青斑核

青斑核は、主に以下の脳領域から入力を受け取ります。

• 内側前頭前野は、被験者の活動レベルの上昇に伴って、その接続が一定で興奮性であり、強度が増加する。
• 自律神経刺激と環境刺激を統合する傍巨大細胞核
• 視線に関与する前位核
• 外側視床下部はオレキシンを放出し、オレキシンは他の機能に加えて、青斑核を興奮させる働きを持つ。

青斑核からの投射は、ノルアドレナリンを主要な神経伝達物質として利用するニューロンで構成されています。^{[ 7 ] [ 8 ]}これらの投射には、次の接続が含まれます。^{[ 7 ] [ 8 ]}

• LC →扁桃体と海馬
• LC →脳幹と脊髄
• LC →小脳
• LC →大脳皮質
• LC →視床下部
• LC →テクトゥム
• LC →視床
• LC →腹側被蓋野

青斑核は、ストレス時の交感神経系の多くの作用を媒介する役割を担っています。青斑核はストレスによって活性化され、ノルアドレナリンの分泌を増加させることで反応します。これにより、認知機能の変化（前頭前皮質を介して）、モチベーションの向上（側坐核を介して）、視床下部-下垂体-副腎軸の活性化、および交感神経系の活動亢進／副交感神経系の抑制（脳幹を介して）が起こります。視床下部-下垂体-副腎軸の活性化に関して言えば、ノルアドレナリンは視床下部からの副腎皮質刺激ホルモン放出因子の分泌を刺激し、それが下垂体前葉からの副腎皮質刺激ホルモンの放出とそれに続く副腎におけるコルチゾールの合成を誘発します。青斑核から放出されたノルアドレナリンはフィードバック制御によってその産生を抑制し、副腎皮質刺激ホルモン放出因子もフィードバック制御によってその産生を抑制する一方、青斑核に正のフィードバック制御を与えてノルアドレナリンの産生を増加させる。^{[ 19 ]}

ストレスに関連した認知機能における青斑核の役割は複雑で多面的である。青斑核から放出されるノルアドレナリンはα2受容体に作用して作業記憶を増加させる場合もあれば、過剰なノルアドレナリンは親和性の低いα1受容体に結合することで作業記憶を低下させる場合もある。^{[ 20 ]}

精神医学研究では、青斑核から始まり扁桃体の基底外側核複合体で終わる神経経路（脳回路）におけるノルアドレナリン作動性シナプス後応答性の亢進が、ほとんどのストレス誘発性恐怖回路障害、特に心的外傷後ストレス障害（PTSD）の病態生理における主要な要因であることが証明されている。LCニューロンはおそらく「PTSD回路」の最初のまたは2番目の「脚」の起源である。2005年の第二次世界大戦で亡くなったアメリカ陸軍退役軍人を対象とした重要な研究では、戦闘関連PTSDが脳の右側の青斑核における死後のニューロン数の減少と関連していることが示されている。^{[ 21 ]}

オピオイドは青斑核のニューロンの発火を抑制します。オピオイドの摂取を中止すると、青斑核の活動が亢進し、オピオイド離脱症状の一因となります。α2アドレナリン受容体作動薬であるクロニジンは、青斑核からのアドレナリン神経伝達を減少させることで^、この離脱症状に対抗するために使用されます。^[ ₂₂ ^]

転写調節因子MECP2の遺伝的欠陥がレット症候群の原因である。^{[ 23 ]}

MECP2欠損は、レット症候群（RTT）のマウスモデルにおいて、自律神経系および交感神経系に関連するカテコールアミン作動性機能障害と関連付けられています。青斑核は脳におけるノルアドレナリン作動性神経支配の主要な供給源であり、吻側（大脳皮質、海馬、視床下部）および尾側（小脳、脳幹核）の脳領域に広範囲に接続を送っています。^{[ 24 ] [ 25 ]}実際、この構造の変化は、MECP2欠損マウスで観察されるいくつかの症状に寄与する可能性があります。青斑核の細胞の電気生理学的特性の変化が示されました。これらの青斑核細胞の変化には、過興奮性およびノルアドレナリン作動性神経支配の機能低下が含まれます。^{[ 26 ]}カテコールアミン合成の律速酵素であるチロシンヒドロキシラーゼ（TH）mRNAレベルの低下が、MECP2欠損雄マウスおよび成体ヘテロ接合雌マウスの橋全体で検出された。

免疫定量法を用いて、症状のあるMECP2欠損マウスでは、THタンパク質染色レベル、青斑核TH発現ニューロン数、およびその構造を取り囲む樹状突起の密度が低下していることが示された。^{[ 27 ]}しかし、橋ではアポトーシスを起こしたニューロンが検出されなかったことから、青斑核細胞は死滅しているのではなく、むしろ完全に成熟した表現型を失っている可能性が高い。^{[ 27 ]}研究者らは、「これらのニューロンは脳幹および前脳全体におけるノルアドレナリンの重要な供給源であり、レット症候群で障害される呼吸や認知などの多様な機能の調節に関与しているため、MECP2の喪失が中枢神経系の機能障害を引き起こす重要な部位は青斑核であると我々は仮説を立てている。したがって、正常な青斑核機能の回復は、レット症候群の治療において潜在的な治療的価値を持つ可能性がある」と結論付けている。^{[ 26 ]}これは、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（デシプラミン、DMI）が、すべてのノルアドレナリン作動性シナプスの細胞外NEレベルを上昇させ、レット症候群のマウスモデルでレット症候群の症状の一部を改善した理由を説明できるかもしれない。^{[ 27 ]}

青斑核は、遺伝性および特発性パーキンソン病、進行性核上性麻痺、ピック病、アルツハイマー病など、多くの形態の神経変性疾患で影響を受けます。ダウン症候群でも影響を受けます。^{[ 28 ]}例えば、アルツハイマー病では青斑核ニューロンの最大80%が失われます。^{[ 29 ]}アルツハイマー病のマウスモデルでは、青斑核の化学的破壊後に進行が加速することが示されています。^{[ 30 ]}アルツハイマー病の主要なバイオマーカーである神経原線維変化は、臨床症状が現れる何十年も前に青斑核で見つかることがあります。^{[ 31 ]}青斑核細胞からのノルアドレナリンは、神経伝達物質としての役割に加えて、「静脈瘤」から局所的に拡散します。そのため、新皮質および海馬のニューロン、グリア細胞、血管の周囲の微小環境において内因性の抗炎症剤を提供する。 ^{[ 17 ]}

ノルアドレナリンはマウスのミクログリアを刺激してAβ誘導性のサイトカイン産生を抑制し、Aβの貪食を促進することが示されている。 ^{[ 17 ]}これは、青斑核の変性がAD脳におけるAβ沈着の増加の原因である可能性を示唆している。^{[ 17 ]}アルツハイマー病およびパーキンソン病におけるこの領域の色素ニューロンの変性は、ニューロメラニンMRIで生体内で可視化できる。^{[ 32 ]}青斑核の著しい変性とノルアドレナリンの神経保護特性から、イアン・ロバートソンは「認知予備能のノルアドレナリン理論」^{[ 33 ]}を提唱した。この理論は、生涯を通じて青斑核-ノルアドレナリン系のアップレギュレーションが認知刺激を高め、神経変性を防ぐ認知予備 能に貢献する可能性があると仮定している。証拠は、脳のクリアランス[37]、認知効率、神経病理学的負荷の軽減[34][38][39][40]を含む^{生物学的脳維持[ 35 ] [ 36 ]に主に責任を負う青斑核の完全性に関する報告によってこの理論を裏付けているようです}。

動物実験では、睡眠不足が青斑核のニューロン数を減少させることが示されています。そのため、睡眠不足による人間の脳機能への永続的な損傷の可能性が議論の的となっています。^{[ 41 ]}