交差耐性

交差耐性とは、ある薬物の作用に対する耐性が別の薬物に対する耐性を生み出す現象である。これは、同じ細胞受容体に作用したり、特定の神経伝達物質の伝達に影響を及ぼすなど、類似の機能や効果を持つ2つの薬物の間でよく起こる。交差耐性は、抗不安薬や違法薬物などの医薬品で観察されており、時にはその2つを併用することもある。1つの薬物を使用する人は、まったく異なる機能を持つ薬物に対して耐性を持つことが多い。^[1]この現象により、これまで使用したことのない薬物に対しても耐性を持つようになる。^[2]

薬物の分類と交差耐性

抗不安薬と鎮静剤

GABA 受容体が興奮すると、負に帯電した塩化物イオンが流入し、ニューロンが過分極して活動電位が生じにくくなります。γ-アミノ酪酸(GABA) 自体に加えて、GABA _A受容体はバルビツール酸やベンゾジアゼピンにも結合します。ベンゾジアゼピンの結合は GABA の結合を増加させ、バルビツール酸は細孔が開いている時間を最大化します。これらのメカニズムは両方とも塩化物イオンの流入を可能にします。これらの薬物を一緒に摂取すると、特にエタノール(飲酒) と一緒に摂取すると、両方の効果が同時に発生し、同じ受容体の異なる部位に作用するため、毒性が不均衡に増加します。GABA _A受容体への収束は、グループ内の 1 つの薬物に対する耐性が、グループ内の他の薬物に対する交差耐性を引き起こす可能性が高い理由です。^{[1]しかし、バルビツール酸系薬剤は}AMPA受容体遮断薬でもあり、さらにnAChRおよび電位依存性カルシウムチャネルと相互作用します。その結果、ベンゾジアゼピンに耐性がある人はバルビツール酸系薬剤に対してより敏感であり、その逆も同様です。

抗精神病薬

これらの薬剤はドーパミン受容体を遮断し、一部の薬剤はセロトニン受容体も遮断します（臨床的に使用された最初の抗精神病薬であるクロルプロマジンなど）。1 種類以上の抗精神病薬を相当の期間服用すると、同様の作用機序を持つ他の薬剤に対する感受性が劇的に低下します。ただし、薬理学的にかなり異なる抗精神病薬（ハロペリドールやクエチアピンなど）は、顕著な有効性を保持する場合があります。

抗うつ薬と気分安定薬

MAO阻害薬は酵素系を阻害し、モノアミン神経伝達物質の蓄積を増加させます。三環系抗うつ薬やSSRIなどのより一般的な抗うつ薬は再取り込みトランスポーターを阻害し、シナプス内のノルエピネフリンまたはセロトニンのレベルを上昇させます。^{[1]気分安定薬にはリチウムが含まれ、}カルバマゼピンやラモトリギンなどの多くの抗けいれん薬も気分障害に使用されます。これは、セロトニン作動薬またはリチウム治療との交差耐性がほとんどないか、まったくないことを示しています。

オピオイド鎮痛剤

これらの薬剤は、エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィンなどの 3 種類のエンドルフィンを模倣します。これら 3 種類の薬剤はそれぞれ独自の受容体 (μ、κ、δ) を持っています。オピオイドは、化学的に最も類似しているエンドルフィンの受容体に結合します。刺激されたオピオイド受容体のダウンレギュレーションの結果、定期的に使用すると、いくつかの効果に対する耐性が生じます。鎮痛に対する交差耐性は不完全かつ遅いペースで発生する可能性があり、耐性をある程度補うためにオピオイド薬のローテーションを使用できます。この現象は不完全交差耐性と呼ばれます。^[3]

覚醒剤

コカイン、アンフェタミン、メチルフェニデート、エフェドリンはドーパミンとノルエピネフリンの再取り込みを阻害します。また、用量が増加すると、アンフェタミンはこれらの神経伝達物質の直接放出を引き起こします。

幻覚剤

セロトニン作動性幻覚剤は、セロトニン受容体の調節を通じて作用します。これらの薬物のほとんどは、 5-HT _2A受容体サブタイプに対する高い親和性を共有しており、共通の知覚的および心理的効果をもたらすことが知られています。

異なる分類の薬剤間の交差耐性

時には、作用機序や分類が共通しない2つの薬物の間で交差耐性が生じることがある。例えば、ラットでは、アンフェタミン様覚醒剤の一部がカフェインとの交差耐性を示すことが示されたが、この効果はアンフェタミン自体では観察されなかった。この交差耐性のメカニズムにはドーパミン受容体D1_が関与している可能性が高い。^{[4]アンフェタミンは}プソイドエフェドリンとの交差耐性も有する。プソイドエフェドリンはアンフェタミンと同じようにドーパミンの取り込みを阻害するが、その効果はより弱い。^[5]

アルコールも他の薬物と交差耐性を示す物質です。動物モデルでニコチンとの交差耐性が示されたことから、人間でも交差耐性が見られることが示唆され、この2つの薬物が頻繁に併用される理由を説明できるかもしれません。^[6]また、多数の研究でアルコールと大麻の交差耐性の可能性が示唆されています。^[7]

喫煙は、 CYP1A 酵素ファミリー（アリール炭化水素受容体を参照）の上方制御により、カフェインに対する代謝耐性の増加を引き起こします。

参考文献

^ abc コルブ、ブライアン、イアン・ウィショー。脳と行動入門。ニューヨーク：ワース出版社、2014年。印刷。
^ フリー辞書
^ Kishner, Stephen (2016年7月2日). Schraga, Erik D (編). 「オピオイド同等物および変換：概要」. Medscape .
^ Jain R.; SG Holtzmann (2005). 「カフェインはドーパミン作動薬のアンフェタミン様弁別刺激効果に対する異なる交差耐性を誘発する」。Brain Research Bulletin . 65 (5): 415–421. doi :10.1016/j.brainresbull.2005.02.024. PMID 15833596. S2CID 25859734.
^ Ruksee N.; W. Tonjaroenbuaranga; S. Casallotti; P. Gobitrapong (2008). 「慢性治療を受けたラットの脳における c-Fos タンパク質発現によって測定されたアンフェタミンとプソイドエフェドリンの交差耐性」BMC Neuroscience . 9:99 . doi : 10.1186/1471-2202-9-99 . PMC 2567327. PMID 18834549 .
^ Funk D.; P. Marinelli; A. Le. (2006). 「アルコールとニコチンの併用の根底にある生物学的プロセス：神経メカニズム、交差耐性、遺伝的要因」アルコール研究と健康. 29 (3): 186–192. PMC 6527043. PMID 17373407 .
^ Pava M.; J. Woodward. (2012). 「アルコールとエンドカンナビノイドシステムの相互作用のレビュー：アルコール依存症への影響と今後の研究の方向性」アルコール. 46 (3): 185–204. doi : 10.1016 /j.alcohol.2012.01.002. PMC 3327810. PMID 22459871.

[kolb-1] コルブ、ブライアン、イアン・ウィショー。脳と行動入門。ニューヨーク：ワース出版社、2014年。印刷。

[2] フリー辞書

[3] Kishner, Stephen (2016年7月2日). Schraga, Erik D (編). 「オピオイド同等物および変換：概要」. Medscape .

[4] Jain R.; SG Holtzmann (2005). 「カフェインはドーパミン作動薬のアンフェタミン様弁別刺激効果に対する異なる交差耐性を誘発する」。Brain Research Bulletin . 65 (5): 415–421. doi :10.1016/j.brainresbull.2005.02.024. PMID 15833596. S2CID 25859734.

[5] Ruksee N.; W. Tonjaroenbuaranga; S. Casallotti; P. Gobitrapong (2008). 「慢性治療を受けたラットの脳における c-Fos タンパク質発現によって測定されたアンフェタミンとプソイドエフェドリンの交差耐性」BMC Neuroscience . 9:99 . doi : 10.1186/1471-2202-9-99 . PMC 2567327. PMID 18834549 .

[6] Funk D.; P. Marinelli; A. Le. (2006). 「アルコールとニコチンの併用の根底にある生物学的プロセス：神経メカニズム、交差耐性、遺伝的要因」アルコール研究と健康. 29 (3): 186–192. PMC 6527043. PMID 17373407 .

[7] Pava M.; J. Woodward. (2012). 「アルコールとエンドカンナビノイドシステムの相互作用のレビュー：アルコール依存症への影響と今後の研究の方向性」アルコール. 46 (3): 185–204. doi : 10.1016 /j.alcohol.2012.01.002. PMC 3327810. PMID 22459871.