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クロナゼパムは、クロノピンなどの商品名で販売されているベンゾジアゼピン系の薬剤で、不安障害、発作、双極性躁病、精神病に伴う興奮、強迫性障害（OCD）、アカシジアの予防と治療に使用されます。[ 7 ]これは長時間作用型のベンゾジアゼピンです。 [ 7 ]抗不安作用、抗けいれん作用、鎮静作用、催眠作用、骨格筋弛緩作用があります。通常は経口投与（口から飲み込む）されますが、静脈内投与されることもあります。[ 7 ] [ 14 ]成人では、効果は1時間以内に現れ、8～12時間持続します。[ 10 ] [ 12 ]
一般的な副作用には、眠気、脱力感、協調運動障害、集中困難、興奮などがあります。クロナゼパムは記憶形成を低下させる可能性もあります。[ 7 ]長期使用は耐性、依存、急に中止した場合の生命を脅かす離脱症状を引き起こす可能性があります。[ 7 ] [ 15 ]ベンゾジアゼピンを4週間以上服用した人の3分の1に依存が生じます。[ 11 ]特にすでにうつ病を患っている人では、自殺のリスクが高まります。 [ 7 ] [ 16 ]妊娠中の使用は胎児に害を及ぼす可能性があります。[ 7 ]クロナゼパムはGABA A受容体に結合するため、主要な抑制性神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸（GABA）の効果を高めます。[ 11 ]
クロナゼパムは1960年に特許を取得し、1975年に米国でロシュ社から承認されました。[ 6 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]ジェネリック医薬品としても入手可能です。[ 7 ] 2023年には、米国で62番目に多く処方された医薬品で、1000万件以上の 処方箋がありました。[ 20 ] [ 21 ]世界の多くの地域では、娯楽用ドラッグとして一般的に使用されています。[ 22 ] [ 23 ]
クロナゼパムは、てんかん、不安、強迫性障害（OCD）、広場恐怖症の有無にかかわらずパニック障害の短期管理に処方されます。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
クロナゼパムは、他のベンゾジアゼピン系薬剤と同様に、急性発作の第一選択治療薬ではあるものの、抗けいれん作用に対する耐性が生じるため、発作の長期治療には適していません。
クロナゼパムは小児てんかんの治療に有効であることがわかっており、クロナゼパムの血漿中濃度が低い場合でも発作活動の抑制が達成されるようです。[ 27 ]その結果、クロナゼパムはまれな小児てんかんに使用されることがありますが、乳児けいれんのコントロールには効果がありません。[ 28 ]クロナゼパムは主にてんかんの急性期管理に処方されます。クロナゼパムは非痙攣性てんかん重積状態の急性期コントロールに有効ですが、多くの人ではその効果は一時的な傾向があり、これらの患者では持続的なコントロールのためにフェニトインの追加が必要でした。[ 29 ]
また、典型的な欠神発作および非典型的な欠神発作、乳児のミオクローヌス発作および無動発作の治療にも承認されています。[ 30 ]治療抵抗性てんかん患者のサブグループは、クロナゼパムの長期使用から恩恵を受ける可能性があります。ベンゾジアゼピンのクロラゼペートは、耐性の発現が遅いため、代替薬となる可能性があります。[ 11 ] [ 31 ]
クロナゼパムのパニック障害の短期治療における有効性は、対照臨床試験で実証されている。いくつかの長期試験では、耐性の発現なしにクロナゼパムが最長3年間有効であることが示唆されている。[ 35 ]クロナゼパムは急性躁病の管理にも有効である。[ 36 ]
むずむず脚症候群は、クロナゼパムの使用がまだ研究段階にあるため、第3選択治療薬としてクロナゼパムで治療できます。[ 37 ] [ 38 ]歯ぎしりも短期的にはクロナゼパムに反応します。[ 39 ] REM睡眠行動障害は、低用量のクロナゼパムによく反応します。[ 40 ]また、以下の症状にも使用されます。
2020年9月、米国食品医薬品局（FDA）は、ベンゾジアゼピン系薬剤の枠囲み警告を更新し、乱用、誤用、依存、身体的依存、離脱症状のリスクを同種の薬剤すべてに一貫して記載するよう要求した。[ 50 ]
クロナゼパムは、他のベンゾジアゼピン系薬剤と同様に、運転や機械操作能力を損なう可能性があります。この薬剤の中枢神経抑制作用はアルコール摂取によって増強されるため、服用中はアルコールを避けるべきです。ベンゾジアゼピン系薬剤は依存性があることが知られています。クロナゼパムに依存している患者は、離脱症状や反跳症状を軽減するために、資格のある医療専門家の監督下で徐々に減量していく必要があります。
クロナゼパムなどのベンゾジアゼピンは、てんかん重積状態をコントロールするのに非常に効果的ですが、長期間使用すると、認知機能や行動への干渉など、潜在的に深刻な副作用が現れることがあります。[ 78 ]長期にわたって治療を受けた多くの人は依存症になります。生理的依存は、フルマゼニル誘発離脱によって実証されました。[ 79 ]クロナゼパム服用中にアルコールや他の中枢神経抑制剤を使用すると、副作用を含む薬の効果が大幅に増強されます。
基礎疾患の症状の再発は、離脱症状とは区別されるべきである。[ 80 ]
ベンゾジアゼピン系薬剤全般と同様に、クロナゼパムはGABA陽性アロステリックモジュレーターである。[ 81 ] [ 82 ]ベンゾジアゼピン系薬剤を4週間以上服用した人の3分の1は薬物依存になり、減量時に離脱症候群を経験する。高用量および長期使用は、依存および離脱症状のリスクと重症度を高める。重度の離脱では離脱発作や精神病が起こる可能性があり、軽度の離脱では不安や不眠が起こる可能性がある。用量を徐々に減らすことで、ベンゾジアゼピン系薬剤の離脱症候群の重症度は軽減される。耐性および離脱発作のリスクがあるため、クロナゼパムは一般的にてんかんの長期管理には推奨されない。用量を増やすことで耐性の影響を克服できるが、高用量に対する耐性が生じ、副作用が強まる可能性がある。耐性のメカニズムには、受容体の脱感作、ダウンレギュレーション、受容体のデカップリング、サブユニット組成の変化、遺伝子転写コーディングの変化などが含まれる。[ 11 ]
クロナゼパムの抗けいれん作用に対する耐性は、動物とヒトの両方で発生します。ヒトでは、クロナゼパムの抗けいれん作用に対する耐性が頻繁に発生します。 [ 83 ] [ 84 ]ベンゾジアゼピンの慢性使用は、ベンゾジアゼピン結合部位の減少を伴う耐性の発現につながる可能性があります。耐性の程度は、クロルジアゼポキシドよりもクロナゼパムの方が顕著です。[ 85 ]一般的に、てんかんの治療には、クロナゼパムによる短期療法の方が長期療法よりも効果的です。[ 86 ]多くの研究で、クロナゼパムの抗けいれん作用に対する耐性が慢性使用で発現し、抗けいれん薬としての長期有効性が制限されることがわかっています。[ 30 ]
クロナゼパムの急激な、または急速な中止は、ベンゾジアゼピン離脱症候群の発症につながり、不快な症状、易怒性、攻撃性、不安、幻覚を特徴とする精神病を引き起こす可能性があります。[ 87 ] [ 88 ] [ 89 ]突然の中止は、生命を脅かす可能性のあるてんかん重積状態を引き起こす可能性もあります。抗てんかん薬、特にクロナゼパムなどのベンゾジアゼピンは、離脱症状を軽減するために、中止する際にゆっくりと徐々に減量する必要があります。[ 69 ]カルバマゼピンはクロナゼパムの離脱の治療に試験されましたが、クロナゼパムの離脱によって誘発されるてんかん重積状態の発生を防ぐのに効果がないことがわかっています。[ 90 ]
過剰摂取は以下のような結果を招く可能性があります。
昏睡は周期的に起こり、昏睡状態と過覚醒状態が交互に現れることがあり、クロナゼパムを過剰摂取した4歳の男の子にそのようなことが起こった。[ 91 ]クロナゼパムと特定のバルビツール酸系薬剤（例えばアモバルビタール）を処方量で併用すると、それぞれの薬剤の効果が相乗的に増強され、重篤な呼吸抑制を引き起こすことがある。[ 92 ]
過剰摂取の症状には、極度の眠気、錯乱、筋力低下、失神などが含まれる可能性があります。[ 93 ]
クロナゼパムと7-アミノクロナゼパムは、治療目的でこの薬を服用している人の服薬遵守状況を監視するために、血漿、血清、または全血中で定量することができます。このような検査の結果は、中毒の可能性のある被害者の診断を確定したり、致死的な過剰摂取の場合の法医学的調査を支援したりするために使用できます。親薬物と7-アミノクロナゼパムはどちらも生体液中で不安定であるため、検体はフッ化ナトリウムで保存し、可能な限り低い温度で保管し、損失を最小限に抑えるために迅速に分析する必要があります。[ 94 ]
高齢者は若年者よりもベンゾジアゼピンの代謝が遅く、血漿中濃度が同程度であってもベンゾジアゼピンの影響を受けやすい。高齢者への投与量は若年成人への投与量の約半分とし、投与期間は2週間を超えないようにすることが推奨される。クロナゼパムなどの長時間作用型ベンゾジアゼピンは、薬物蓄積のリスクがあるため、一般的に高齢者には推奨されない。[ 11 ]
高齢者は、運動機能障害や薬物蓄積による副作用のリスクが特に高い。ベンゾジアゼピンは、妊娠している可能性のある人、アルコールや薬物に依存している人、または併存する精神疾患がある人が使用する場合には、特別な注意が必要である。[ 95 ]クロナゼパムは、他のベンゾジアゼピンに比べて効力が高いため、高齢者の不眠症には一般的に推奨されない。[ 96 ]
クロナゼパムは18歳未満の人への使用は推奨されません。非常に幼い子供への使用は特に危険な場合があります。抗けいれん薬の中で、行動障害はクロナゼパムとフェノバルビタールで最も頻繁に発生します。[ 95 ] [ 97 ]
1日あたり0.5～1mgを超える用量では、著しい鎮静作用がみられる。 [ 98 ]
クロナゼパムは肝性ポルフィリン症を悪化させる可能性がある。[ 99 ] [ 100 ]
クロナゼパムは慢性統合失調症の患者には推奨されません。1982年の二重盲検プラセボ対照試験では、クロナゼパムが慢性統合失調症患者の暴力行為を増加させることが判明しました。[ 101 ]
クロナゼパムは、他のベンゾジアゼピン系薬剤と同様の効果を、より低用量で得ることができる。[ 102 ]
クロナゼパムはカルバマゼピンの濃度を低下させ、[ 103 ] [ 104 ]同様に、クロナゼパムの濃度もカルバマゼピンによって低下します。ケトコナゾールなどのアゾール系抗真菌薬は、クロナゼパムの代謝を阻害する可能性があります。[ 11 ]クロナゼパムはフェニトイン（ジフェニルヒダントイン）の濃度に影響を与える可能性があります。[ 103 ] [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ]逆に、フェニトインはクロナゼパムのクリアランス速度を約50%増加させ、半減期を31%短縮することで、クロナゼパムの血漿濃度を低下させる可能性があります。[ 108 ]クロナゼパムはプリミドン[ 106 ]およびフェノバルビタール[ 109 ] の濃度を上昇させます。
クロナゼパムを特定の抗うつ薬、抗けいれん薬（フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピンなど）、鎮静作用のある抗ヒスタミン薬、オピオイド、抗精神病薬、非ベンゾジアゼピン系薬剤（ゾルピデムなど）、およびアルコールと併用すると、鎮静作用が増強される可能性がある。[ 11 ]
妊娠初期に使用した場合、さまざまな奇形（例えば、心臓や顔面の変形）に関する医学的証拠がいくつかありますが、データは決定的ではありません。クロナゼパムなどのベンゾジアゼピンが、妊娠中に母親が服用した場合に、発達中の胎児の発達障害やIQの低下を引き起こすかどうかについても、データは決定的ではありません。クロナゼパムを妊娠後期に使用すると、新生児に重度のベンゾジアゼピン離脱症候群を引き起こす可能性があります。新生児のベンゾジアゼピンの離脱症状には、筋緊張低下、無呼吸発作、チアノーゼ、寒冷ストレスに対する代謝反応の障害などが含まれる場合があります。[ 110 ]
妊娠中のクロナゼパムの安全性プロファイルは、他のベンゾジアゼピン系薬剤ほど明確ではなく、妊娠中にベンゾジアゼピン系薬剤が適応となる場合は、クロルジアゼポキシドやジアゼパムの方が安全な選択肢となる可能性があります。妊娠中のクロナゼパムの使用は、胎児に対する臨床的リスクよりも臨床的利益が上回ると考えられる場合にのみ行うべきです。授乳中にクロナゼパムを使用する場合も注意が必要です。妊娠中にクロナゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤を使用した場合に起こりうる副作用には、流産、奇形、子宮内発育遅延、機能障害、発がん性、突然変異誘発などがあります。ベンゾジアゼピン系薬剤に関連する新生児離脱症候群には、筋緊張亢進、反射亢進、落ち着きのなさ、易刺激性、睡眠パターンの異常、泣き止まない啼泣、四肢の振戦または痙攣、徐脈、チアノーゼ、哺乳困難、無呼吸、哺乳液の誤嚥リスク、下痢および嘔吐、成長遅延などが含まれます。この症候群は出生後3日から3週間の間に発症し、数ヶ月続くことがあります。新生児では、クロナゼパムの代謝経路が通常障害されています。妊娠中または授乳中にクロナゼパムを使用する場合は、クロナゼパムの血中濃度をモニタリングし、中枢神経抑制および無呼吸の兆候も確認することが推奨されます。多くの場合、リラクゼーション療法、心理療法、カフェインの回避などの非薬物療法は、妊婦の不安に対するベンゾジアゼピンの使用に代わる効果的で安全な選択肢となり得る。[ 111 ]
クロナゼパムは、中枢神経系における抑制性神経伝達物質γ-アミノ酪酸（GABA）の活性を高め、抗けいれん作用、骨格筋弛緩作用、および抗不安作用を発揮します。[ 112 ] GABA受容体のベンゾジアゼピン部位に結合することで作用し、GABA結合によるニューロンへの電気的効果を高め、ニューロンへの塩化物イオンの流入を増加させます。これにより、中枢神経系全体にわたるシナプス伝達がさらに抑制されます。[ 113 ] [ 114 ]
ベンゾジアゼピンは脳内のGABAレベルに影響を与えません。[ 115 ]クロナゼパムはGABAレベルに影響を与えず、γ-アミノ酪酸トランスアミナーゼにも影響を与えません。しかし、クロナゼパムはグルタミン酸デカルボキシラーゼ活性に影響を与えます。これは、研究で比較された他の抗けいれん薬とは異なります。[ 116 ]
クロナゼパムの主な作用機序は、 GABA A受容体上に存在するベンゾジアゼピン受容体による脳内のGABA機能の調節であり、その結果、神経発火のGABA作動性抑制が強化される。ベンゾジアゼピンはGABAを置き換えるのではなく、塩化物イオンチャネルの開口頻度を増加させることによってGABA A受容体におけるGABAの効果を増強し、GABAの抑制効果の増加とそれに伴う中枢神経系の抑制につながる。[ 11 ]さらに、クロナゼパムはニューロンによる5-HT（セロトニン）の利用を減少させ[ 117 ] [ 118 ]、中枢型ベンゾジアゼピン受容体に強く結合することが示されている。[ 119 ]クロナゼパムは低ミリグラム用量（クロナゼパム0.5mg＝ジアゼパム10mg ）で効果があるため、[ 120 ] [ 121 ] 「非常に強力な」ベンゾジアゼピン類に分類されると言われています。[ 122 ]ベンゾジアゼピン類の抗けいれん作用は、シナプスGABA応答の増強と、持続的な高頻度反復発火の抑制によるものです。[ 123 ]
クロナゼパムを含むベンゾジアゼピンは、マウスのグリア細胞膜に高い親和性で結合します。[ 124 ] [ 125 ]クロナゼパムはネコの脳におけるアセチルコリンの放出を減少させ[ 126 ]、ラットにおけるプロラクチンの放出を減少させます。[ 127 ]ベンゾジアゼピンは、寒冷刺激による甲状腺刺激ホルモン（TSHまたはチロトロピンとも呼ばれる）の放出を阻害します。[ 128 ]ベンゾジアゼピンは、マイクロモル濃度のベンゾジアゼピン結合部位を介してCa2 +チャネル遮断薬として作用し、ラットの脳細胞成分を用いた実験において脱分極感受性カルシウム取り込みを著しく阻害します。これは、研究における発作に対する高用量効果のメカニズムとして推測されています。[ 129 ]
クロナゼパムはニトラゼパムの2'-塩素化誘導体であり、オルト位のハロゲンの電子吸引効果により効力が増強される。[ 130 ] [ 10 ]
クロナゼパムは脂溶性で、血液脳関門を速やかに通過し、胎盤を通過します。薬理学的に不活性な代謝物に広範囲に代謝され、未変化体のわずか2%が尿中に排泄されます。[ 131 ]クロナゼパムは、 CYP3A4を含むチトクロムP450酵素によるニトロ還元によって広範囲に代謝されます。エリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビル、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ネファゾドン、シメチジン、グレープフルーツジュースはCYP3A4の阻害剤であり、ベンゾジアゼピンの代謝に影響を与える可能性があります。[ 132 ]消失半減期は19～60時間です。[ 11 ]健康な成人に微粉化クロナゼパム2mgを単回経口投与すると、通常1～2時間以内に血中濃度が6.5～13.5ng /mLのピークに達した。しかし、一部の患者では、血中濃度のピークは4～8時間後に達成された。[ 133 ]
クロナゼパムは中枢神経系に急速に移行し、脳内の濃度は血清中の遊離クロナゼパムの濃度と相関する。[ 134 ]クロナゼパムの血漿濃度は患者によって非常にばらつきが大きい。クロナゼパムの血漿濃度は患者によって10倍も異なることがある。[ 135 ]
クロナゼパムの血漿タンパク質結合率は85%です。[ 136 ] [ 131 ]クロナゼパムは血液脳関門を容易に通過し、血中濃度と脳内濃度はほぼ等しくなります。[ 137 ]クロナゼパムの代謝物には、7-アミノクロナゼパム、7-アセトアミノクロナゼパム、3-ヒドロキシクロナゼパムが含まれます。[ 8 ] [ 138 ]これらの代謝物は腎臓から排泄されます。[ 131 ]
2006年に米国政府が行った病院の救急外来（ED）受診に関する調査では、鎮静催眠薬が受診で最も頻繁に関与した医薬品であり、その大部分はベンゾジアゼピン系薬剤であることが判明した。クロナゼパムは、ED受診で2番目に多く関与したベンゾジアゼピン系薬剤であった。同じ調査では、アルコール単独でクロナゼパムの2倍以上のED受診の原因となっていた。この調査では、特定の薬剤の非医療的使用がED受診に関与した回数を調べた。この調査における非医療的使用の基準は意図的に広範であり、例えば、薬物乱用、偶発的または意図的な過剰摂取、または正当な薬剤使用による副作用などが含まれていた。[ 140 ]
クロナゼパムは1997年に米国でジェネリック医薬品として承認され、現在では複数の企業によって製造・販売されている。
クロナゼパムは、錠剤、口腔内崩壊錠（ウエハース）、経口液剤（ドロップ）、注射液または静脈内輸液として入手可能です。[ 141 ]
アルゼンチン、オーストラリア、オーストリア、バングラデシュ、ベルギー、ブラジル、カナダ、コロンビア、コスタリカ、クロアチア、チェコ共和国、デンマーク、エストニア、[ 142 ]ドイツ、ハンガリー、アイスランド、アイルランド、イタリア、中国、メキシコ、オランダ、ノルウェー、ポルトガル、ペルー、パキスタン、ルーマニア、セルビア、南アフリカ、韓国、スペイン、トルコ、米国では、ロシュ社がリボトリルというブランド名で販売しています。インドおよびヨーロッパの他の地域では、エムクロズ、リノトリル、ロナゼップ、クロトリン、クロノトリルという名前で販売されています。インドネシアおよびマレーシアでは、リクロナという名前で販売されています。米国では、ロシュ社がクロノピンというブランド名で販売しています。アンテレプシン、クロノテン、ラボトリル、リボトリル、イクトリビル、クロネックス（イスラエル）、パクサム、ペトリル、ナゼ、ジレパム、クリアデックスなどの他の名前は世界中で使用されています。[ 1 ] [ 141 ] 2021年8月、ロシュ・オーストラリアはリボトリルをファーマコ・オーストラリア社に譲渡した。[ 143 ]
いくつかの国では、クロナゼパムの乱用や娯楽目的での使用のため、処方と使用が厳しく制限されています。
頻繁に悪用されています。
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