5-HT1A receptor

5-HT _1A受容体アゴニストは神経調節に関与しています。中枢メカニズムを介して血圧と心拍数を低下させ、末梢血管拡張を誘導し、迷走神経を刺激します。^{[ 10 ]}これらの効果は、吻側腹外側延髄内の5-HT _1A受容体の活性化の結果です。^{[ 10 ]}交感神経遮断性降圧薬ウラピジルはα ₁アドレナリン受容体拮抗薬および 5-HT _1A受容体アゴニストであり、後者の特性がその全体的な治療効果に寄与することが実証されています。^{[ 11 ] [ 12 ]}中枢の 5-HT _1A活性化による皮膚の血管拡張は、生体から環境への熱放散を増加させ、体温の低下を引き起こします。^{[ 13 ] [ 14 ]}

中枢の 5-HT _1A受容体の活性化は、種によって異なるが、おそらく青斑核からノルアドレナリンの放出または抑制を引き起こし、エディンガー・ウェストファル核内のシナプス後α ₂アドレナリン受容体の調節によって虹彩括約筋への神経緊張を減少または増加させ、その結果、げっ歯類では瞳孔が拡張し、ヒトを含む霊長類では瞳孔が収縮する。^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

ブスピロン^{[ 18 ]}やフレシノキサン^{[ 19 ]}などの5-HT1A_受容体作動薬は、不安^{[ 20 ]}やうつ病^{[ 21 ]}の緩和に有効性を示しています。ブスピロン、タンドスピロン、ゲピロンは現在、世界のさまざまな地域でこれらの適応症に対して承認されています^{[ 22 ]} 。フレシノキサン^{[ 19 ]}、フリバンセリン^{[ 23 ]}、ナルゾタン^{[ 24 ]}などの他の薬剤も研究されていますが、いずれも完全に開発され承認されたものではありません。ルラシドン^{[ 25 ]}やアリピプラゾール^{[ 26 ]}などの非定型抗精神病薬の一部も5-HT1A受容体の_部分作動薬であり、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などの標準的な抗うつ薬の増強として低用量で使用されることがあります。^{[ 27 ]} 5-HT1A受容体を完全に欠損したマウス_（ノックアウトマウス）は、不安は増加するが、うつ様行動は減少する。^{[ 28 ]}

セロトニン前駆物質の補給、セロトニン再取り込み阻害、またはモノアミン酸化酵素阻害によるセロトニンレベルの全般的な増加を介した5-HT _1A自己受容体の脱感作と5-HT _1A受容体シナプス後活性化の増加は、 L-トリプトファンや5-HTPなどのセロトニン前駆物質、SSRI、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）、三環系抗うつ薬（TCA）、四環系抗うつ薬（TeCA ）、モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）など、主流の抗うつサプリメントや医薬品の治療効果における主要な媒介因子であることが示されています。^{[ 29 ]} 5-HT _{1A受容体の活性化は、} MDMA （一般にエクスタシーとして知られる）などのセロトニン放出剤（SRA）の肯定的な効果にも重要な役割を果たしていると考えられます。^{[ 30 ] [ 31 ]}

背側縫線核の5-HT _{1A受容体は}ニューロキニン1（NK ₁ ）受容体と共局在しており、その内因性リガンドであるサブスタンスPの放出を阻害することが示されている。^{[ 32 ] [ 33 ]} 5-HT _{1A受容体の活性化は}抗うつ作用および抗不安作用に加えて制吐作用^{[ 34 ] [ 35 ]}および鎮痛作用[ ^{36 ] [ 37 ]も}有することが実証されており、これらの特性はすべて、問題となる特性に応じて、NK ₁受容体阻害によって部分的または完全に媒介される可能性がある。したがって、新しいNK ₁受容体拮抗薬が現在、吐き気や嘔吐の治療に使用されており、不安やうつ病の治療についても研究されている。^{[ 38 ]}

5-HT _1A受容体の活性化は、内側前頭前皮質、線条体、海馬におけるドーパミン放出を増加させることが示されており、統合失調症やパーキンソン病の症状の改善に役立つ可能性がある。^{[ 39 ]}前述のように、非定型抗精神病薬の中には 5-HT _1A受容体部分作動薬があり、この特性により臨床効果が高まることが示されている。^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]}_{これらの領域におけるドーパミン放出の増強は、5-HT 1A}受容体のシナプス後活性化に見られる抗うつ作用や抗不安作用にも重要な役割を果たしている可能性がある。^{[ 43 ] [ 44 ]}

_{5-HT 1A}受容体の活性化は、脳のさまざまな領域でのグルタミン酸とアセチルコリンの放出を阻害することにより、記憶（宣言的記憶機能と非宣言的記憶機能に影響）と学習（記憶符号化メカニズムへの干渉による）の特定の側面を損なうことが実証されている。^{[ 45 ]} 5-HT _{1Aの活性化は、前頭前皮質のドーパミンとアセチルコリンの放出を誘導することによって、}前頭前皮質に関連する認知機能を改善することが知られている。^{[ 46 ]}逆に、5-HT _1A拮抗薬であるWAY100635は、霊長類において、グルタミン酸遮断（ジゾシルピンによる）^{[ 47 ]}または海馬コリン作動性神経脱神経（脳弓切断による）^{[ 48 ]}によって誘発された学習および記憶障害を軽減した。さらに、レコゾタンなどの5-HT _1A受容体拮抗薬は、げっ歯類において特定の種類の学習と記憶を促進することが示されており、その結果、アルツハイマー病の新しい治療法として開発されている。^{[ 49 ]}

科学的研究で観察されている5-HT1A活性化のその他の効果には、_{以下のようなものがある。}

• 攻撃性の低下^{[ 50 ] [ 51 ]}
• 社交性の向上^{[ 31 ]}
• 衝動性の低下^{[ 52 ]}
• 薬物探索行動の抑制^{[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]}
• 性欲と性的興奮の促進^{[ 56 ] [ 57 ]}
• 陰茎勃起の抑制^{[ 58 ] [ 59 ]}
• 食物摂取量の減少^{[ 60 ]}
• REM睡眠潜時の延長^{[ 61 ] [ 62 ]}
• オピオイド誘発性呼吸抑制の回復^{[ 63 ]}

5-HT _1A受容体の活性化は、コルチゾール、コルチコステロン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、オキシトシン、プロラクチン、成長ホルモン、β-エンドルフィンなどのさまざまなホルモンの分泌を誘導します。^{[ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]}この受容体は、 5-HT ₂受容体とは異なり、バソプレシンやレニンの分泌には影響しません。^{[ 64 ] [ 65 ]}オキシトシンの放出は、受容体の活性化時に観察される向社会的、攻撃性抑制、および抗不安特性に寄与する可能性があることが示唆されています。^{[ 31 ]} β-エンドルフィンの分泌は、抗うつ、抗不安、および鎮痛効果に寄与する可能性があります。^{[ 68 ]}

5-HT_1A receptors can be located on the cell body, dendrites, axons, and both presynaptically and postsynaptically in nerve terminals or synapses. Those located on the soma and dendrites are referred to as somatodendritic, and those located presynaptically in the synapse are simply referred to as presynaptic. As a group, receptors that are sensitive to the neurotransmitter that is released by the neuron on which the receptors are located are known as autoreceptors; they typically constitute the key component of an ultra-short negative feedback loop whereby the neuron's release of neurotransmitter inhibits its further release of neurotransmitter. Stimulation of 5-HT_1A autoreceptors inhibits the release of serotonin in nerve terminals. For this reason, 5-HT_1A receptor agonists tend to exert a biphasic mode of action; they decrease serotonin release and postsynaptic 5-HT_1A receptor activity in low doses, and further decrease serotonin release but increase postsynaptic 5-HT_1A receptor activity at higher doses by directly stimulating the receptors in place of serotonin.

This autoreceptor-mediated inhibition of serotonin release has been theorized to be a major factor in the therapeutic lag that is seen with serotonergic antidepressants such as the SSRIs.^[69] The autoreceptors must first desensitize before the concentration of extracellular serotonin in the synapse can become elevated appreciably.^[69][70] Though the responsiveness of the autoreceptors is somewhat reduced with chronic treatment, they still remain effective at constraining large increases in extracellular serotonin concentrations.^[69] For this reason, serotonin reuptake inhibitors that also have 5-HT_1A receptor antagonistic or partial agonistic properties, such as vilazodone and SB-649,915, are being investigated and introduced as novel antidepressants with the potential for a faster onset of action and improved effectiveness compared to those currently available.^[71]

Unlike most drugs that elevate extracellular serotonin levels like the SSRIs and MAOIs, SRAs such as fenfluramine and MDMA bypass serotonin autoreceptors such as 5-HT_1A. They do this by directly acting on the release mechanisms of serotonin neurons and forcing release to occur regardless of autoreceptor-mediated inhibition.^[72] As such, SRAs induce immediate and much greater increases in extracellular serotonin concentrations compared to other serotonin-elevating agents such as the SSRIs. [Note: This is questionable as the level of serotonin output from SRAs is still dose dependant and, while SRAs will initially bypass autoreceptors, the increase in serotonin they induce will then agonise autoreceptors.] In contrast to SRAs, SSRIs may decrease serotonin levels initially (especially at lower dosages due to the biphasic mode of action mentioned above) and require several weeks of chronic dosing before serotonin concentrations reach their maximal elevation (due to 1A autoreceptor desensitization) and full clinical benefits for conditions such as depression and anxiety are seen^[73][74] (although other studies show an acute increase in 5-HT^[75][76] which may account for initial worsening of symptoms in sensitive individuals^[77]). For these reasons, selective serotonin releasing agents (SSRAs) such as MDAI and MMAI have been proposed as novel antidepressants with a putatively faster onset of action and improved effectiveness compared to current treatments.^[73]

Similarly to SRAs, sufficiently high doses of 5-HT_1A receptor agonists also bypass the 5-HT_1A autoreceptor-mediated inhibition of serotonin release and therefore increase 5-HT_1A postsynaptic receptor activation by directly agonizing the postsynaptic receptors in lieu of serotonin.

• コレステロール– 内因性PAM ^{[ 107 ]}
• オレアミド– 内因性PAM ^{[ 108 ]}
• Zn ²⁺ – 内因性NAM ^{[ 109 ]}
• AM-2201 – 外因性PAM ^{[ 110 ]}
• カンナビシクロール（CBL）- PAM ^{[ 111 ]}

5-HT _1A受容体は、以下の受容体とヘテロ二量体を形成します: 5-HT ₇、^{[ 116 ]} 5-HT _1B、⁵ -HT _1D、GABA _B2、LPA ₁ (GPCR26)、LPA ₃、S1P ₁、S1P _3。^{[ 117} ]