トラゾドン

トラゾドンの主な用途は、不安の有無にかかわらず単極性大うつ病の治療です。^{[ 4 ]}オープン試験および二重盲検試験のデータによると、トラゾドンの抗うつ効果はアミトリプチリン、ドキセピン、ミアンセリンと同程度です。さらに、トラゾドンは抗不安作用、低い心毒性、比較的軽度の副作用を示しています。 ^{[ 28 ]}

Because trazodone has minimal anticholinergic activity, it was especially welcomed as a treatment for geriatric patients with depression when it first became available. Three double-blind studies reported trazodone had antidepressant efficacy similar to that of other antidepressants in geriatric patients. Unfortunately, a side effect of trazodone, orthostatic hypotension, may cause dizziness and increase the risk of falling. This may have devastating consequences for elderly patients.^[29] Therefore, this side effect, along with sedation, often makes trazodone less acceptable for this population compared to newer compounds that share its lack of anticholinergic activity (but not the rest of its side effect profile). Still, trazodone is often helpful for geriatric patients with depression who have severe agitation and insomnia.^[28]

Trazodone is usually used at a dosage of 150 to 300 mg/day for the treatment of depression.^[10][16] Lower doses have also been used to augment other antidepressants or when initiating therapy.^[10][16] Higher doses, up to 600 mg/day, have been used in more severe cases of depression (in hospitalized patients, for example).^[30] Trazodone is usually administered multiple times per day, but once-daily administration may be similarly effective.^[31]

Low-dose trazodone is used off-label in the treatment of insomnia and is considered to be effective and safe for this indication.^[32][16][33] It may also be used to treat antidepressant-related insomnia.^[34] Trazodone was the second-most prescribed agent for insomnia in the early 2000s even though most studies of trazodone for the treatment of sleep disturbances have been in depressed individuals.^[16][35][36]

2010年代後半に発表された系統的レビューとメタ分析（コクランレビューを含む）では、低用量トラゾドンは、うつ病患者と気分安定患者の両方において、不眠症の短期治療に効果的な薬であることがわかった。^{[ 32 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]}トラゾドンは、主観的な睡眠の質をわずかに改善し（SMDツールチップ標準化平均差= -0.34～-0.41）、平均して夜間の覚醒回数を減少させる（MD = -0.31、SMD = -0.51）。^{[ 37 ] [ 39 ]}一方、入眠、総睡眠時間、入眠後の覚醒時間、睡眠効率には影響しないようである。^{[ 37 ] [ 39 ] [ 40 ]}他の特定の睡眠薬とは対照的に、深い睡眠を増加させるようである。^{[ 40 ]}不眠症の短期治療におけるトラゾドンのエビデンスの質は低～中程度と評価された。 ^{[ 37 ] [ 39 ]}不眠症の治療におけるトラゾドンの長期使用に関する情報は現時点では入手できない。^{[ 39 ] [ 41 ]}

トラゾドンの不眠症に対する利点は、朝の眠気、日中の眠気、認知機能および運動機能障害、起立性低血圧などの潜在的な副作用と比較検討する必要がある。^{[ 32 ] [ 39 ]}睡眠補助薬としてのトラゾドンの使用に関する質の高い安全性データは現在不足している。^{[ 37 ] [ 39 ]}

トラゾドンは、不眠症の治療に50～150mg/日の低用量で使用される 。^{[ 32 ] [ 42 ] [ 37 ] [ 39 ]} 200～600mg  /日の高用量も研究されている。^{[ 32 ] [ 36 ]}

米国睡眠医学会の2017年の臨床診療ガイドラインでは、証拠が不十分であることと、害が利益を上回る可能性があることから、不眠症の治療にトラゾドンを使用することを推奨していません。^{[ 43 ]}

トラゾドンは、全般性不安障害やパニック障害などの不安障害、および心的外傷後ストレス障害（PTSD）や強迫性障害（OCD）の治療によく使用されます。 ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 33 ] [ 46 ] [ 47 ]}トラゾドンは、不安障害の治療においてベンゾジアゼピンの代替薬としてよく使用されます。 ^{[ 45 ] [ 33 ]}ただし、不安障害におけるトラゾドンの使用は適応外であり、これらの適応症に対する有効性の証拠は様々で限られています。^{[ 33 ] [ 45 ] [ 44 ] [ 48 ] [ 49 ]} OCDに対する効果は軽微であるようです。^{[ 45 ] [ 33 ]}トラゾドンは、PTSDにおける睡眠障害や悪夢の治療に使用されてきました。^{[ 50 ] [ 33 ] [ 45 ]}

トラゾドンは、抗うつ作用や抗不安作用を増強し、性機能障害、不安、不眠などの副作用を軽減するために、選択的セロトニン再取り込み阻害薬などの他の抗うつ薬と併用されることが多い。 ^{[ 45 ] [ 16 ] [ 44 ] [ 51 ]}

トラゾドンは塩酸塩として提供され、50  mg、100  mg、150  mg、および 300  mgの経口錠剤の形で入手可能です。^{[ 5 ]}イタリアでは、25 mg と 50 mg の目盛りが付いた投与用ピペット付きの経口溶液 (Trittico 60 mg/mL) としても入手可能です。^{[ 52 ]}  

150 mgと300 mgの用量の徐放性経口錠剤製剤も入手可能です。^{[ 53 ] [ 54 ]}  

抗うつ薬は、小児および若年成人の自殺念慮および自殺行動のリスクを高める可能性がある。したがって、自殺念慮および自殺行動の出現を注意深く監視することが推奨される。^{[ 58 ]}

トラゾドンは、自動車や機械の操作など、潜在的に危険な作業を行うために必要な精神的または身体的能力を損なう可能性があるため、患者は、能力が低下している間はそのような活動に従事しないように注意する必要があります。可逆性MAOI抗うつ薬モクロベミドと比較すると、トラゾドンでは注意力の低下がより顕著です。^{[ 59 ]}トラゾドンは運転能力を損なうことがわかっています。^{[ 60 ]}

症例報告では、トラゾドン治療に関連して心臓不整脈が発生したことが報告されており、これは僧帽弁逸脱症の既往歴のある患者と、心疾患の既往歴や家族歴のない患者の両方に見られる。^{[ 61 ]}

トラゾドン療法ではQT延長が報告されています。確認された不整脈には、孤立性PVC、心室連発、および2人の患者における短時間（3～4拍）の心室頻拍が含まれます。既存の心疾患を有するトラゾドン投与患者、および既存の心疾患を有しない一部の患者において、不整脈に関する市販後報告が複数あります。前向き研究の結果が得られるまでは、既存の心疾患を有する患者は、特に心臓不整脈について綿密にモニタリングする必要があります。トラゾドンは、心筋梗塞（心臓発作）の初期回復期には使用が推奨されません。QT間隔を延長する薬剤またはCYP3A4阻害剤との併用投与は、心臓不整脈のリスクを高める可能性があります。^{[ 62 ] [ 63 ]}

トラゾドンに関連する比較的まれな副作用として持続勃起症があり、これはおそらくαアドレナリン受容体に対する拮抗作用によるものと考えられます。^{[ 64 ]} 200例以上が報告されており、製造元は、トラゾドンで治療を受けた男性患者6,000人に1人程度が何らかの異常な勃起機能を示すと推定しています。この副作用のリスクは、低用量（すなわち150mg /日未満 ）での治療の最初の1か月間に最も高いようです。持続勃起や不適切な勃起など、異常な勃起機能を早期に認識することが重要であり、トラゾドン治療の中止を促す必要があります。男性では、トラゾドンによる自発的なオーガズムも報告されています。^{[ 65 ]}

臨床報告では、女性においてもトラゾドンに関連した精神性的な副作用として、性欲の増加、陰核の持続勃起、自発的なオーガズムなどが報告されている。^{[ 61 ] [ 66 ]}

まれに肝毒性が観察されており、これは反応性代謝物の生成によるものと考えられる。^{[ 67 ]}

トラゾドンを服用している人ではプロラクチン濃度の上昇が観察されている。^{[ 30 ] [ 68 ]}約1.5～2倍に増加しているようだ。^{[ 30 ] [ 68 ]}

トラゾドンと認知機能に関する研究結果はまちまちで、改善が見られた研究もあれば、変化が見られなかった研究もある。^{[ 69 ]}

トラゾドンは睡眠中の周期性四肢運動を悪化させないようです。^{[ 70 ]}

トラゾドンは高齢者の転倒リスク増加と関連している。 ^{[ 29 ]}また、高齢者の股関節骨折リスク増加とも関連している。 ^{[ 71 ]}

ヒトにおける十分なデータが不足している。使用は治療対象となる疾患の重症度によって正当化されるべきである。^{[ 72 ] [ 73 ]}

トラゾドンは、 CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2などのいくつかの肝臓酵素によって代謝されます。^{[ 9 ] [ 79 ]}その活性代謝物であるメタクロロフェニルピペラジン（mCPP）は、CYP3A4によって生成され、CYP2D6によって代謝されることが知られています。^{[ 9 ]}上記の酵素が他のさまざまな物質によって阻害または誘導されると、トラゾドンまたはmCPPの代謝が変化し、血中濃度が増加または減少する可能性があります。^{[ 10 ] [ 16 ]}問題の酵素は、多くの医薬品、ハーブ、食品によって阻害および誘導されることが知られており、そのため、トラゾドンはこれらの物質と相互作用する可能性があります。

クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フルボキサミン、グレープフルーツジュース、ケトコナゾール、リトナビルなどの強力なCYP3A4 阻害剤は、トラゾドンの濃度を上昇させ、mCPP の濃度を低下させる可能性がありますが、カルバマゼピン、エンザルタミド、フェニトイン、フェノバルビタール、セントジョーンズワートなどの CYP3A4 誘導剤は、トラゾドンの濃度を低下させ、mCPP の濃度を上昇させる可能性があります。^{[ 10 ] [ 16 ] [ 11 ] [ 80 ]} CYP2D6 阻害剤は、トラゾドンと mCPP の両方の濃度を上昇させる可能性がありますが、CYP2D6 誘導剤は、それらの濃度を低下させる可能性があります。^{[ 9 ] [ 10 ] [ 12 ]}強力な CYP2D6 阻害剤の例としては、ブプロピオン、カンナビジオール、デュロキセチン、フルオキセチン、パロキセチン、キニジン、リトナビルなどがあり、CYP2D6 誘導剤としては、デキサメタゾン、グルテチミド、ハロペリドールなどがある。^{[ 80 ]}

CYP1A2阻害剤はトラゾドン濃度を上昇させる可能性があり、CYP1A2誘導剤はトラゾドン濃度を低下させる可能性があります。強力なCYP1A2阻害剤の例としては、エチニルエストラジオール（ホルモン避妊薬に含まれる）、フルオロキノロン（例：シプロフロキサシン）、フルボキサミン、セントジョーンズワートなどがあり、強力なCYP1A2誘導剤の例としては、フェニトイン、リファンピシン、リトナビル、タバコなどがあります。^{[ 80 ]}

ある研究では、強力な CYP3A4 および CYP2D6 阻害剤であり、中程度の CYP1A2 誘導剤であるリトナビルが、トラゾドンのピーク濃度を 1.4 倍、トラゾドンの曲線下面積を 2.4 倍に増加させ、トラゾドンのクリアランスを50% 減少させたことがわかった。^{[ 10 ] [ 11 ]}これは、吐き気、低血圧、失神などの副作用と関連していた。^{[ 10 ]}別の研究では、強力な CYP3A4 誘導剤であるカルバマゼピンがトラゾドンの濃度を 60 ～ 74% 減少させたことがわかった。^{[ 10 ]}強力な CYP2D6 阻害剤であるチオリダジンは、トラゾドン濃度を 1.4 倍、mCPP 濃度を 1.5 倍に増加させることが報告されている。^{[ 9 ] [ 81 ]} CYP2D6 の強力な阻害剤であり、CYP3A4 の弱いまたは中程度の阻害剤であるフルオキセチン^{[ 9 ] [ 82 ]}は、トラゾドンのレベルを 1.3 ～ 1.7 倍、mCPP のレベルを 3.0 ～ 3.4 倍に増加させることが報告されている。^{[ 9 ] [ 83 ]}

逆に、CYP2D6遺伝子型は、トラゾドン療法によるトラゾドンまたはmCPP濃度を予測するものではないことが判明しているが、CYP2D6遺伝子型は、めまいや補正QT間隔の延長などの副作用と相関している。^{[ 44 ] [ 84 ] [ 85 ]}喫煙者はトラゾドン濃度が低く、mCPPとトラゾドンの比率が高い。^{[ 9 ] [ 86 ]}喫煙者ではトラゾドン濃度が30%低く、mCPPとトラゾドンの比率が1.3倍高かったが、mCPP濃度は喫煙者と非喫煙者で差がなかった。^{[ 86 ]}喫煙はCYP1A2を誘導することが知られており、これがこれらの結果に関係している可能性がある。^{[ 9 ]}

トラゾドンと選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、三環系抗うつ薬（TCA）、またはモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）の併用は、理論的にはセロトニン症候群のリスクがある。^{[ 10 ] [ 16 ]}しかし、トラゾドンはSSRIとの併用で研究されており、この状況では安全であるように思われる。^{[ 10 ] [ 16 ]}一方、トラゾドンとフルオキセチンまたはパロキセチンの併用では、過度の鎮静とセロトニン症候群の症例が報告されている。 ^{[ 9 ]}これは、セロトニン系の複合的な増強によるものかもしれない。^{[ 9 ]}あるいは、フルオキセチンとパロキセチンによるチトクロムP450酵素の阻害と、それに伴うトラゾドンとmCPPレベルの上昇に関連している可能性がある。^{[ 9 ] [ 83 ]}

リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）やシロシビンなどのセロトニン作動性幻覚剤は、セロトニン5-HT2A_受容体を活性化することで幻覚作用を媒介すると考えられている。^{[ 87 ]}セロトニン5-HT2A受容体拮抗薬は、 5- _HT2A受容体からこれらの物質を置換することで、セロトニン作動性幻覚剤の幻覚作用を阻害することができる。^{[ 87 ]}ケタンセリンやリスペリドンなどのセロトニン5-HT2A_受容体拮抗薬は_、臨床研究において、LSDやシロシビンの主観的効果を完全に阻害するか、用量依存的に減少させることがわかっている。^{[ 87 ]}

トラゾドンは強力なセロトニン5-HT _2A受容体拮抗薬であり、同様の効果を持つ可能性がある。^{[ 87 ]}研究では、トラゾドンは50～200mg/日の投与量で5-HT _2A受容体の90～97%を占めると推定されている 。^{[ 88 ] [ 42 ] [ 11 ] [ 51 ]}_{トラゾドンは、ケタンセリンやリスペリドンなどの他のセロトニン5-HT 2A}受容体拮抗薬に比べて、セロトニン作動性幻覚剤の効果を阻害することに関する研究は少ないが、発表された症例報告では幻覚剤の効果を軽減することが報告されている。^{[ 87 ] [ 89 ] [ 90 ]} 具体的には、トラゾドン200mg/日を服用している女性が「中等量」のLSDを投与されたところ、LSD関連の幻覚作用や生理的作用が軽減されたと報告されている。 ^{[ 87 ] [ 89 ]}さらに、別の例では、トラゾドン200mg  /日を服用している男性が25mg のシロシビン（中等量）を投与されたところ、幻覚作用は全く見られなかった。^{[ 91 ] [ 90 ]}

トラゾドンは、娯楽目的でサイケデリックドラッグを使用する人によって、トリップキラーとしてオンラインで広く使用され、議論されてきた。^{[ 92 ] [ 93 ]}ソーシャルメディアサイトRedditでは、2024年までにそのような目的で77回推奨され、推奨用量範囲は50～150mgであった。^{[ 92 ] [ 93 ]}トラゾドンは、そのような目的で最もよく推奨される薬の1つであり、アルプラゾラム、ベンゾジアゼピン全般、およびクエチアピンに次ぐものであった。^{[ 92 ] [ 93 ]}  

_{トラゾドンは、}様々なセロトニン受容体の混合アゴニストおよびアンタゴニスト、アドレナリン受容体のアンタゴニスト、弱いヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、および弱いセロトニン再取り込み阻害薬です。^{[ 11 ] [ 16 ]}より具体的には、5-HT2A_および5 -HT2B_受容体のアンタゴニスト、5- _HT1A受容体の部分アゴニスト、^およびα1およびα2アドレナリン受容体のアンタゴニストです_。 [ ¹⁶ _] ^{[ 11 ]また}、 5- _HT2A受容体よりも親和性が低い5- _HT2C受容体のリガンドでもあります。^{[ 11 ] [ 16 ]}_{しかし、トラゾドンが 5-HT 2C受容体の}完全アゴニスト、部分アゴニスト、またはアンタゴニストとして作用するかどうかは不明である。^{[ 11 ]}トラゾドンは、ブスピロンやタンドスピロンと同様に 5-HT 1A 受容体の部分アゴニスト_であるが、比較的高い内在活性を有する。^{[ 94 ] [ 111 ] [ 112 ]}トラゾドンのヒトヒスタミンH ₁受容体に対する弱い親和性 (K _i )の範囲が報告されており、220 nM、^{[ 94 ]} 350 nM、^{[ 109 ]} 500 nM、^{[ 113 ]}および 1,100 nM が含まれる。^{[ 98 ]}    

トラゾドンには、メタクロロフェニルピペラジン（mCPP）と呼ばれる微量の活性代謝物があり、この代謝物はトラゾドンの薬理学的特性にある程度寄与している可能性がある。^{[ 9 ] [ 114 ]}トラゾドンとは対照的に、mCPPは様々なセロトニン受容体の作動薬である。^{[ 115 ]}トラゾドンとは異なり、α1アドレナリン受容体への親和性は比較的低いが、α2アドレナリン受容体への親和性は高く_、 H1_受容体への親和性は弱い。^{[ 11 ]}セロトニン受容体との直接的な相互作用に加えて、mCPPはフェンフルラミンやMDMAなどの薬剤と同様にセロトニン放出剤でもある。^{[ 11 ] [ 116 ] [ 117 ] [ 83 ]}しかし、これらのセロトニン放出剤とは対照的に、mCPPは長期的なセロトニン枯渇（セロトニン神経毒性に関連すると考えられている特性）を引き起こさないようです。^{[ 11 ]}

トラゾドンの5-HT _{2A受容体拮抗作用と弱いセロトニン再取り込み阻害作用は}、セロトニン拮抗薬および再取り込み阻害薬（SARI）タイプの抗うつ薬という一般的な分類の根拠となっている。^{[ 44 ]}

トラゾドンは、この薬の一般名であり、 INN（国際一般名）、BAN（英国承認名）、DCF（フランス語一般名）であり、トラゾドン塩酸塩は、 USAN（米国採用名）、USP（米国薬局方）、BANM（英国承認名）、JAN（日本承認名）である。^{[ 151 ] [ 152 ] [ 153 ] [ 154 ]}

トラゾドンは世界中で多数のブランド名で販売されています。^{[ 152 ] [ 154 ]}主なブランド名には、Desyrel（世界）、Donaren（ブラジル）、Molipaxin（アイルランド、英国）、Oleptro（米国）、Trazorel（カナダ）、Trittico（世界）などがあります。^{[ 152 ] [ 154 ]}