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代謝型グルタミン酸受容体（mGluR ）は、間接的な代謝型プロセスを通じて活性化するグルタミン酸受容体の一種です。これらは、 Gタンパク質共役受容体（GPCR）のグループCファミリーのメンバーです。[1]すべてのグルタミン酸受容体と同様に、mGluRは興奮性神経伝達物質として機能するアミノ酸であるグルタミン酸と結合します。
機能と構造
mGluRは中枢神経系と末梢神経系で様々な機能を果たします。例えば、学習、記憶、不安、痛みの知覚に関与しています。[2] mGluRは海馬、小脳、[3]大脳皮質のシナプス前およびシナプス後ニューロン、ならびに脳の他の部分や末梢組織に存在します。[ 4 ]
他の代謝型受容体と同様に、mGluRは細胞膜を貫通する7つの膜貫通ドメインを持っています。 [5]イオンチャネル型受容体 とは異なり、代謝型グルタミン酸受容体はイオンチャネルではありません。代わりに、生化学的カスケードを活性化し、イオンチャネルなどの他のタンパク質の修飾につながります。[6]これにより、シナプス前神経伝達抑制によるシナプスの 興奮性の変化、[7]またはシナプス後応答の調節や誘導につながる可能性があります。 [1] [4] [5] [8]
mGluRの二量体構造はアゴニストによって誘導されるシグナル伝達に必要である。[9]
分類
mGluRには、mGluR 1からmGluR 8（GRM1からGRM8 ）と呼ばれる8つの異なるタイプがあり、グループI、II、IIIに分類されます。[1] [3] [4] [8] 受容体タイプは、受容体の構造と生理学的活性に基づいてグループ化されています。[2] mGluRは、mGluR 7aやmGluR 7bなどのサブタイプにさらに分類されます。
概要
グループI
mGluR 1および mGluR 5を含むグループ I の mGluR は、興奮性アミノ酸類似体L-キスカル酸によって最も強く刺激されます。[4] [16]受容体を刺激すると、関連酵素 ホスホリパーゼC が細胞の細胞膜にあるホスホイノシ チドリン脂質を加水分解します。[1] [4] [8]これにより、イノシトール 1,4,5-トリスリン酸(IP3) とジアシルグリセロールが形成されます。 IP3 は親水性であるため、小胞体に移動でき、そこで受容体への固定を介してカルシウムチャネルの開口を誘導し、このようにして細胞質カルシウム濃度を上昇させます。親油性のジアシルグリセロールは膜内に留まり、プロテインキナーゼ Cの活性化の補因子として機能します。
これらの受容体はNa +チャネルとK +チャネルにも関連している。[4]これらの受容 体の作用は興奮性で、伝導性を高めてシナプス前細胞からより多くのグルタミン酸が放出されるが、抑制性シナプス後電位（IPSP）も増加させる。[4]また、グルタミン酸の放出を抑制し、電圧依存性カルシウムチャネルを調節することもできる。[8]
グループI mGluRは3,5-ジヒドロキシフェニルグリシン（DHPG）によって活性化されるが、他のグループは活性化されない[14]。この事実は、実験者がそれらを分離して同定することを可能にするため有用である。
グループ II とグループ III
mGluR 2 と 3 を含むグループ II の受容体と、mGluR 4、6、7、8 を含むグループ III の受容体は ( 一部例外あり )、ATPから cAMP を形成する酵素アデニル酸シクラーゼを阻害するG タンパク質を活性化することで、環状アデノシン一リン酸( cAMP )の形成を防ぎます。[1] [3] [4] [17] これらの受容体はシナプス前抑制に関与しており、[8]シナプス後膜電位に単独では影響を及ぼさないようです。グループ II と III の受容体は、皮質の興奮性および抑制性両方のシナプス後電位の活動を低下させます。[4]
化学物質2-(2,3-ジカルボキシシクロプロピル)グリシン(DCG-IV)とエグルメガドはグループII mGluRのみを活性化しますが、2-アミノ-4-ホスホノブチレート(L-AP4)はグループIII mGluRのみを活性化します。[14]また、ビフェニルインダノンAなど、mGlu2サブタイプのみを活性化するサブタイプ選択的ポジティブアロステリックモジュレーターもいくつか開発されています。
LY-341,495とMGS-0039は、グループII代謝型グルタミン酸受容体mGluR 2とmGluR 3の両方を阻害する選択的拮抗薬として作用する薬剤である。 [ 18 ] RO4491533 は、mGluR 2とmGluR 3の負のアロステリックモジュレーターとして作用する。[19]
ローカリゼーション
異なるタイプのmGluRは細胞内で異なる分布をしています。例えば、ある研究では、グループIのmGluRは主に細胞のシナプス後部に位置し、グループIIとIIIは主にシナプス前要素に位置していることがわかりました[14]が、シナプス前膜とシナプス後膜の両方で発見されています。[8]
また、mGluRのサブタイプは、主に体のさまざまな部位に存在します。たとえば、mGluR 4 は脳内の視床、視床下部、尾状核などの部位にのみ存在します。[20] mGluR 6を除くすべてのmGluRは、海馬と嗅内皮質に存在すると考えられています。[14]
役割
mGluR はさまざまな機能において役割を果たしていると考えられています。
他の受容体の調節
代謝型グルタミン酸受容体は、他の受容体の調節因子として働く（その活性に影響を与える）ことが知られています。例えば、グループI mGluRは、興奮毒性と呼ばれる神経毒性プロセスの中心となるイオンチャネル結合受容体の一種であるN-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）の活性を高めることが知られています。 [12] [13] PDZタンパク質と呼ばれるタンパク質は、mGluRをNMDARの近くに固定して、その活性を調節することがよくあります。[21]
mGluRは、興奮毒性（グルタミン酸受容体の過剰活性化を伴う致命的な神経化学プロセス）に対するニューロンの脆弱性を、そのプロセスに最も関与する受容体であるNMDARの調節を通じて調節する可能性があることが示唆されている。[22] NMDARの選択的特異的アゴニストであるN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）の過剰量は、グループI mGluRアゴニストの存在下でニューロンにさらに損傷を与えることがわかっている。[23]一方、グループII [24]およびIII mGluRのアゴニストは、NMDARの活性を低下させる。[15]
グループII [25]およびIII [23]のmGluRは、おそらくNMDARの活性を低下させることによって 、興奮毒性からニューロンを保護する傾向がある[15] [26] [27] 。
代謝型グルタミン酸受容体はドーパミンやアドレナリンの神経伝達にも影響を及ぼすと考えられている。[28]
可塑性における役割
他のグルタミン酸受容体と同様に、mGluRはシナプス可塑性[1] [8]や神経毒性および神経保護に関与していることが示されている。 [29] [30]
これらは長期増強と長期抑制に関与しており、アゴニスト結合に応じてシナプス膜から除去される。[17]
病気における役割
代謝型グルタミン酸受容体は様々な機能に関与しているため、その発現の異常は疾患の一因となる可能性がある。例えば、変異マウスを用いた研究では、mGluR 1の発現の変異が特定の種類の癌の発生に関与している可能性が示唆されている。[31]さらに、mGluRを操作することは、いくつかの疾患の治療に有用となり得る。例えば、臨床試験では、mGlu 2/3作動薬LY354740が全般性不安障害の治療に有効であることが示唆されている。[32]また、一部の研究者は、mGluR 4 の活性化がパーキンソン病の治療に使用できると示唆している。[33]最近では、グループI mGluRが自閉症の一種である脆弱X 症候群の発症に関与していることが示されており[34]、現在、これらの受容体を改変する薬剤の治療可能性を試験している研究が数多くある。[35] また、グループII代謝型グルタミン酸受容体作動薬が統合失調症の治療に効果があるという証拠も増えています。統合失調症は、GABAを放出する皮質抑制性介在ニューロンの欠損と、NMDA受容体機能の欠損に関連するシナプス異常と関連しています。[36]これらの抑制欠損は、皮質の脱抑制と非同期を介して皮質機能を障害する可能性があります。[37] LY354740（別名エグルメガド、mGlu2 / 3作動薬）という 薬は、NMDA受容体拮抗薬およびセロトニン幻覚剤の作用に関する動物およびヒトの研究で生理学的および認知的異常を軽減することが示されており、[38] [39] [40] [41]、その後の統合失調症の治療におけるmGluR2 /3作動薬の有効性の臨床的証拠を裏付けている。 [42] 同じ薬は視床下部‐下垂体‐副腎系に干渉することが示されており、この薬を慢性的に経口投与すると、ボンネットマカク（Macaca radiata ）のベースラインのコルチゾール値が著しく低下した。LY354740を急性注入すると、これらの動物におけるヨヒンビン誘発性ストレス反応が著しく減少した。 [43] LY354740は、ヒト副腎皮質細胞の代謝型グルタミン酸受容体3（GRM3）に作用し、 アルドステロン合成酵素、CYP11B1 、および副腎 ステロイド（アルドステロンとコルチゾール）の産生。[44]
歴史
グルタミン酸が主要なセカンドメッセンジャーシステムに属する分子の形成を誘導できることが初めて実証されたのは1985年で、イノシトールリン酸の形成を刺激できることが示されました。[45]この発見により、1987年に振動イオン性グルタミン酸応答の説明が得られ、代謝型グルタミン酸受容体の存在のさらなる証拠が得られました。[46] 1991年には、7つの膜貫通ドメインファミリーの最初の代謝型グルタミン酸受容体がクローン化されました。[47]代謝型伝達システムと結合できるイオン性グルタミン酸受容体に関する最近の報告[48] [49]は、グルタミン酸の代謝型応答が7つの膜貫通ドメイン代謝型グルタミン酸受容体に限定されないことを示唆しています。
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目(MeSH)における代謝型グルタミン酸受容体