著者もいる。[ 75]
オピオイドに対する耐性は、以下を含むいくつかの物質によって弱まります。
- カルシウムチャネル遮断薬[76] [77] [78]
- 脊髄内 マグネシウム[79] [80]および亜鉛[81]
- NMDA拮抗薬としては、デキストロメトルファン、ケタミン[82]、メマンチン[83]などがある。
- コレシストキニン拮抗薬、例えばプログルミド[84] [85] [86]
- ホスホジエステラーゼ阻害剤 イブジラストなどの新しい薬剤もこの用途のために研究されている。[87]
耐性とは、頻繁に使用される薬剤に体が適応する生理学的プロセスであり、通常は同じ効果を得るために同じ薬剤を長期間にわたってより高用量で服用する必要があります。これは、長期間にわたってオピオイドを高用量で服用している人によく見られる現象ですが、乱用や依存症との関連を予測するものではありません。
身体的依存
身体依存とは、物質（この場合はオピオイド薬）の存在に対する身体の生理的適応です。身体依存は、物質の投与を中止したとき、投与量を急激に減らしたとき、または特にオピオイドの場合は拮抗薬（例：ナロキソン）または作動薬拮抗薬（例：ペンタゾシン）を投与したときに、離脱症状が現れることによって定義されます。身体依存は、特定の薬剤の正常かつ予想される側面であり、必ずしも患者が依存症であることを意味するものではありません。
オピオイドの離脱症状には、重度の不快気分、別のオピオイド投与への渇望、易刺激性、発汗、吐き気、鼻炎、震え、嘔吐、筋肉痛などがある。数日から数週間かけてオピオイドの摂取量を徐々に減らしていくと、離脱症状を軽減または消失させることができる。[88]離脱のスピードと重症度はオピオイドの半減期に依存し、ヘロインやモルヒネの離脱症状はメサドンの離脱症状よりも早く現れる。急性離脱期の後には、数か月続くこともある長期のうつ病や不眠症が続くことが多い。オピオイド離脱症状は、クロニジンなどの他の薬剤で治療できる。[89]身体依存は薬物乱用や真の依存症を予測するものではなく、耐性と同じメカニズムに密接に関連している。イボガインの有効性に関する逸話的な主張はあるが、物質依存におけるその使用を裏付けるデータは乏しい。[90]
オピオイドを定期的に投与された重篤な患者は、医原性の離脱症状を頻繁に経験する。[91]
中毒
薬物依存症は、特定の薬物の乱用に関連する複雑な一連の行動であり、時間の経過とともに、また薬物の投与量の増加とともに発症します。依存症には、影響を受けた人が危険または不健康な結果につながる行動を続ける程度の心理的強迫が含まれます。オピオイド依存症には、医学的理由から処方された経口摂取ではなく、吸入または注射によるオピオイドの摂取が含まれます。[88]
オーストリア、ブルガリア、スロバキアなどのヨーロッパ諸国では、ブプレノルフィンやメタドンの副作用に耐えられない患者に対するオピオイド代替療法（OST）に、徐放性 経口モルヒネ製剤が使用されています。ブプレノルフィンは、依存症の長期治療のためにナロキソンと併用することもできます。英国を含む他のヨーロッパ諸国では、承認の程度はさまざまですが、これも OST に合法的に使用されています。
徐放性製剤は、乱用を抑制し、依存率を下げながら、痛みを抱える患者に合法的な鎮痛効果と使いやすさを提供することを意図している。しかし、この種の製剤の有効性と安全性については疑問が残る。さらに改ざん防止効果のある薬剤が現在検討されており、FDAによる市場承認試験が行われている。[92] [93]
入手可能な証拠の量から判断すると、結論は弱いが、薬物使用障害の履歴のない患者のオピオイド使用を適切に管理する医師は、依存症やその他の重篤な副作用を発症するリスクをほとんど負わずに、長期的な痛みの緩和をもたらすことができることを示唆している。[72]
オピオイドの問題には以下のものがあります。
- オピオイドでは痛みが完全には和らがないと感じる人もいます。[94]
- オピオイドの副作用が治療の利益を上回る問題を引き起こすと考える人もいます。[72]
- 一部の人々は時間の経過とともにオピオイドに対する耐性を形成します。そのため、効果を維持するために薬の投与量を増やす必要があり、その結果、望ましくない副作用も増加します。[72]
- オピオイドを長期にわたって使用すると、オピオイド誘発性痛覚過敏症を引き起こす可能性があり、これは患者の痛みに対する感受性が増加する状態です。[95]
全てのオピオイドは副作用を引き起こす可能性があります。[64]鎮痛目的でオピオイドを服用している患者によく見られる副作用には、吐き気や嘔吐、眠気、痒み、口渇、めまい、便秘などがあります。[64] [88]
吐き気と嘔吐
吐き気に対する耐性は7～10 日以内に生じ、その間は制吐剤（例えば、低用量ハロペリドールを夜間 1 回）が非常に効果的です。[要出典]遅発性ジスキネジアなどの重篤な副作用があるため、ハロペリドールは現在ではほとんど使用されていません。関連薬のプロクロルペラジンの方がよく使用されますが、同様のリスクがあります。オンダンセトロンやトロピセトロンなどのより強力な制吐剤は、吐き気が重度または持続的で不快な場合に使用されることがありますが、コストは高くなります。より安価な代替薬は、ドンペリドンやメトクロプラミドなどのドパミン拮抗薬です。ドンペリドンは血液脳関門を通過しないため、中枢抗ドパミン作用を生じませんが、化学受容器誘発領域でオピオイドの催吐作用を阻害します。この薬は米国では入手できません。
抗コリン作用のある抗ヒスタミン薬（オルフェナドリン、ジフェンヒドラミンなど）も効果的である可能性がある。第一世代の抗ヒスタミン薬ヒドロキシジンは非常に一般的に使用されており、運動障害を引き起こさず、鎮痛効果を節約する特性も備えているという利点もある。Δ9-テトラヒドロカンナビノールは吐き気や嘔吐を軽減する。 [96] [97]また、鎮痛作用があり、オピオイドの投与量を減らして吐き気や嘔吐を軽減できる可能性がある。[98] [99]
- 5-HT 3拮抗薬（例： オンダンセトロン）
- ドーパミン拮抗薬（例： ドンペリドン）
- 抗コリン性抗ヒスタミン薬（例： ジフェンヒドラミン）
- Δ 9 -テトラヒドロカンナビノール（例： ドロナビノール）
嘔吐は、胃内容うっ滞（大量の嘔吐、嘔吐で緩和する短い吐き気、食道逆流、上腹部の膨満感、早期満腹感）に加え、脳の嘔吐中枢である最後野の化学受容器誘発領域への直接作用によって起こります。したがって、嘔吐は消化管運動促進薬（ドンペリドンやメトクロプラミドなど）によって予防できます。嘔吐がすでに始まっている場合は、これらの薬剤を非経口投与（メトクロプラミドの場合は皮下、ドンペリドンの場合は直腸内） する必要があります。
オピオイドを含む麻酔は術後の吐き気や嘔吐と関連しているという証拠がある。[100]
オピオイドを使用している慢性疼痛患者では、疼痛と身体機能にわずかな改善が見られ、嘔吐のリスクが増加した。[101]
眠気
眠気に対する耐性は通常 5～7 日かけて形成されますが、問題がある場合は、代替オピオイドに切り替えると改善する場合が多いです。フェンタニル、モルヒネ、ジアモルヒネ(ヘロイン) などの特定のオピオイドは特に鎮静作用が強い傾向があり、オキシコドン、チリジン、メペリジン(ペチジン) などの他のオピオイドは比較的鎮静作用が低い傾向がありますが、個々の患者の反応は著しく異なる可能性があり、特定の患者に最も適した薬を見つけるにはある程度の試行錯誤が必要になる場合があります。それ以外の場合は、中枢神経 刺激薬による治療が一般的に効果的です。[102] [103]
かゆみ
鎮痛剤としてオピオイドを使用する場合、かゆみは深刻な問題にはならない傾向がありますが、かゆみが生じた場合は抗ヒスタミン薬がかゆみを抑えるのに役立ちます。フェキソフェナジンなどの非鎮静性抗ヒスタミン薬は、オピオイド誘発性の眠気を増強しないため、好まれることが多いです。しかし、オルフェナドリンなどの鎮静性抗ヒスタミン薬の中には、相乗的な鎮痛効果をもたらし、より少量のオピオイドの使用を可能にするものもあります。その結果、メプロジン(メペリジン/プロメタジン) やジコナール(ジピパノン/シクリジン)などのオピオイド/抗ヒスタミン薬配合製品がいくつか販売されており、これらもオピオイド誘発性の吐き気を軽減する可能性があります。
- 抗ヒスタミン薬（例： フェキソフェナジン）
便秘
オピオイド誘発性便秘（OIC）は、オピオイドを長期服用している人の90～95％に発症します。[104]この問題に対する耐性は一般的には形成されないため、オピオイドを長期服用している人のほとんどは、下剤や浣腸剤を服用する必要があります。[105]
OICの治療は段階的であり、重症度によって異なります。[106]最初の治療法は非薬物療法であり、食物繊維、水分摂取量（1日あたり約1.5 L（51 US fl oz））、身体活動の増加などの生活習慣の改善が含まれます。[106]非薬物療法が効果的でない場合は、便軟化剤（ポリエチレングリコールなど）、膨張性下剤（繊維サプリメントなど）、刺激性下剤（ビサコジル、センナなど）、浣腸などの下剤を使用することがあります。[106] OICの一般的な下剤療法は、ドキュセートとビサコジルの併用です。[106] [107] [108] [更新が必要]ラクツロース、ポリエチレングリコール、マグネシアミルク（水酸化マグネシウム）などの浸透圧性下剤や、ミネラルオイル（潤滑性下剤）もOICによく使用されます。[107] [108]
下剤の効果が不十分な場合（よくあることです）[109] 、メチルナルトレキソン臭化物、ナロキセゴール、アルビモパン、ナロキソン（オキシコドン/ナロキソンなど）などの末梢選択的オピオイド拮抗薬を含むオピオイド製剤またはレジメンを試すことができます。[106] [108] [110] 2018年（2022年に更新）のコクランレビューでは、アルビモパン、ナロキソン、メチルナルトレキソン臭化物に対するエビデンスは中程度でしたが、有害事象のリスクが高まりました。[111]経口ナロキソンが最も効果的であると思われます。[112]ナルデメジン0.2 mgを1日1回投与すると、OIC患者の症状が大幅に改善することが示されている。[113]
オピオイドのローテーションは、長期使用者の便秘の影響を最小限に抑えるために提案されている方法の1つです。[114]すべてのオピオイドは便秘を引き起こしますが、薬剤によって若干の違いがあり、研究ではトラマドール、タペンタドール、メタドン、フェンタニルは比較的便秘が少ない可能性があるのに対し、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォンでは便秘が比較的重度になる可能性があることが示唆されています。
呼吸抑制
呼吸抑制はオピオイド使用に伴う最も重篤な副作用であるが、これは通常、オピオイド未使用患者に単回静脈内投与した際に見られる。鎮痛目的でオピオイドを定期的に服用している患者では、呼吸抑制に対する耐性が急速に生じるため、臨床上の問題にはならない。呼吸抑制を部分的に阻止できる薬剤がいくつか開発されているが、現在この目的で承認されている呼吸刺激剤はドキサプラムのみであり、この用途では有効性が限られている。[115] [116] BIMU-8やCX-546などの新しい薬剤は、はるかに効果的である可能性がある。[117] [118] [119] [非一次情報源が必要]
- 呼吸刺激薬:頸動脈化学受容体作動薬 (例: ドキサプラム)、5-HT 4作動薬(例: BIMU8 )、δ-オピオイド作動薬 (例: BW373U86 )、AMPAkines (例: CX717 ) はすべて、鎮痛効果に影響を与えずにオピオイドによる呼吸抑制を軽減できますが、これらの薬剤のほとんどは効果が中程度であるか、副作用があるため人間には使用できません。8 -OH-DPATやレピノタンなどの5-HT 1A作動薬もオピオイド誘発性の呼吸抑制に対抗しますが、同時に鎮痛効果を低下させるため、この用途での有用性は限られます。
- オピオイド拮抗薬（例： ナロキソン、ナルメフェン、ジプレノルフィン）
オピオイド投与後の最初の24時間は、生命を脅かすOIRDに関しては最も重要であるように思われますが、オピオイドの使用に対してより慎重なアプローチをとれば予防できる可能性があります。[120]
心臓疾患、呼吸器疾患、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の患者はOIRDのリスクが高くなります。[121]
痛みに対する感受性の増加
オピオイド誘発性痛覚過敏（痛みを和らげるためにオピオイドを使用している人が、その薬のせいで逆説的に痛みが増す）が、一部の人に観察されている。この現象はまれではあるが、緩和ケアを受けている人の一部に見られ、用量が急激に増加した場合に最もよく見られる。[122] [123]もしこれに遭遇した場合、数種類の異なるオピオイド鎮痛薬をローテーションすることで、痛みの増強を抑えることができるかもしれない。[124] [125]オピオイド誘発性痛覚過敏は、慢性的な使用や短期間の高用量でより一般的に起こるが、一部の研究では、非常に低用量でも起こる可能性があることを示唆している。[126] [127]
痛覚過敏や異痛症などの副作用は、神経障害性疼痛の悪化を伴うこともあり、オピオイド鎮痛薬の長期治療の結果である可能性があり、特に耐性の増加により有効性が失われ、その結果として時間の経過とともに徐々に用量が増加した場合です。これは主に、ノシセプチン受容体、シグマ受容体、Toll様受容体4などの3つの古典的なオピオイド受容体以外の標的に対するオピオイド薬の作用の結果であると思われ、動物モデルでは、それぞれJ-113,397、BD-1047、または(+)-ナロキソンなどのこれらの標的に対する拮抗薬によって打ち消すことができます。[128]現在、ヒトにおけるオピオイド誘発性痛覚過敏を打ち消すために特別に承認されている薬剤はなく、重症例ではオピオイド鎮痛薬の使用を中止し、非オピオイド鎮痛薬に置き換えることが唯一の解決策である可能性があります。しかし、この副作用の発現に対する個人の感受性は用量依存度が高く、どのオピオイド鎮痛薬を使用するかによって異なる可能性があるため、多くの患者は、オピオイド薬の用量を減らす（通常は補助的な非オピオイド鎮痛薬の追加を伴う）、異なるオピオイド薬を交互に使用する、または、特にトラマドールやタペンタドールなどの、神経障害性疼痛にも対抗する混合作用を持つより軽度のオピオイドに切り替えるだけで、この副作用を回避できます。[129] [130] [131]
その他の副作用
性ホルモンレベルの低下
臨床研究では、医療用および娯楽用のオピオイドの使用が、性別を問わず性腺機能低下症（性ホルモンの低下）と一貫して関連していることが示されている。その影響は用量依存的である。ほとんどの研究は、慢性的なオピオイド使用者の大多数（おそらく90%ほど）が性腺機能低下症を発症することを示唆している。2015年の系統的レビューとメタアナリシスでは、オピオイド療法により男性のテストステロン値が平均で約165 ng/dL（5.7 nmol/L）抑制され、テストステロン値がほぼ50%減少したことが明らかになった。[132]逆に、オピオイド療法は女性のテストステロン値に大きな影響を与えなかった。[132]しかし、オピオイドは黄体形成ホルモン（LH）の産生を制限することで、女性の月経を妨げることもある。オピオイド誘発性性腺機能低下症は、エストラジオールの欠乏により、オピオイド使用と骨粗鬆症および骨折との強い関連性を引き起こす可能性が高い。また、痛みを増強させ、それによってオピオイド治療の意図された臨床効果を妨げる可能性がある。オピオイド誘発性性腺機能低下症は、視床下部と下垂体のオピオイド受容体の作動性によって引き起こされる可能性が高い。[133]ある研究では、ヘロイン中毒者のテストステロン値の低下は、禁断から1か月以内に正常に戻ったことがわかり、その影響は容易に可逆的であり、永続的ではないことが示唆されている。[要出典] 2013年現在、低用量または急性オピオイド使用が内分泌系に及ぼす影響は不明である。[134] [135] [136] [137]オピオイドの長期使用は、他のホルモン系にも影響を及ぼす可能性がある。[134][update]
仕事の中断
オピオイドの使用は仕事に復帰できないリスク要因となる可能性がある。[138] [139]
安全上重要な作業に従事する者はオピオイドを使用すべきではない。[140]医療提供者は、クレーンやフォークリフトなどの重機を運転または使用する労働者に対し、慢性または急性の痛みをオピオイドで治療することを推奨すべきではない。[140]安全上重要な作業に従事する労働者を管理する職場は、その労働者が医師からオピオイド治療を受けている限り、その労働者をそれほど重要でない業務に割り当てるべきである。[140]
オピオイドを長期服用する人は失業する可能性が高くなります。[141]オピオイドの服用は患者の生活をさらに混乱させる可能性があり、オピオイド自体の副作用は、患者が活動的な生活を送ったり、就職したり、キャリアを維持したりする上で大きな障害となる可能性があります。
さらに、雇用の欠如は処方オピオイドの異常な使用の予測因子となる可能性がある。[142]
事故発生率の増加
オピオイドの使用は事故を起こしやすくなる可能性がある。オピオイドは交通事故[143] [144]や転倒事故[145]のリスクを高める可能性がある。
注意力の低下
オピオイドは注意力を低下させることが示されており、抗うつ薬や抗けいれん薬と併用するとさらにその効果が顕著になる。[146]
まれな副作用
鎮痛目的でオピオイドを服用している患者に稀に起こる副作用としては、用量依存性の呼吸抑制（特に強力なオピオイドの場合）、錯乱、幻覚、せん妄、蕁麻疹、低体温、徐脈/頻脈、起立性低血圧、めまい、頭痛、尿閉、尿管または胆道けいれん、筋硬直、ミオクローヌス（高用量の場合）、および紅潮（ヒスタミン放出による、フェンタニルとレミフェンタニルを除く）などがある。[88]オピオイドの治療目的および慢性使用はどちらも免疫系の機能を低下させる可能性がある。オピオイドはマクロファージ前駆細胞およびリンパ球の増殖を減少させ、細胞分化に影響を与える（Roy & Loh, 1996）。オピオイドは白血球の移動も阻害する可能性がある。しかし、これが痛みの緩和にどのように関係するかは不明です。
妊娠
妊娠中のオピオイドの使用は、母親と胎児の発育の両方に重大な影響を及ぼす可能性があります。
オピオイドは、処方鎮痛剤（オキシコドン、ヒドロコドンなど）やヘロインなどの違法薬物を含む薬物のクラスです。妊娠中のオピオイドの使用は、早産、低出生体重、子宮内発育不全、死産のリスク上昇など、合併症のリスク増加と関連しています。オピオイドは胎盤を通過し、発育中の胎児を薬物にさらす可能性がある物質です。この曝露は、先天異常のリスク増加など、胎児の発育に対するさまざまな悪影響につながる可能性があります。妊娠中の母親のオピオイド使用の最もよく知られた結果の 1 つは、新生児禁断症候群（NAS）のリスクです。NAS は、子宮内でのオピオイドへの曝露により、新生児が出産後に離脱症状を経験することで発生します。妊娠中の母親のオピオイド使用は、子供の発育に長期的な影響を及ぼす可能性もあります。これらの影響には、認知および行動上の問題、ならびに後年の薬物使用障害のリスク増加が含まれる可能性があります。インタラクション
オピオイドを他の薬剤と組み合わせて使用している患者を治療する医師は、さらなる治療が必要であることを継続的に記録し、患者の状態がよりリスクの少ない治療に値するほど変化した場合に治療を調整する機会を常に認識している。[147]
他の鎮静剤と併用
オピオイドをベンゾジアゼピンやエタノールなどの他の鎮静剤と併用すると、有害事象や過剰摂取の発生率が上昇する。[147]それにもかかわらず、オピオイドとベンゾジアゼピンは多くの環境で併用されている。[148] [149]オピオイド単独の過剰摂取と同様に、オピオイドと他の鎮静剤の併用は呼吸抑制を誘発し、死に至ることが多い。[150]これらのリスクは、患者の行動や治療コンプライアンスの変化を継続的にスクリーニングする医師による綿密なモニタリングによって軽減される。[147]
オピオイド拮抗薬
オピオイドの効果（有害作用やその他の作用）は、ナロキソンやナルトレキソンなどのオピオイド拮抗薬で打ち消すことができます。[151]これらの競合的拮抗薬は、作動薬よりも高い親和性でオピオイド受容体に結合しますが、受容体を活性化しません。これにより作動薬が置換され、作動薬の効果は弱まるか、打ち消されます。しかし、ナロキソンの消失半減期はオピオイド自体よりも短い可能性があるため、反復投与または持続注入が必要になるか、ナルメフェンなどのより長時間作用する拮抗薬が使用されることがあります。オピオイドを定期的に服用している患者では、耐え難いほどの激痛で目覚めるという重度で苦痛な反応を避けるために、オピオイドが部分的にのみ打ち消されることが不可欠です。これは、全量を投与せず、呼吸数が改善するまで少量ずつ投与することで達成されます。その後、点滴を開始し、鎮痛を維持しながらそのレベルで打ち消しを維持します。オピオイド拮抗薬は、オピオイド過剰摂取後の呼吸抑制の標準的な治療薬であり、ナロキソンが圧倒的に最も一般的に使用されていますが、より長時間作用型の拮抗薬であるナルメフェンは、メサドンなどの長時間作用型オピオイドの過剰摂取の治療に使用されることがあり、ジプレノルフィンは、エトルフィンやカルフェンタニルなどの獣医学で使用される極めて強力なオピオイドの効果を打ち消すために使用されます。ただし、オピオイド拮抗薬はオピオイド鎮痛薬の有益な効果も阻害するため、通常は過剰摂取の治療にのみ有効であり、副作用を軽減するためにオピオイド拮抗薬をオピオイド鎮痛薬と併用し、慎重な用量調節が必要であり、鎮痛を維持できるほど低い用量では効果が低いことがよくあります。
ナルトレキソンは重篤な有害事象のリスクを増加させないようであり、経口ナルトレキソンの安全性が確認されている。[152]ナロキソンを投与された患者におけるリバウンド毒性による死亡や重篤な有害事象はまれであった。[153]
薬理学
オピオイドは、神経系およびその他の組織にある特定のオピオイド受容体に結合します。オピオイド受容体には、μ、κ、δ (ミュー、カッパ、デルタ) の 3 つの主要なクラスがありますが、最大 17 種類が報告されており、 ε、ι、λ、 ζ (イプシロン、イオタ、ラムダ、ゼータ) 受容体が含まれます。逆に、 σ (シグマ) 受容体は、その活性化がオピオイド逆作動薬ナロキソンによって逆転せず、古典的オピオイドに対して高親和性結合を示さず、他のオピオイド受容体が左旋性異性体に対して立体選択的であるのに対し、 σ (シグマ) 受容体は右旋性異性体に対して立体選択的であるため、もはやオピオイド受容体とは見なされていません。さらに、μ受容体には、 μ 1と μ 2、および新しく発見された μ 3の 3 つのサブタイプがあります。臨床的に重要なもう一つの受容体はオピオイド受容体様受容体 1 (ORL1) であり、これは疼痛反応に関与するだけでなく、鎮痛剤として使用される μ-オピオイド作動薬に対する耐性の形成に大きな役割を果たします。これらはすべて、GABA 作動性神経伝達に作用するG タンパク質共役受容体です。
オピオイドに対する薬力学的反応は、それが結合する受容体、その受容体に対する親和性、およびオピオイドが作動薬か拮抗薬かによって異なります。たとえば、オピオイド作動薬であるモルヒネの脊髄上鎮痛特性は、μ 1受容体の活性化によって媒介され、呼吸抑制と身体依存はμ 2受容体によって、鎮静と脊髄鎮痛はκ受容体によって媒介されます[要出典]。オピオイド受容体の各グループは、一連の異なる神経学的反応を引き起こし、受容体サブタイプ (たとえば、μ 1や μ 2など) はさらに [ 測定可能なほど ] 特異的な反応をもたらします。各オピオイドに固有の点は、さまざまなクラスのオピオイド受容体に対する結合親和性です (たとえば、 μ、κ、δ オピオイド受容体は、オピオイドの特定の受容体結合親和性に応じて異なる程度に活性化されます)。たとえば、アヘンアルカロイドのモルヒネはμ-オピオイド受容体に高い親和性を示し、ケタゾシンはĸ受容体に高い親和性を示します。この組み合わせメカニズムにより、それぞれ独自の効果プロファイルを持つ、非常に幅広いクラスのオピオイドと分子設計が実現します。それぞれの分子構造は、作用持続時間の違いにも関係しており、オピオイド代謝は代謝分解（ N-脱アルキル化など）によって行われます。
機能選択性
医薬品開発の新しい戦略は、受容体シグナル伝達を考慮している。この戦略は、望ましいシグナル伝達経路の活性化を高め、望ましくない経路への影響を減らすことを目指している。この差別化戦略には、機能選択性やバイアス作動薬など、いくつかの名前が付けられている。意図的にバイアス作動薬として設計され、臨床評価にかけられた最初のオピオイドは、オリセリジンという薬である。この薬は鎮痛作用を示し、副作用を軽減する。[162]
オピオイドの比較
オピオイドの相対的な効力を比較する等価比を決定するための広範な研究が行われてきました。オピオイドの投与量が決まると、等鎮痛表を使用して別のオピオイドの等価投与量を見つけます。このような表は、オピオイドのローテーションの実践で使用され、基準オピオイドであるモルヒネと比較してオピオイドを説明するために使用されます。等鎮痛表には通常、薬物の半減期が記載されており、モルヒネの経口投与や静脈内投与など、同じ薬物の等鎮痛投与量が記載されている場合もあります。
バインディングプロファイル
使用法
米国におけるオピオイド処方箋は1991年の7,600万件から2013年には2億700万件に増加した。[185]
1990年代には、オピオイドの処方が大幅に増加した。かつては急性疼痛や癌による疼痛の治療にほぼ限定して使用されていたオピオイドは、現在では慢性疼痛に苦しむ人々に自由に処方されている。これに伴い、偶発的な依存症や死亡につながる偶発的な過剰摂取の割合も上昇している。国際麻薬統制委員会によると、処方オピオイドの一人当たりの消費量では米国とカナダがトップである。 [186]米国とカナダの一人当たりのオピオイド処方数は、欧州連合、オーストラリア、ニュージーランドの消費量の2倍である。[187 ]先進国のコミュニティ[188]や低所得者層など、特定の集団は他の集団よりもオピオイド中毒危機の影響を大きく受けている。 [189]公衆衛生の専門家は、これは慢性疼痛に対処するための代替手段が利用できない、またはコストが高いことが原因である可能性があると述べている。[190]オピオイドは慢性疼痛に対する費用対効果の高い治療薬と言われているが、その費用対効果を評価する際には、オピオイドの流行の影響とオピオイドの過剰摂取による死亡を考慮する必要がある。 [191] 2017年のデータによると、米国では人口の約3.4％が日常的な疼痛管理のためにオピオイドを処方されている。[192]オピオイドの処方削減を求める声は、慢性疼痛患者に対する安全性や有益性を裏付ける科学的証拠がほとんどないまま、広範囲にわたるオピオイドの漸減慣行につながっている。
歴史
天然オピオイド
オピオイドは世界最古の薬物の一つである。[193]人類の考古学的遺跡におけるケシの最も古い証拠は、紀元前5,700～5,500年頃の新石器時代のものである。その種子はイベリア半島のクエバ・デ・ロス・ムルシエラゴスとイタリア半島のラ・マルモッタで発見されている。[194] [195] [196]
医療、娯楽、宗教目的でのアヘンケシの使用は紀元前4世紀にまで遡ることができ、シュメール人の粘土板に刻まれた表意文字には「喜びの植物」である「フルギル」の使用が記されている。[197] [198] [199] アヘンはエジプト人にも知られており、エーベルス・パピルスには子供の鎮静剤の成分として、[200] [199]乳房膿瘍の治療薬として記載されている。[201]
アヘンはギリシャ人にも知られていた。[200]ヒポクラテス（紀元前 460年頃～紀元前 370年頃）とその弟子たち は、その睡眠誘発作用を高く評価し、痛みの治療に使用した。[202]ラテン語の格言「痛みを和らげるのは神の業である」は、ヒポクラテスやペルガモンのガレノスに帰せられてきた。[203]アヘンの医療用途は、後にローマ軍に従軍したギリシャ人医師ペダニウス・ディオスコリデス（紀元後 40年頃～紀元後90年）が、5巻からなる著書『薬物学』の中で論じている。[204]
イスラムの黄金時代、アヘンの使用 についてはイブン・シーナー（ 980年頃- 1037年6月）が『医学典範』で詳細に論じた。この5巻からなる本には、アヘンの調合、さまざまな身体的影響、さまざまな病気の治療への使用、使用の禁忌、毒としての危険性、中毒の可能性などに関する情報が含まれている。イブン・シーナーは、最後の手段以外でのアヘンの使用を推奨せず、鎮痛剤で痛みを最小限に抑えるよりも痛みの原因に対処することを好んだ。イブン・シーナーの観察の多くは、現代の医学研究によって裏付けられている。[205] [200]
インドと中国でアヘンの存在がいつから知られるようになったかは定かではないが、中国の医学書『開宝本図』（973年）にアヘンについて言及されている。 [199] 1590年までに、アグラ地方のスバーではアヘン用のケシが春の主要作物となっていた。 [206]
医師パラケルスス（ 1493年頃- 1541年）は、ドイツルネサンス期に西ヨーロッパでアヘンを医療用に再導入した人物としてよく知られています。彼はアヘンの医療用途における利点を称賛しました。また、彼は「秘薬」、つまりアヘンチンキと名付けた錠剤があり、特に死を欺く場合には他のどの錠剤よりも優れていると主張しました。（「私は秘薬を持っています。アヘンチンキこそが、すべてのものを超え、すべての意志のためにあるのです。」）[207]後世の著述家は、パラケルススのアヘンチンキの処方にはアヘンが含まれていたと主張していますが、その成分は不明のままです。[207]
アヘンチンキ
アヘンチンキという用語は、17世紀まで一般的な有用な薬として使われていた。トーマス・シデナムが初めてアヘンの液体チンキ剤を発表した後、「アヘンチンキ」はアヘンとアルコールの混合物を意味するようになった。[207] シデナムの1669年のアヘンチンキのレシピでは、アヘンにワイン、サフラン、クローブ、シナモンを混ぜていた。[208]シデナムのアヘンチンキは、20世紀までヨーロッパとアメリカ大陸の両方で広く使われていた。[200] [208] アヘンをベースにした他の一般的な薬には、子供向けのはるかにマイルドな液体製剤であるパレゴリック、より強力な製剤であるブラックドロップ、ドーバーの粉末などがある。[208]
アヘン貿易
アヘンは主要な植民地商品となり、インド、ポルトガル、オランダ、イギリス、中国などの貿易ネットワークを通じて合法的または違法に流通した。[209] イギリス東インド会社は1683年にアヘン貿易を投資機会とみなした。[206] 1773年、ベンガル総督は東インド会社に代わってベンガルアヘンの生産の独占を確立した。インド産アヘンの栽培と製造は、1797年から1949年の間に一連の法律を通じてさらに中央集権化され、管理された。[206] [210]イギリスは中国茶の輸入による経済赤字を、中国政府の禁止令を無視して中国に密輸されたインド産アヘンを販売することで補った。これが中国とイギリスの間の第一次アヘン戦争（1839年 - 1842年）と第二次アヘン戦争（1856年 - 1860年）につながった。 [211] [210] [209] [212]
モルヒネ
19世紀には、広範囲にわたる影響を及ぼした2つの大きな科学的進歩がありました。1804年頃、ドイツの薬剤師フリードリヒ・セルテュルナーがアヘンからモルヒネを単離しました。彼は1817年にその結晶化、構造、薬理学的特性について論文で発表し、高く評価されました。 [211] [213] [208] [214] モルヒネは薬用植物から単離された最初のアルカロイドであり、近代科学的な医薬品発見の始まりでした。[211] [215]
2つ目の進歩は、約50年後、アレクサンダー・ウッドらによる皮下注射針の改良でした。皮下注射針付きのガラス製注射器の開発により、主要な有効成分を制御された測定可能な量で容易に投与することが可能になりました。[216] [208] [199] [217] [218]
モルヒネは当初、痛みを和らげる特効薬として称賛された。[219]睡眠を助けるほか、[211]咳止めや下痢止めなど、他の有用な副作用もあった。[220]医師によって広く処方され、薬剤師によって制限なく調剤された。アメリカ南北戦争中、兵士の治療にはアヘンやアヘンチンキが広く使われた。[221] [219]また、女性に対しては月経痛や「神経質」な病気の治療に頻繁に処方された。[222] : 85 当初、この新しい使用法は中毒性がないだろうと（誤って）想定されていた。[211] [222]
コデイン
コデインは1832年にピエール・ジャン・ロビケによって発見された。ロビケはスコットランドの化学者ウィリアム・グレゴリー（1803-1858）が説明したモルヒネ抽出法を検討していた。グレゴリーの手法で残った残留物を処理して、ロビケはアヘンの他の有効成分から結晶性物質を分離した。彼はこの発見について次のように書いている。「アヘンに新しい物質が見つかった...これまでアヘンの唯一の有効成分と考えられてきたモルヒネがすべての効果を説明できるわけではないことはわかっており、生理学者は長い間、埋めるべきギャップがあると主張してきた。」[223]彼のアルカロイドの発見は、コデインをベースにした鎮咳薬や下痢止め薬の開発につながった。[224]
半合成および合成オピオイド
合成オピオイドが発明され、その作用の生物学的メカニズムが20世紀に発見された。[199]科学者は中毒性のないオピオイドを模索してきたが、代わりにより強力なものを生み出した。イギリスでは、チャールズ・ロムリー・アルダー・ライトが、中毒性のないアヘン誘導体を求めて、何百ものアヘン化合物を開発した。1874年、彼は、モルヒネを無水酢酸で数時間煮沸するアセチル化と呼ばれるプロセスを使用して、ジアモルフィン（ヘロイン）を合成した最初の人物となった。[211]
ヘロインは、バイエル研究所でハインリッヒ・ドレーザー（1860-1924）の下で働いていたフェリックス・ホフマン（1868-1946）が独自に合成するまで、ほとんど注目されていませんでした。 [225]ドレーザーは、1898年に結核、気管支炎、喘息の鎮痛剤および咳止め薬としてこの新薬を市場に投入しました。バイエルは、ヘロインの依存性が認識された後、1913年に生産を中止しました。[211] [226] [227]
1910年代にドイツで半合成オピオイドがいくつか開発された。最初のオキシモルフォンは、 1914年にアヘンケシに含まれるオピオイドアルカロイドのテバインから合成された。 [228]次に、 1916年にフランクフルト大学で マーティン・フロイントとエドムント・シュパイアーが、やはりテバインからオキシコドンを開発した。 [229] 1920年にカール・マンニッヒとヘレーネ・レーヴェンハイムがコデインからヒドロコドンを合成した。1924年にヒドロモルフォンはモルヒネに水素を加えることで合成された。エトルフィンは1960年にアヘンケシの茎に含まれるオリパビンから合成された。ブプレノルフィンは1972年に発見された。[228]
最初の完全合成オピオイドはメペリジン（デメロール）で、 1932年にIGファルベン社のドイツ人化学者オットー・アイスレブ（またはアイスリブ）が偶然発見した。[228]メペリジンは、モルヒネとは無関係の構造を持ちながらオピオイドのような特性を持つ最初のオピオイドだった。[199]その鎮痛効果は1939年にオットー・シャウマンによって発見された。 [228]同じくIGファルベン社の グスタフ・エールハルトとマックス・ボックミュールは、アイスレブとシャウマンの研究を基に研究を進めた。彼らは1937年頃に「ヘキスト10820」（後のメタドン）を開発した。 [230] 1959年にベルギーの医師ポール・ヤンセンは、ヘロインの30～50倍の効力を持つ合成オピオイドであるフェンタニルを開発した。 [211] [231] 現在、約150種類の合成オピオイドが知られています。[228]
犯罪化と医療利用
アメリカでは、 1914年のハリソン麻薬税法やその他多くの法律により、アヘンの非臨床的使用は犯罪とされた。[232] [233]オピオイドの使用は非難され、死にゆく患者に最後の手段としてのみ処方される危険な物質とみなされた。[211] 1970年の規制物質法により、ハリソン法の厳しさは最終的に緩和された。[要出典]
英国では、1926年に王立内科医会会長が委員長を務めるモルヒネとヘロイン中毒に関する省委員会の報告書により、医療による管理が再確認され、「英国システム」による管理が確立され、1960年代まで続いた。[234]
1980年代、世界保健機関は、痛みの程度に応じてオピオイドを含む薬を処方するためのガイドラインを発表しました。米国では、キャスリーン・フォーリーとラッセル・ポルテノイが、「治りにくい非悪性疼痛」の場合の鎮痛剤としてオピオイドを自由に使用することの主導的な提唱者となりました。[235] [ 236] 主張を裏付ける科学的証拠はほとんどないかまったくないにもかかわらず、業界の科学者と提唱者は、慢性疼痛を持つ人は依存症になりにくいと示唆しました。[211] [237] [235]
1996年のオキシコンチンの発売は、鎮痛剤としてのオピオイドの使用を促進する積極的なマーケティングキャンペーンを伴っていた。オピオイドの処方の増加は、ヘロインの闇市場の拡大を促した。2000年から2014年の間に、「全国でヘロインの使用が驚くほど増加し、薬物の過剰摂取による死亡が蔓延した」。[237] [211] [238]
その結果、医療組織や、責任あるオピオイド処方を求める医師会などの公衆衛生団体は、オピオイドの処方を減らすよう求めている。[237] 2016年に、疾病予防管理センター（CDC）は、「積極的な癌治療、緩和ケア、終末期ケア以外の慢性疼痛に対する」オピオイドの処方とオピオイドの漸減の増加に関する新しいガイドラインを発行した。[239]
「リスクを取り除く」
2019年4月、米国食品医薬品局は、アメリカ人が自宅から未使用の処方オピオイドを取り除き、適切に処分する上で果たす重要な役割を理解するための新しい教育キャンペーンの開始を発表した。この新しい取り組みは、全国的なオピオイド危機（下記参照）に対処するためのFDAの継続的な取り組みの一環であり、オピオイドへの不必要な曝露を減らし、新たな中毒を防ぐことを目的としています。「リスクを取り除こう」キャンペーンは、家庭内の健康管理の決定を監督する可能性が最も高く、家庭内のオピオイドやその他の処方薬のゲートキーパーとして機能することが多い35〜64歳の女性を対象としています。[240]
社会と文化
意味
「オピオイド」という用語は 1950 年代に生まれました。[241]これは「アヘン」と「-oid」を組み合わせたもので、「アヘン剤のような」という意味です (「アヘン剤」はモルヒネやアヘンから抽出した類似の薬物を指します)。1963 年に初めてこの用語が使用された科学出版物には、「この論文では、用語「オピオイド」は、ジョージ H. アチソン (私信) が最初に提案した意味で、モルヒネのような作用を持つあらゆる化合物を指すために使用されています」という脚注が付いていました。[242] 1960 年代後半までに、研究により、オピオイドの効果は神経系の特定の分子受容体の活性化によって媒介されることがわかり、この受容体は「オピオイド受容体」と呼ばれました。[243]「オピオイド」の定義は後に、オピオイド受容体の活性化によって媒介されるモルヒネのような作用を持つ物質を指すように洗練されました。ある現代の薬理学の教科書には、「オピオイドという用語は、モルヒネのような作用を持つすべての作動薬と拮抗薬、そして天然および合成のオピオイドペプチドに適用される」と書かれている。[244]別の薬理学の参考文献では、モルヒネのような要件が削除されている。「より現代的な用語であるオピオイドは、オピオイド受容体に結合する天然および合成のすべての物質（拮抗薬を含む）を指すために使用される」。[2]一部の情報源では、オピオイドという用語をアヘン剤を除外して定義し、他の情報源ではオピオイドの代わりに包括的にオピエートを使用しているが、包括的に使用されるオピオイドは現代的であり、好まれ、広く使用されていると考えられている。[19]
米国における娯楽目的の使用を減らす取り組み
2011年、オバマ政権はオピオイド危機への対応計画を記した白書を発表した。中毒や偶発的な過剰摂取に対する政権の懸念は、世界中の数多くの医療団体や政府諮問団体からも支持されている。[190] [245] [246] [247]
2015年現在、ミズーリ州を除く全州で処方薬モニタリングプログラムが存在している。[248]これらのプログラムにより、薬剤師や処方医は患者の処方履歴にアクセスして、疑わしい使用を特定することができる。しかし、2015年に発表された米国の医師に対する調査では、これらのプログラムを使用している医師はわずか53％で、22％はプログラムを利用できることを知らなかった。[249]米国疾病予防管理センターは新しいガイドラインの策定と公表を任され、激しいロビー活動を受けた。[250] 2016年、米国疾病予防管理センターは慢性疼痛に対するオピオイド処方ガイドラインを発表し、オピオイドは疼痛と機能に対する利点がリスクを上回ると予想される場合にのみ使用し、可能な限りオピオイドとベンゾジアゼピンの同時使用を避け、最小有効用量で使用することを推奨している。[34]研究によると、慢性オピオイド療法（COT）に関連する高用量のオピオイドの処方は、州の立法ガイドラインや、高用量を減らすための資源を投入し共通の期待を確立する医療保険制度の努力によって、時には予防できることが示唆されている。[251]
2017年8月10日、ドナルド・トランプ大統領はオピオイド危機を（FEMA以外の）国家公衆衛生上の緊急事態と宣言した。[252]
世界的な不足
モルヒネやその他のケシ由来の医薬品は、世界保健機関によって、激しい痛みの治療に不可欠であるとされている。2002年現在、7カ国（米国、英国、イタリア、オーストラリア、フランス、スペイン、日本）が世界のモルヒネ供給量の77％を使用しており、多くの新興国では鎮痛薬が不足している。[253]ケシ由来の医薬品を作るためのケシ原料の現在の供給システムは、 1961年の麻薬に関する単一条約の規定に基づき、国際麻薬統制委員会によって規制されている。これらの規定に基づいて各国が毎年要求できるケシ原料の量は、過去2年間の国内消費量から算出した国が必要とする量の見積もりと一致しなければならない。多くの国では、価格の高さとケシ由来の医薬品の処方に関する研修不足のため、モルヒネの処方不足が蔓延している。世界保健機関は現在、ケシ由来の医薬品の処方を促進するために、各国の行政機関と協力して医療従事者の訓練や医薬品の処方に関する国家規制の策定に取り組んでいる。[254]
モルヒネの入手性を高めるためのもう一つのアイデアは、サンリス評議会によって提案されている。同評議会は、アフガニスタン産モルヒネの提案を通じて、アフガニスタンが第2層の供給システムの一部として新興国に安価な鎮痛剤を提供できると示唆している。このシステムは、バランスと閉鎖システムを維持することで、現在のINCB規制システムを補完し、同時に、現在のシステムではケシを原料とする薬物にアクセスできない重度の痛みを訴える人々に完成品のモルヒネを提供するというものである。
娯楽目的の使用
オピオイドは強い多幸感を引き起こす可能性があり[255]、娯楽目的で頻繁に使用されます。伝統的にヘロインなどの違法オピオイドと関連付けられてきた処方オピオイドは、娯楽目的で乱用されています。
薬物乱用および非医療目的の使用には、処方された以外の理由または用量での薬物の使用が含まれます。オピオイドの乱用には、処方されていない人に薬を提供することも含まれます。このような転用は犯罪として扱われ、多くの国で懲役刑に処せられる可能性があります。[256] [257] 2014年には、約200万人のアメリカ人が処方オピオイドを乱用または依存していました。[258] [259]
分類
オピオイドにはいくつかの種類がある。[260]
- 天然アヘン剤：ケシの樹脂に含まれるアルカロイド。主にモルヒネ、コデイン、テバイン。パパベリンやノスカピンは含まれず、作用機序が異なる。
- モルヒネオピエートのエステル：化学的にわずかに変化しているが、半合成物よりもより自然であり、ほとんどがモルヒネの前駆体である。ジアセチルモルヒネ（モルヒネ二酢酸塩、ヘロイン）、ニコモルヒネ（モルヒネ二ニコチネート）、ジプロパノイルモルヒネ（モルヒネ二プロピオン酸塩）、デソモルヒネ、アセチルプロピオニルモルヒネ、ジベンゾイルモルヒネ、ジアセチルジヒドロモルヒネ。[261] [262]
- 半合成オピオイド:ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、エチルモルヒネ、ブプレノルフィンなど、天然のオピエートまたはモルヒネエステルから作られます。
- 完全合成オピオイド：フェンタニル、ペチジン、レボルファノール、メタドン、トラマドール、タペンタドール、デキストロプロポキシフェンなど。
- エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、エンドモルフィンなど、体内で自然に生成される内因性オピオイドペプチド。
- 内因性オピオイド、非ペプチド: 体内で少量生成されるモルヒネやその他のオピオイドがこのカテゴリに含まれます。
- 天然オピオイド、非動物性、非アヘン剤：ミトラギナ・スペシオサ（クラトム）の葉には、ミュー受容体とデルタ受容体を介して活性な天然オピオイドがいくつか含まれています。サルビア・ディビノラム植物に天然に含まれるサルビノリンAは、 κオピオイド受容体作動薬です。[263]
モノアミン取り込み阻害剤として作用するトラマドールとタペンタドールは、それぞれμ-オピオイド受容体の軽度および強力な作動薬としても作用する。[264]両薬剤は、オピオイド拮抗薬であるナロキソンを投与した場合でも鎮痛効果を発揮する。[265]
マイナーなアヘンアルカロイドやオピオイド作用を持つさまざまな物質は、クラトム、エンゴサク、サルビア・ディビノラムの植物や、ケシ以外のケシのいくつかの種に存在する分子など、他の場所でも見つかっています。また、多くの半合成および合成オピオイドの製造に重要な原料であるテバインを大量に生産する株もあります。120種を超えるケシ種のうち、モルヒネを生産するのはわずか2種です。
鎮痛剤の中には、中枢神経系に作用するがオピオイド受容体系には作用しない薬剤が少数あり、そのためオピオイドの他の（麻薬性）性質を全く持たないが、痛みを和らげることで多幸感を生み出すことはある。この多幸感は、その生み出され方から、習慣性、身体的依存、または中毒の原因とはならない。これらの中で代表的なのは、ネホパム、オルフェナドリン、そしておそらくフェニルトロキサミンや他の抗ヒスタミン薬である。 三環系抗うつ薬にも鎮痛効果はあるが、内因性オピオイド系を間接的に活性化することで鎮痛効果を発揮すると考えられている。パラセタモールは主に中枢作用性鎮痛剤（非麻薬性）であり、下行性セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン）経路に作用してその効果を媒介し、5-HT 放出を増加させます（これにより鎮痛剤の放出が抑制されます）。また、シクロオキシゲナーゼ活性も低下します。パラセタモールの治療効果のほとんどまたはすべてが、セロトニンの放出を促進し、アナンダミドの取り込みを阻害する代謝物AM404によるものであることが最近発見されました。[要出典]
その他の鎮痛剤は末梢に作用する（つまり、脳や脊髄には作用しない）。研究では、モルヒネや関連薬物は、火傷に効くモルヒネゲルのように、実際に末梢にも作用する可能性があることが示され始めている。最近の調査では、末梢感覚ニューロンにオピオイド受容体があることが発見された。[266]オピオイド鎮痛のかなりの部分（最大60％）は、特に関節炎、外傷性疼痛、外科的疼痛などの炎症性疾患において、このような末梢オピオイド受容体によって媒介される可能性がある。[267]炎症性疼痛は、末梢オピオイド受容体を活性化する内因性オピオイドペプチドによっても緩和される。[268]
1953年に、人間と一部の動物は、内因性オピオイドペプチドに加えて、微量のモルヒネ、コデイン、そしておそらくヘロインやジヒドロモルヒネなどのより単純な誘導体を自然に生成することが発見されました。一部の細菌は、モルヒネまたはコデインを含む溶液中で生息すると、 ヒドロモルフォンやヒドロコドンなどの半合成オピオイドを生成することができます。
アヘン用ケシのアルカロイドやその他の誘導体の多くは、オピオイドや麻薬ではありません。最も良い例は、平滑筋弛緩剤のパパベリンです。ノスカピンは、中枢神経系に作用するものの、必ずしもモルヒネに似ているわけではないため、例外的なケースであり、おそらく独自のカテゴリに属します。
デキストロメトルファン（半合成オピオイド作動薬レボメトルファンの立体異性体）とその代謝物デキストロルファンは、他のオピオイドと構造が類似しているにもかかわらず、オピオイド鎮痛作用を全く持たない。その代わりに、これらは強力なNMDA 拮抗薬およびシグマ 1 および 2受容体作動薬であり、多くの市販の咳止め薬に使用されている。
サルビノリン A は、ユニークで選択的かつ強力な ĸ-オピオイド受容体作動薬です。しかし、以下の理由により、オピオイドとはみなされません。
- 化学的にはアルカロイドではない。
- 典型的なオピオイド特性はなく、抗不安作用や咳止め作用はまったくありません。代わりに、強力な幻覚剤です。
内因性オピオイド
体内で生成される オピオイドペプチドには以下のものがあります。
β-エンドルフィンは、弓状核、脳幹、免疫細胞のプロオピオメラノコルチン（POMC）細胞で発現し、μ-オピオイド受容体を介して作用します。β-エンドルフィンは、性行動や食欲など、多くの効果があります。β-エンドルフィンは、下垂体の副腎皮質刺激ホルモン産生細胞およびメラノトロープから循環系に分泌されます。α-ネオエンドルフィンも弓状核のPOMC細胞で発現します。
メトエンケファリンは中枢神経系と免疫細胞に広く分布しています。[メト]エンケファリンはプロエンケファリン遺伝子の産物であり、μ-オピオイド受容体とδ-オピオイド受容体を介して作用します。ロイシンエンケファリンもプロエンケファリン遺伝子の産物であり、δ-オピオイド受容体を介して作用します。
ダイノルフィンはκ-オピオイド受容体を介して作用し、脊髄や視床下部を含む中枢神経系に広く分布しており、特に弓状核や視索上核のオキシトシンおよびバソプレシンニューロンに分布しています。
エンドモルフィンはμ-オピオイド受容体を介して作用し、これらの受容体において他の内因性オピオイドよりも強力です。
アヘンアルカロイドおよび誘導体
アヘンアルカロイド
パパベレタムを含むアヘンアルカロイドの混合製剤は、今でも時々使用されています。
モルヒネのエステル
- ジアセチルモルヒネ（モルヒネ二酢酸塩、ヘロイン）
- ニコモルヒネ（モルヒネジニコチネート）
- ジプロパノイルモルヒネ（モルヒネジプロピオン酸）
- ジアセチルジヒドロモルヒネ
- アセチルプロピオニルモルヒネ
- デソモルフィン
- メチルデゾルフィン
- ジベンゾイルモルヒネ
モルヒネエーテル
半合成アルカロイド誘導体
合成オピオイド
アニリドピペリジン
ベンズイミダゾール
ベンズイミダゾールオピオイドはニタゼンとしても知られています。
フェニルピペリジン
ジフェニルプロピルアミン誘導体
ベンゾモルファン誘導体
オリパビン誘導体
- ブプレノルフィン- 部分作動薬
- ジヒドロエトルフィン
- エトルフィン
モルフィナン誘導体
その他
アロステリックモジュレーター
単純なアロステリック調節薬はオピオイドには属さず、オピオイド作動薬として分類されます。
オピオイドの表
モルヒネオピオイドの表
モルヒネ以外のオピオイドの表
参照
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[A]しかし、多くの研究で、患者の40%～70%で痛みのコントロールが不十分であると報告されており、適切な癌性疼痛管理を妨げる一連の障害によって引き起こされる「失敗した痛みのコントロール」という新しいタイプの疫学が出現しています.... 2種類の使用（治療的または非治療的）に関する基準が明確に区別されていない場合、癌患者はオピオイドの乱用と依存に対する戦いの罪のない犠牲者になるリスクがあります。さらに、医療専門家は規制当局の監視を懸念し、この理由でオピオイド療法を使用しないことを選択する可能性があります。
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厳密に言えば、アヘン剤はアヘンから得られる薬物であり、天然物質のモルヒネ、コデイン、テバイン、およびそれらから得られる多くの半合成同族体が含まれます。より広い意味では、アヘン剤は非ペプチド構造を持つモルヒネのような薬物です。古い用語であるアヘン剤は、現在ではオピオイドという用語にますます置き換えられており、これは内因性または合成、ペプチド性または非ペプチド性を問わず、オピオイド受容体への作用を通じてモルヒネのような効果を生み出すあらゆる物質に適用されます。
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アヘン剤は、ケシの汁から抽出される薬物 (天然および半合成) を表すために使用される特定の用語です。たとえば、モルヒネはアヘン剤ですが、メタドン (完全に合成された薬物) はアヘン剤ではありません。オピオイドは、天然、半合成、合成の薬物を含む一般的な用語で、オピオイド受容体と結合して効果を発揮し、ナラキソンによって競合的に拮抗されます。この文脈では、オピオイドという用語は、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬、オピオイドペプチド、およびオピオイド受容体を指します
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外部リンク
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- 慢性疼痛に対するオピオイド処方に関する CDC ガイドライン — 米国、2016 年
- 前回の出版物の参考文献リスト
- 以前の出版物のすべての言語版へのリンク
- ビデオ: オピオイドの副作用 (Vimeo) (YouTube) — オピオイドの副作用の実践的な管理に関する短い教育映画。