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フェネチルアミン（PEA）[注1 ]は、有機化合物であり、天然のモノアミンアルカロイドであり、微量アミンであり、ヒトでは中枢神経系の刺激剤として作用します。脳内では、フェネチルアミンは、微量アミン関連受容体1（TAAR1）に結合し、モノアミンニューロンの小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）を阻害することにより、モノアミン神経伝達を調節します。[ 1 ] [ 11 ] [ 12 ]また、程度は低いものの、ヒトの中枢神経系では神経伝達物質としても作用します。[ 13 ]哺乳類では、フェネチルアミンは、酵素芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼによって、アミノ酸L-フェニルアラニンから酵素的脱炭酸によって生成されます。[ 14 ]哺乳類に存在することに加えて、フェネチルアミンは、特に微生物発酵後のチョコレートなど、他の多くの生物や食品にも見られます。
フェネチルアミンは、気分や体重減少に関連する治療効果があるとされる栄養補助食品として販売されています。しかし、経口摂取されたフェネチルアミンは、かなりの量が小腸でモノアミン酸化酵素B （MAO-B）によって代謝され、その後アルデヒド脱水素酵素（ALDH）によってフェニル酢酸に変換されます。[ 5 ]これは、脳に十分な濃度が到達するためには、他の投与方法よりも高い用量が必要であることを意味します。[ 5 ] [ 6 ] [ 15 ]一部の著者は、直接的な証拠でこれらの主張を裏付けることなく、フェネチルアミンが感情に役割を果たしていると仮定しています。[ 16 ] [ 17 ]
フェネチルアミン類、より正確には置換フェネチルアミン類は、フェネチルアミンを「骨格」とするフェネチルアミン誘導体のグループです。言い換えれば、この化学クラスには、フェネチルアミンのコア構造中の1つ以上の水素原子を置換基で置換することによって形成される誘導体化合物が含まれます。置換フェネチルアミン類には、すべての置換アンフェタミン類、および置換メチレンジオキシフェネチルアミン類（MDxx）が含まれ、共感誘発剤、興奮剤、幻覚剤、食欲抑制剤、気管支拡張剤、充血除去剤、および／または抗うつ剤などとして作用する多くの薬物が含まれます。
フェネチルアミンは、ヒトを含む植物界および動物界の幅広い種によって産生されます。[ 14 ] [ 18 ]また、特定の真菌や細菌（属：Lactobacillus、Clostridium、Pseudomonas、および腸内細菌科）によっても産生され、十分な濃度では、特定の病原性大腸菌株（例：O157:H7株）に対して強力な抗菌作用を示します。[ 19 ]
フェネチルアミンは第一級アミンであり、アミノ基は2炭素のエチル基を介してベンゼン環に結合している。[ 10 ]室温では無色の液体で、魚臭があり、水、エタノール、エーテルに溶ける。[ 10 ]密度は0.964 g/ml、沸点は195 °Cである。[ 10 ]空気に触れると、二酸化炭素と結合して固体の炭酸塩を形成する。[ 20 ]フェネチルアミンは強い塩基性で、HCl塩を用いて測定するとpK b = 4.17 (またはpK a = 9.83) であり、融点217 °Cの安定な結晶性塩酸塩を形成する。[ 10 ] [ 21 ]実験的なlog Pは1.41である。[ 10 ]
置換フェネチルアミンは、フェネチルアミン構造に基づく有機化合物の化学クラスです。 [注2 ]このクラスは、フェネチルアミンコア構造の1つ以上の水素原子を置換基で置換することによって形成できるフェネチルアミンのすべての誘導体化合物で構成されています。
多くの置換フェネチルアミンは精神活性薬であり、中枢神経刺激薬（例：アンフェタミン）、幻覚剤（例：2,5-ジメトキシ-4-メチルアンフェタミン）、エンタクトゲン（例： 3,4-メチレンジオキシアンフェタミン）、食欲抑制剤（例：フェンテルミン）、鼻閉改善薬および気管支拡張薬（例：プソイドエフェドリン） 、抗うつ薬（例：ブプロピオン）、抗パーキンソン病薬（例：セレギリン）、血管収縮薬（例：エフェドリン）など、さまざまな薬物クラスに属します。これらの精神活性化合物の多くは、主にモノアミン神経伝達物質系を調節することによって薬理作用を発揮しますが、このサブクラスのすべてのメンバーに共通する作用機序や生物学的標的はありません。
ホルモン、モノアミン神経伝達物質、多くの微量アミン（ドーパミン、ノルエピネフリン、アドレナリン、チラミンなど）を含む多数の内因性化合物は、置換フェネチルアミンである。ドーパミンは、ベンゼン環の3位と4位にヒドロキシル基が結合したフェネチルアミンである。MDMA （エクスタシー）、メタンフェタミン、カチノン類など、いくつかの有名な娯楽用薬物もこのクラスに属する。置換アンフェタミン類もすべてフェネチルアミンである。
置換フェネチルアミンである医薬品には、フェネルジン、フェンホルミン、ファネチゾールなど、多くの種類がある。
フェネチルアミンのN-メチル化誘導体はN-メチルフェネチルアミンである。
モノアミンオキシダーゼ（MAO）による代謝に耐性のあるフェネチルアミンの重水素化同位体は、α ,α-ジ重水素化フェネチルアミンである。[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
持続効果のあるフェネチルアミンの注目すべきプロドラッグは、 N-(2-シアノエチル)フェネチルアミン（CEPEA）である。[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]フェネチルアミンの他のプロドラッグも報告されている。[ 29 ] [ 27 ] [ 30 ]
フェネチルアミンのエチルアミン側鎖が延長または短縮された類縁体としては、フェニルプロピルアミンやベンジルアミンなどが挙げられる。関連する類縁体としては、フェニルアラニノールもある。
JC RobinsonとHR Snyderの『有機合成』（1955年出版）に記載されているβ-フェネチルアミンの調製法の一つは、ラネーニッケル触媒の存在下、130℃の温度と13.8MPaの圧力で液体アンモニア中の水素を用いてベンジルシアニドを還元する方法である。代替合成法は、この調製法の脚注に概説されている。[ 31 ]
β-フェネチルアミンの合成には、エーテル中で水素化アルミニウムリチウムを用いてω-ニトロスチレンを還元する方法がはるかに便利であり、その成功例は1948年にRF NystromとWG Brownによって初めて報告された。[ 32 ]
フェネチルアミンは、隔膜付きセル内でのベンジルシアニドの陰極還元によっても生成することができる。 [ 33 ]
エピネフリン、アンフェタミン、チロシン、ドーパミンなどの化合物の合成のために、フェニル環にβ-アミノエチル側鎖を付加してフェネチルアミン構造を構築することが可能です。これは、アレーンが活性化されている場合にN-保護アシルクロリドとのフリーデル・クラフツアシル化、またはフェニルとN-ビニルオキサゾロンとのヘック反応、それに続く水素化、またはβ-アミノ有機亜鉛試薬とのクロスカップリング、または臭素化アレーンとβ-アミノエチル有機リチウム試薬との反応、または鈴木クロスカップリングによって行うことができます。[ 34 ]
注意欠陥多動性障害（ADHD）とフェネチルアミンに関するレビューによると、いくつかの研究では、ADHD患者では対照群と比較して尿中フェネチルアミン濃度が異常に低いことがわかっています。 [ 35 ]治療に反応する患者では、アンフェタミンとメチルフェニデートによって尿中フェネチルアミン濃度が大幅に上昇します。[ 35 ] ADHDバイオマーカーのレビューでは、尿中フェネチルアミン濃度がADHDの診断バイオマーカーになる可能性があることも示されています。[ 35 ]
中強度から高強度の運動を 30 分行うと、フェネチルアミンの主要代謝物である尿中フェニル酢酸が増加することが示されている。 [ 3 ] [ 36 ] [ 37 ] 2 つのレビューでは、 わずか 30 分の激しい運動後の 24 時間尿中フェニル酢酸濃度の平均値で、ベース レベルより 77% 上昇した研究が指摘されている。[ 3 ] [ 36 ] [ 37 ]これらのレビューは、フェネチルアミンの合成は運動中に急激に増加し、半減期が約 30 秒と短いため急速に代謝されることを示唆している。[ 3 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 4 ]安静状態では、フェネチルアミンはカテコールアミンニューロンでL-フェニルアラニンから芳香族アミノ酸脱炭酸酵素によって合成され、ドーパミンが生成されるのとほぼ同じ速度である。[ 4 ]モノアミン酸化酵素は、神経細胞の細胞質に遊離している第一級および第二級アミンを脱アミノ化するが、交感神経ニューロンの貯蔵小胞に結合しているアミンは脱アミノ化しない。同様に、β-PEAは、腸管に主に存在するものではないMAO-Bの選択的基質であるため、腸管内で完全に脱アミノ化されることはない。脳内の内因性微量アミンのレベルは、古典的な神経伝達物質であるノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニンのレベルより数百倍低いが、合成速度はノルアドレナリンとドーパミンと同等であり、非常に速いターンオーバー速度を持つ。[ 14 ]脳内で測定された内因性細胞外組織微量アミンのレベルは、低ナノモル範囲である。これらの低濃度は、半減期が非常に短いことに起因する。フェネチルアミンとアンフェタミンの薬理学的関係から、原著論文と両方のレビューでは、フェネチルアミンとアンフェタミンはどちらも強力な多幸感をもたらす物質であるため、フェネチルアミンがランナーズハイの気分を高める多幸感効果を媒介する上で重要な役割を果たしていると示唆している。[ 3 ] [ 36 ] [ 37 ]
フェネチルアミンは、共通の生体分子標的に対する作用においてアンフェタミンと類似しており、ノルエピネフリンとドーパミンの放出剤である。[ 11 ] [ 12 ] [ 51 ]試験管内では、この点においてアンフェタミンとほぼ同等の効力を持つ。[ 41 ]フェネチルアミンは、モノアミン酸化酵素（MAO）による急速な代謝のため、通常の状況下では精神刺激薬として不活性であるが、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）の存在下では活性になることがある。[ 41 ]
フェネチルアミンは、マウス、ラット、ヒトの微量アミン関連受容体1 （TAAR1）の強力なアゴニストである。[ 52 ] [ 2 ] β-PEAは、マウスのTAAR4に結合する匂い物質でもあり、捕食者回避を媒介すると考えられている。[ 53 ]アンフェタミンの場合と同様に、フェネチルアミンはTAAR1ノックアウトマウスにおいて、精神刺激薬のような効果である運動刺激の増強を示す。[ 54 ]
フェネチルアミンは、カテコールアミン放出活性に加えて、セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンのモノアミン活性増強剤（MAE）です。 [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]つまり、これらのモノアミン神経伝達物質の活動電位を介した放出を増強します。[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]この化合物は、カテコールアミンの放出を誘発する濃度よりもはるかに低い濃度でMAEとして活性を示します。[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]フェネチルアミンおよび他のMAEのMAE作用は、TAAR1アゴニズムによって媒介される可能性があります。[ 58 ] [ 59 ]フェニルプロピルアミノペンタン（PPAP）やセレギリン（L-デプレニル）などの合成MAEは、フェネチルアミンから誘導されています。[ 55 ] [ 56 ]
フェネチルアミンは、その誘導体であるノルエピネフリン（ノルアドレナリン）やエピネフリン（アドレナリン）とは異なり、 α-およびβ-アドレナリン受容体のアゴニストとしては不活性である。[ 60 ]
PiHKALのAlexander Shulginによると、フェネチルアミンは経口投与で最大1,600 mg 、静脈内投与で最大50 mgの用量ではヒトに対して全く不活性である。[ 61 ]これは薬力学的不活性ではなく、極めて急速な代謝分解によるものと考えられる。[ 61 ]
外因性フェネチルアミンは単独では不活性ですが、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）、特にセレギリンなどのモノアミン酸化酵素B（MAO-B）阻害剤と組み合わせると、その代謝が強く阻害され、活性化して精神刺激作用を示すことがあります。[ 62 ] [ 63 ]経口L-フェニルアラニン（フェネチルアミンの前駆体）および/またはフェネチルアミン自体をセレギリンと組み合わせたものは、うつ病の治療において研究されており、有効であることが報告されています。[ 55 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]フェネチルアミンとセレギリンの併用による誤用も報告されています。 [ 68 ] [ 69 ]
フェネチルアミンのLD 50ツールチップ半数致死量値は、マウスで175 mg / kg腹腔内投与、マウスで320 mg/kg皮下投与、マウスで100 mg/kg静脈内投与、マウスで100 mg/kg非経口投与、マウスで39 mg/kg頸管内投与、モルモットで200 mg/kg腹腔内投与です。[ 10 ] LD Lo値は、ラットで800 mg/kg経口投与、ラットで100 mg/kg腹腔内投与、ラットで450 μg/kg皮下投与、マウスで300 mg/kg（経路不明）です。[ 10 ]
経口投与の場合、フェネチルアミンの半減期は5～10 分です。 [ 10 ]カテコールアミン神経細胞で内因的に産生されるPEAの半減期は約30 秒です。[ 3 ]ヒトでは、PEAはフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ（PNMT）[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 73 ]モノアミンオキシダーゼA（MAO-A）[ 5 ] [ 6 ]モノアミンオキシダーゼB（MAO-B）[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 15 ]セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（SSAO）AOC2およびAOC3 [ 5 ] [ 7 ]フラビン含有モノオキシゲナーゼ3（FMO3）[ 8 ] [ 9 ]およびアラルキルアミンN-アセチルトランスフェラーゼ（AANAT）によって代謝されます。 [ 5 ] [ 74 ]アンフェタミンの異性体であるN-メチルフェネチルアミンは、PNMTによるフェネチルアミンの代謝によってヒトで生成される。[ 3 ] [ 4 ] [ 73 ] β-フェニル酢酸はフェネチルアミンの主要な尿中代謝物であり、モノアミンオキシダーゼ代謝とそれに続くアルデヒドデヒドロゲナーゼ代謝によって生成される。[ 5 ]フェニルアセトアルデヒドは、モノアミンオキシダーゼによって生成され、その後アルデヒドデヒドロゲナーゼによってβ-フェニル酢酸にさらに代謝される中間生成物である。[ 5 ] [ 75 ]
脳内のフェニルエチルアミンの初期濃度が低い場合、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）、特にMAO-B阻害剤を服用すると脳内濃度が1000倍に増加し、初期濃度が高い場合は3～4倍に増加する可能性がある。[ 76 ]
フェネチルアミンは、 1876年にマルセリ・ネンツキによって 初めて単離・同定されました。 [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]その後、1909年にトリート・B・ジョンソンとハーバート・H・ゲストによって初めて合成されました。 [ 80 ] [ 81 ]
フェニルエチルアミンは米国では規制物質ではありません。しかし、少なくとも米国では、フェニルエチルアミンを販売したとして連邦類似物質法に基づき起訴された人物が少なくとも1人おり、検察側はPEAがアンフェタミンやメタンフェタミンの構造類似体であると主張しています。[ 82 ] [ 83 ] [ 84 ]
さらに、TAが脳の報酬（すなわち、快感の主観的経験）と強化（すなわち、特定の刺激による条件付けられた反応の強化）を調節する能力に関する証拠が蓄積されており（Greenshaw、2021）、TAが薬物依存症の根底にある神経学的適応に関与していることが示唆されている。薬物依存症は、強迫的な薬物摂取、薬物摂取の制御不能、および薬物へのアクセスが妨げられたときの不快感を特徴とする慢性再発症候群である（Koob、2009）。β-PEAは「内因性アンフェタミン」としての仮説上の役割と一致して、強化特性を有することが示されており、これはアンフェタミンや他の精神運動刺激薬の乱用可能性の根底にある決定的な特徴である。 β-PEAは、ラットにおいて条件付け場所嗜好（すなわち、生物が薬物効果と特定の場所または状況との関連性を学習するプロセス）を生み出す能力においてアンフェタミンと同等の効果があり（Gilbert and Cooper、1983）、アンフェタミンまたはコカインの自己投与の安定した履歴（すなわち、初期の獲得と後の維持から成る）を持つ犬によって容易に自己投与された（Risner and Jones、1977; Shannon and Thompson、1984）。別の研究では、高濃度のβ-PEAは、以前にコカインの自己投与を訓練されたサルにおいて用量依存的に反応を維持し、β-PEAの不活性化を遅らせるMAO-B阻害剤による前処置は、反応率をさらに増加させた（Bergman et al.、2001）。
よく知られた抗うつ効果の分子レベルでの理解にも貢献する可能性がある [51 ] 。
運動は、主にペプチド成長因子のアップレギュレーションに起因する脳機能への様々な有益な効果に加えて[52,53]、安静時の対照被験者と比較して、主要なβ-PEA代謝物であるβ-フェニル酢酸（b-PAA）の排泄を平均77%急速に増加させます[54]。これは、β-PEAの内因性プール半減期が約30秒と限られていることを考慮すると、β-PEA合成の増加を反映しています[18,55]。
微量アミンは哺乳類の体内でモノアミン酸化酵素を介して代謝される。
AOC3 の好ましい基質であるメチルアミンとベンジルアミンではなく、2-フェニルエチルアミン、トリプタミン、p-チラミンであることがわかりました。
酸素化によってトランスオキシムを生成します (Lin & Cashman、1997a、1997b)。このトランスオキシムへの立体選択的なN-酸素化は、アンフェタミンのFMO依存性N-酸素化でも見られる（Cashmanら、1999）
...興味深いことに、N-ドデシルアミンを非常に効率的にN-酸素化するFMO2は、フェネチルアミンのN-酸素化の触媒としては不十分である。フェネチルアミンのN-酸素化において最も効率的なヒトFMOは、成人ヒト肝臓に存在する主要なFMOであるFMO3であり、Kmは90～200μMである（Lin & Cashman、1997b）。
TMAO は、肝臓のフラビン含有モノオキシゲナーゼアイソフォーム 3 (FMO3) による代謝を介してトリメチルアミン (TMA) から生成されます。
FMO3は、チラミン、フェニルエチルアミン、アドレナリン、ノルアドレナリンなどのカテコールアミンまたはカテコールアミン放出血管収縮薬の酸化を触媒する[32, 33]。
PEAの血漿薬物動態は、推定T/2が約5～10分の1次速度論で記述できる。
（10）、アンフェタミン[AMPH（11および12）]、メチレンジオキシメタンフェタミン[METH（13）]およびN-メチル-4-フェニルピリジニウム（15）はすべてVMAT2のより強力な阻害剤である...
大腸菌
汚染肉片を 10 °C で 1 週間
培養した後、PEA は細菌細胞数を 90% 減少させた。
、3 つの研究
20、57、58では、 ADHD 患者の
尿中 PEA レベルが対照群と比較して有意に低いことが確認されました。
…D-アンフェタミンとメチルフェニデートの投与により、尿中PEA排泄量が著しく増加したことから、
ADHD
治療薬はPEAレベルを正常化することが示唆された。20,60
…同様に、尿中生体微量アミンPEAレベルは、ADHDの診断、
20,57,58
治療効果、
20,60
および不注意症状
59
に関連するバイオマーカーとなる可能性がある。 …亜鉛補給に関しては、プラセボ対照試験で、
亜鉛30mg/日までの投与量は少なくとも8週間は安全であることが報告されたが、
亜鉛30mg/日投与でアンフェタミンの最適投与量
が37%
減少したという所見を除いて、臨床効果は不明瞭であった
。110
平均尿中フェニル酢酸濃度は 77% 増加した。...これらの結果は、中
強度から高強度の有酸素運動後 24 時間で尿中フェニル酢酸レベルが大幅に増加することを示している。フェニル酢酸はフェニルエチルアミンレベルを反映しており
3
、後者には抗うつ効果があるため、運動の抗うつ効果はフェニルエチルアミン濃度の増加と関連していると思われる。さらに、アンフェタミンとフェニルエチルアミンの構造的および薬理学的類似性を考慮すると、フェニルエチルアミンが、脳内β-エンドルフィン活性に関連していると考えられている、一般的に報告されている「ランナーズハイ」に関与している可能性が考えられます。この研究におけるフェニル酢酸排泄の大幅な増加は、フェニルエチルアミン濃度が運動によって影響を受けることを示唆しています。... 中
強度から高強度の有酸素運動を30分間行うと、健康で定期的に運動している男性のフェニル酢酸濃度が上昇します。この結果は、運動の抗うつ効果に関連している可能性があります。
運動によって誘発される PE の上昇によるものであるとも示唆されている [151]。
ほとんどの被験者で遅れて現れ、尿 pH やクレアチニン排泄の変化とは相関がなかった。
TAAR1 の活性は、それぞれシナプス前 D2 および 5-HT1A 自己受容体との相互作用を介して、モノアミン輸送を抑制し、ドーパミン作動性およびセロトニン作動性ニューロンの発火率を制限するようです (Wolinsky et al., 2007; Lindemann et al., 2008; Xie and Miller, 2008; Xie et al., 2008; Bradaia et al., 2009; Revel et al., 2011; Leo et al., 2014)。
... すべてのニューロンにおける TAAR1 および TAAR4 の標識は細胞内であるように見え、これは TAAR1 に関する以前の報告結果と一致しています (Miller, 2011)。リガンドと受容体 (例えば、チラミンと TAAR1) の細胞質内局在は、以前に示唆されたように、シグナル伝達経路の細胞内活性化を支持します (Miller, 2011)。
さらに、細胞内に輸送されると、シナプス前TAARに作用して基礎活性を変化させる可能性がある（Miller、2011）。...
HEK細胞におけるTAAR1について報告されているように（Bunzowら、2001；Miller、2011）、TAによって活性化されるTAAR1とTAAR4の両方について細胞質標識が観察された（Borowskyら、2001）。リガンドと受容体（例えば、チラミンとTAAR1）の細胞質局在は、シグナル伝達経路の細胞内活性化を支持する（Miller、2011）。このような共局在は小胞からの放出を必要とせず、TAがそこに見られない理由を説明できる可能性がある（Berry、2004；BurchettとHicks、2006）。
アンフェタミンと β-PEA の両方の運動刺激効果に対する感受性が高まり、オープンフィールドへの慣れも正常であることを観察したことです。
最も単純なフェニルエチルアミンであるフェニルエチルアミン (1) は、2-フェニルエチルアミン、2-フェニルアミノエタン、フェネチルアミン、β-フェニルエチルアミン、または単に PEA としても知られています。 PEA (1; 図 2) は、1876 年にポーランドの化学者 Marceli Nencki によって初めて単離および同定されました (Grandy3 によるレビューを参照)。
フェニルエチルアミンは、動物、植物、菌類、細菌など、自然界に広く存在します。少なくとも1890年から知られており、1909年にイェール大学（コネチカット州ニューヘイブン）のトリート・B・ジョンソンとハーバート・H・ゲストによって、エタノール中のナトリウムによるベンジルシアニドの還元によって合成されました。その後の合成法には、ラネーニッケル触媒上での水素によるベンジルシアニドの還元、および水素化アルミニウムリチウムによるβ-ニトロスチレンの還元が含まれます。