ミルタザピン

ミルタザピンは、レメロンなどの商品名で販売されている非定型四環系抗うつ薬であり、主にうつ病の治療に使用されます。^{[ 10 ] [ 11 ]}効果が現れるまでには最大4週間かかる場合もありますが、1～2週間で現れることもあります。^{[ 11 ] [ 12 ]}不安や不眠を伴ううつ病の場合によく使用されます。^{[ 10 ] [ 13 ]}ミルタザピンの有効性は、他の一般的に処方される抗うつ薬と同程度です。^{[ 14 ]}経口投与されます。^{[ 11 ]}

一般的な副作用には、眠気、めまい、食欲増進、体重増加などがあります。^{[ 11 ]}重篤な副作用には、躁病、白血球数の減少、小児の自殺の増加などがあります。 ^{[ 11 ]} 中止すると離脱症状が現れることがあります。 ^{[ 15 ]}モノアミン酸化酵素阻害剤との併用は推奨されていませんが、^{[ 11 ]}この組み合わせの危険性を裏付ける証拠は疑問視されています。^{[ 16 ]}妊娠中の使用が安全かどうかは不明です。 ^{[ 11 ]}作用機序は明らかではありませんが、特定のアドレナリン受容体とセロトニン受容体の遮断に関与している可能性があります。^{[ 10 ] [ 11 ]}化学的には、四環系抗うつ薬であり、^{[ 11 ]}ミアンセリンと密接に関連しています。また、強力な抗ヒスタミン作用もあります。^{[ 10 ] [ 11 ]}

ミルタザピンは1996年に米国で医療用途として導入されました。^{[ 11 ]}特許は2004年に失効し、ジェネリック医薬品が入手可能です。^{[ 11 ] [ 17 ]} 2023年には、米国で600 万件以上の処方箋があり、99番目に多く処方された医薬品でした。^{[ 18 ] [ 19 ]}

ミルタザピンは、米国食品医薬品局により成人の重度うつ病の治療薬として承認されている。^{[ 20 ]}

2011年のコクランレビューでは、他の抗うつ薬と比較して体重増加や眠気を引き起こす可能性が高いが、三環系抗うつ薬よりも振戦を引き起こす可能性は低く、選択的セロトニン再取り込み阻害薬よりも吐き気や性機能障害を引き起こす可能性は低いことがわかった。^{[ 12 ]}

非常に一般的な（発生率10%以上）副作用には、便秘、口渇、眠気、食欲増進（17%）、体重増加（50%未満の小児で7%以上の増加）などがあります。^{[ 5 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]}

一般的な副作用（発生率1～10％）には、脱力感、錯乱、めまい、筋線維束攣縮（筋肉のけいれん）、末梢性浮腫（腫れ、通常は下肢）、トランスアミナーゼの上昇、血清トリグリセリドの上昇、総コレステロールの上昇などの検査異常が含まれます。^{[ 9 ]}

ミルタザピンは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬などの他の抗うつ薬によく見られる副作用のリスクは低いと考えられており、それらと併用すると特定の副作用を改善する可能性があります。^{[ 10 ] [ 50 ]}（これらの副作用には、食欲不振、体重減少、不眠症、吐き気と嘔吐、下痢、尿閉、体温上昇、発汗過多、瞳孔散大、性機能障害などがあります。^{[ 10 ] [ 50 ]}）

一般的に、一部の抗うつ薬、特に選択的セロトニン再取り込み阻害薬は、逆説的に一部の人々のうつ病や不安を悪化させたり、自殺念慮を引き起こしたりする可能性がある。^{[ 51 ]}鎮静作用があるにもかかわらず、ミルタザピンも同様の作用を持つと考えられているため、米国および他のいくつかの国では、特に25歳未満の人に対して、これらの潜在的な影響について警告する黒枠表示がされている。 ^{[ 11 ]}

ミルタザピンは関節痛（非炎症性の関節痛）を引き起こす可能性がある。^{[ 52 ]}

2000年に発表された症例報告では、ミルタザピンがクロニジンの作用を打ち消し、血圧の危険な上昇を引き起こした事例が報告されている。 ^{[ 53 ]}

薬理学的分類のすべてに属する32種類の抗うつ薬を比較した研究では、ミルタザピンは悪夢障害、夢遊病、むずむず脚症候群、夜驚症、睡眠麻痺を引き起こす可能性が最も高い抗うつ薬の1つであった。^{[ 54 ]}

いくつかの研究では、ミルタザピンは他の抗うつ薬と比較して死亡リスクの増加と関連付けられています。しかし、選択的セロトニン再取り込み阻害薬ではなくミルタザピンを処方された人々の間の残存差が死亡リスクの差の原因である可能性が高いです。^{[ 55 ]}

ミルタザピンは過量投与の場合には比較的安全であると考えられているが^{[ 29 ]}、ほとんどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（シタロプラムを除く）よりも過量投与時の毒性がやや高いと考えられている^{[ 61 ]} 。三環系抗うつ薬とは異なり、ミルタザピンは推奨最大用量の7～22倍の用量でも有意な心血管系の副作用を示さなかった^{[ 50 ] 。}

ミルタザピンの過剰摂取による死亡は12件報告されている。^{[ 62 ] [ 63 ]}ミルタザピンの致死毒性指数（処方箋100万件あたりの死亡数）は3.1（95%信頼区間：0.1～17.2）である。^{[ 20 ]}これは選択的セロトニン再取り込み阻害薬で観察されるものと同様である。^{[ 64 ]}

シトクロムP450アイソザイムCYP1A2、CYP2D6、またはCYP3A4の阻害剤または誘導剤との併用により、ミルタザピンの代謝に関与する主要酵素であるこれらの酵素の阻害または誘導剤との併用により、ミルタザピンの濃度が変化する可能性があります。 ^{[ 7 ] [ 10 ]}例えば、これらの酵素の阻害剤であるフルオキセチンとパロキセチンはミルタザピン濃度をわずかに上昇させることが知られていますが、誘導剤であるカルバマゼピンはミルタザピン濃度を著しく低下させます。^{[ 7 ]}肝機能障害および中等度の慢性腎臓病では、ミルタザピンの経口クリアランスが約30%低下することが報告されており、重度の腎臓病では50%低下します。^{[ 7 ]}

ミルタザピンを、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、または三環系抗うつ薬と併用して増強療法として使用することは比較的安全であると考えられており、治療上よく用いられますが、フルボキサミンと併用する場合は注意が必要です。いくつかの症例報告では、ミルタザピンと他の薬剤（オランザピン^{[ 65 ]}、クエチアピン^{[ 66 ]}、トラマドール、ベンラファキシン^{[ 67 ]} ）の併用によって誘発されたセロトニン症候群が報告されています。ミルタザピンによる治療にフルボキサミンを追加すると、ミルタザピン濃度が著しく上昇する可能性があります。この相互作用により、ミルタザピンの投与量を調整する必要がある場合があります。^{[ 68 ] [ 69 ]}

製造元からの情報によると、ミルタザピンはモノアミン酸化酵素阻害剤の使用後2週間以内に開始すべきではなく、同様に、ミルタザピンの中止後2週間以内にモノアミン酸化酵素阻害剤を投与すべきではない。^{[ 11 ]}

ミルタザピンをモノアミン酸化酵素阻害剤に併用すると、ここに記載されていない典型的な反応や特異体質（個人に特有の）反応が起こる可能性はあるものの、セロトニン症候群を引き起こすようには見えない。^{[ 70 ]}これは、5-HT2A_受容体がセロトニン症候群の病態生理に関与していると考えられている主要なセロトニン受容体であるという事実による（5- _HT1A受容体は保護的に作用しているように見える）。^{[ 70 ] [ 16 ]}ミルタザピンは強力な5-HT2A_受容体拮抗薬であり、この性質を共有する薬剤であるシプロヘプタジンは、セロトニン症候群からの回復を媒介し、その解毒剤である。^{[ 16 ] [ 71 ]}

クロニジンを一定量服用している患者にミルタザピンを投与すると、高血圧クリーゼを引き起こす相互作用が生じる可能性がある。これは微妙な考慮事項であり、クロニジンによる慢性治療を受けている患者が突然投与を中止すると、交感神経流出の増加により、急速な高血圧リバウンドが時折（20%）発生する。クロニジンの降圧効果は、中枢神経系のシナプス前α2自己受容体を刺激し、交感神経流出を抑制することによる。_{ミルタザピン}自体もこれらのα2自己受容体を遮断する_ため、クロニジンで安定している患者にミルタザピンを追加すると、離脱症状が誘発される可能性がある。^{[ 72 ]}

ミルタザピンは、シロシビンやリゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）などのセロトニン作動性幻覚剤の効果を遮断する幻覚剤解毒剤として使用されてきた。^{[ 73 ] [ 74 ]}

ミルタザピンは四環式ピペラジノアゼピンです。ミアンセリンは同じ有機化学者チームによって開発され、ミルタザピンは環の1つに窒素原子が追加されている点でミアンセリンとは異なります。^{[ 117 ]： 429 [ 119 ] [ 120 ]}これはエナンチオマーのラセミ混合物です。( S )-(+)-エナンチオマーはエスミルタザピンとして知られています。

ミルタザピンの類似体には、ミアンセリン、セチプチリン、アプタザピンなどがある。

合成

ミルタザピンの化学合成法が発表された。合成の第一段階は、2-クロロ-3-シアノピリジン（1）と1-メチル-3-フェニルピペラジン（2）との縮合反応によりシアノ化合物3を得ることである。シアニド基を加水分解して対応するカルボン酸（4）とし、還元してアルコール（5）とすることで、酸触媒による環化反応を経てミルタザピン（6）を合成できる。^{[ 121 ]}

ミルタザピンはオルガノンで初めて合成され、1989年に発表され、1994年にオランダで大うつ病性障害への使用が初めて承認され、1996年にレメロンというブランド名で米国に導入されました。^{[ 117 ]： 429 [ 122 ]}

ミルタザピンの使用は、以下のいくつかの追加疾患においても検討されている。

• 睡眠時無呼吸/低呼吸には効果がないことが判明した^{[ 125 ] [ 126 ]}
• 自閉スペクトラム症およびその他の広汎性発達障害の二次的症状^{[ 127 ] [ 128 ]}
• 抗精神病薬誘発性アカシジア。^{[ 129 ] [ 130 ]}
• 薬物離脱、依存、解毒^{[ 131 ]}
• 統合失調症の陰性症状、抑うつ症状、認知症状（補助症状として）^{[ 132 ]}
• パーキンソン病精神病（PDP）患者の視覚幻覚をミルタザピンが軽減した症例報告が発表されている。 ^{[ 133 ]}これは、5-HT2A_{受容体の逆作動薬がパーキンソン病精神病の症状を軽減するのに有効であるという最近の知見と一致する。これは、PDPに対してD2受容体を拮抗するには低すぎるが、5-HT2A}受容体を逆作動させるには十分な高用量の低用量クエチアピンとクロザピンを処方するという一般的な慣行_{によって裏付け}られている。^{[ 29 ]}
• 2017年現在、蕁麻疹の治療におけるミルタザピンの使用に関する8件の症例報告が5つの論文で報告されている。^{[ 134 ]}
• COPDまたは間質性肺疾患患者の重度の呼吸困難を軽減するためのミルタザピン（BETTER-B）。効果がなく、有害である可能性があることが判明した。^{[ 135 ]}

ミルタザピンは猫や犬にも獣医学的に使用されています。ミルタザピンは、急性術後疼痛や慢性腎臓病などの病状により食欲不振を呈する猫や犬の食欲増進剤として処方されることがあります。^{[ 136 ]}特に、猫や犬の食欲不振と吐き気の併発の治療に有効です。^{[ 137 ] [ 138 ] [ 139 ] [ 140 ]}

投与方法には、経口投与する錠剤と、耳の内側に局所的に塗布する軟膏の2種類があります。^{[ 139 ] [ 140 ]}後者の最も一般的な副作用には、軟膏を塗布した部位の局所的な刺激や炎症、鳴き声の増加、活動亢進、見当識障害、筋肉運動の協調性の低下、エネルギー不足/脱力感、注目を求める行動、攻撃性などの行動変化が含まれます。^{[ 139 ] [ 140 ]}