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| アルコール脱水素酵素 | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.1.1.1 | ||||||||
| CAS番号 | 9031-72-5 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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アルコール脱水素酵素（ADH）（EC 1.1.1.1）は、多くの生物に存在する脱水素 酵素のグループであり、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD +）をNADに還元することで、アルコールとアルデヒドまたはケトン間の相互変換を促進します。ヒトや他の多くの動物では、それらは毒性のあるアルコールを分解する役割を果たし、さまざまな代謝物の生合成中に有用なアルデヒド、ケトン、またはアルコール基の生成にも関与しています。酵母、植物、および多くの細菌では、一部のアルコール脱水素酵素が発酵の一環として逆の反応を触媒し、NAD +の一定の供給を確保します。
進化
複数の生物の比較による遺伝学的証拠から、クラス III アルコール脱水素酵素(ADH-3/ADH5)と同一のグルタチオン依存性ホルムアルデヒド脱水素酵素が、ADH ファミリー全体の祖先酵素であると推定されることが示された。 [2] [3] [4]進化の初期段階では、内因性および外因性のホルムアルデヒドの両方を効果的に除去することが重要であり、この能力により祖先 ADH-3 が長年にわたって保存されてきた。ADH -3 の遺伝子複製とそれに続く一連の突然変異により、他の ADH が進化した。[3] [4]
糖からエタノールを生成する能力（アルコール飲料の製造方法の基礎）は、もともと酵母で進化したと考えられている。この特性はエネルギーの観点からは適応的ではないが、他の生物にとって有毒なほどの高濃度のアルコールを生成することで、酵母細胞は競争相手を効果的に排除することができた。腐った果物には4%以上のエタノールが含まれることがあるため、果物を食べる動物は外因性エタノールを代謝するシステムを必要とした。これは酵母以外の種でエタノール活性ADHが保存されている理由を説明するものと考えられていたが、ADH-3は一酸化窒素シグナル伝達においても主要な役割を果たすことが現在では知られている。[5] [6]
ヒトでは、 ADH1B遺伝子（アルコール脱水素酵素ポリペプチドの生成を担う）の配列決定により、いくつかの機能的変異が示されています。1つには、成熟ポリペプチドの位置47にヒスチジンまたはアルギニン残基をもたらすSNP（一塩基多型）があります。ヒスチジン変異体では、酵素は前述の変換をより効率的に行います。[7]しかし、アセトアルデヒドから酢酸への変換を担う酵素は影響を受けず、基質触媒の速度に差が生じ、有毒なアセトアルデヒドが蓄積して細胞が損傷します。[7]これにより、過度のアルコール摂取やアルコール依存症（アルコール中毒）をある程度防ぐことができます。[8] [9] [10] [11]この突然変異から生じるさまざまなハプロタイプは、アルコール耐性とアルコール依存症の低さでも知られる中国東部に近い地域に集中しています。
対立遺伝子の分布とアルコール依存症の相関関係を見つけるための研究が行われ、その結果、対立遺伝子の分布は、12,000年から6,000年前にこの地域で稲作が始まったのと同時に生じたことが示唆された。[12]稲作が行われた地域では、米を発酵させてエタノールも生産していた。[12]このことから、アルコールの入手しやすさの増加がアルコール依存症や乱用につながり、生殖適応度が低下するという推測が生まれた。 [12]変異対立遺伝子を持つ人はアルコールに対する耐性が低いため、依存や乱用の可能性が低くなる。[7] [12]この仮説では、ヒスチジン変異酵素を持つ個人はアルコールの影響に十分敏感であったため、異なる生殖成功が生じ、対応する対立遺伝子が世代を超えて受け継がれたとされている。古典的なダーウィンの進化論では、この対立遺伝子を持つ個人の生殖成功度が低下するため、酵素の有害な形態（Arg変異体）が淘汰されるだろう。その結果、最も長く選択圧を受けてきた地域では、His変異酵素の原因となる対立遺伝子の頻度が高くなる。His変異の分布と頻度は、稲作がアジアの内陸部に広まったことに伴い、最も長く稲作が行われた地域でHis変異の頻度が高くなっている。[7]したがって、対立遺伝子の地理的分布は、生殖成功率の低い個体、つまりArg変異対立遺伝子を持ち、アルコール依存症になりやすい個体に対する自然選択の結果であると思われる。[13]しかし、他の集団でArg変異が持続していることから、その影響は強くない可能性がある。[要出典]
発見
史上初の単離アルコール脱水素酵素（ADH）は、1937年にサッカロミセス・セレビシエ（ビール酵母）から精製されました。[14]ウマ肝臓ADH酵素の触媒機構の多くの側面は、ヒューゴ・テオレルと同僚によって研究されました。[15] ADHは、アミノ酸配列と3次元構造が決定された最初のオリゴマー酵素の1つでもありました。[16] [17] [18]
1960年代初頭、アルコール脱水素酵素（ADH ）遺伝子がキイロショウジョウバエ属のショウジョウバエで発見されました。[19] ADHが変異したハエは、アルコールをアルデヒドとケトンに分解できません。[20]腐敗した果物から生成されるエタノールは、低濃度（<4%）ではショウジョウバエの天然の食料源および産卵場所である一方、高濃度のエタノールは酸化ストレスとアルコール中毒を引き起こす可能性があります。[21] ショウジョウバエは低濃度のエタノールを摂取することで適応度が向上します。最初にエタノールにさらされると活動亢進が起こり、続いて協調運動障害と鎮静が起こります。[22]さらなる研究により、抗酸化物質α-ケトグルタル酸がアルコール摂取による酸化ストレスの軽減に効果がある可能性があることが示されています。 2016年の研究では、 10 mM α-ケトグルタル酸を食物に補給すると、ショウジョウバエのアルコール感受性が時間の経過とともに低下すると結論付けられました。[23] ADHをコードする遺伝子については、194の既知の古典的対立遺伝子と挿入対立遺伝子があります。[24]エタノールの毒性と反応を含む実験で一般的に使用される2つの対立遺伝子は、ADH s（遅い）とADH F（速い）です。多くの実験により、2つの対立遺伝子がそれぞれの酵素活性の違いを説明すると結論付けられています。Adh -Fホモ接合体（野生型）とAdh-ヌル（ホモ接合ヌル）を比較すると、研究により、Adh-ヌルはエタノールに対する耐性レベルが低く、そのカウンターパートナーよりも早く中毒プロセスを開始することが示されています。[22]他の実験でも、Adh対立遺伝子はハプロスフィシェントであると結論付けられています。ハプロサフィエンシーとは、機能する対立遺伝子が 1 つあれば、生存に必要な表現型を作り出すのに十分であることを意味します。つまり、Adh 対立遺伝子のヘテロ接合性を持つハエ (Adh ヌル対立遺伝子のコピー 1 つと Adh 野生型対立遺伝子のコピー 1 つ) は、優勢なホモ接合性ハエ (野生型 Adh 対立遺伝子のコピー 2 つ) と非常によく似た表現型のアルコール耐性を示します。[21] 遺伝子型に関係なく、ショウジョウバエは5% を超えるエタノール含有量のサンプルへの曝露に対して否定的な反応を示します。この濃度では耐性が不十分となり、致死量となり、死亡率は約 70% になります。[25] ショウジョウバエは、人間と同じエタノール反応を多く示します。低用量のエタノールは多動性、中用量は協調運動障害、高用量は鎮静を引き起こします。[26]
プロパティ
アルコール脱水素酵素は、第一級アルコールと第二級アルコールをそれぞれアルデヒドとケトンに酸化する反応を触媒するいくつかのアイソザイムのグループから構成され、また逆反応を触媒することもできる。[19]哺乳類では、これは補酵素ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD + ）が関与する酸化還元（還元/酸化）反応である。[要出典]
ヒトにおける作用機序
手順
- 補酵素NAD +の結合
- アルコール基質と亜鉛(II)イオンとの配位による結合
- His-51の脱プロトン化
- ニコチンアミドリボースの脱プロトン化
- Thr-48の脱プロトン化
- アルコールの脱プロトン化
- アルコキシドイオンからNAD +への水素化物転移により、NADHと亜鉛結合アルデヒドまたはケトンが生成する。
- アルデヒドの放出。
酵母と細菌におけるメカニズムはこの反応の逆であり、これらのステップは速度論的研究によって裏付けられている。[27]
関与するサブユニット
基質は亜鉛に配位しており、この酵素はサブユニットあたり2つの亜鉛原子を持っています。1つは活性部位で、触媒に関与しています。活性部位のリガンドはCys-46、Cys-174、His-67、および1つの水分子です。もう1つのサブユニットは構造に関与しています。このメカニズムでは、アルコールからの水素化物がNAD +に行きます。結晶構造は、His-51がニコチンアミドリボースを脱プロトン化し、それがSer-48を脱プロトン化することを示している。最後に、Ser-48がアルコールを脱プロトン化し、アルデヒドにします。[27]メカニズムの観点から、酵素がNAD +のre面に水素化物を付加する場合、結果として生じる水素はプロR位置に組み込まれます。re面に水素化物を付加する酵素は、クラスA脱水素酵素と見なされます。[要出典]
アクティブサイト
ヒトADH1の活性部位（PDB:1HSO）は、亜鉛原子、His-67、Cys-174、Cys-46、Thr-48、His-51、Ile-269、Val-292、Ala-317、およびPhe-319で構成されています。よく研究されているウマ肝臓アイソフォームでは、Thr-48はSerで、Leu-319はPheです。亜鉛は基質（アルコール）に配位します。亜鉛はCys-46、Cys-174、およびHis-67によって配位されます。Leu-319、Ala-317、His-51、Ile-269、およびVal-292は、水素結合を形成することでNAD +を安定化します。His-51とIle-269は、ニコチンアミドリボース上のアルコールと水素結合を形成します。 Phe-319、Ala-317、Val-292はNAD +上のアミドと水素結合を形成する。[27]
構造亜鉛サイト
哺乳類のアルコール脱水素酵素にも構造亜鉛部位がある。この亜鉛イオンは構造的役割を果たし、タンパク質の安定性にとって極めて重要である。ウマ肝臓アルコール脱水素酵素 (HLADH) の触媒および構造亜鉛部位の構造は結晶構造で明らかにされており、量子化学と古典的な分子動力学法による計算によって研究されている。構造亜鉛部位は、亜鉛イオンの周囲にほぼ対称な四面体に配置された 4 つの近接したシステインリガンド (アミノ酸配列の Cys97、Cys100、Cys103、および Cys111) で構成される。最近の研究では、亜鉛とシステイン間の相互作用は主に静電的寄与によって支配され、結合には共有結合の寄与が加わることが示された。[28]
種類
人間
ヒトでは、ADH は二量体として複数の形で存在し、少なくとも 7 つの遺伝子によってコードされています。アルコール脱水素酵素の 5 つのクラス (IV) のうち、主にヒトで使用される肝臓型はクラス 1 です。クラス 1 は、遺伝子ADH1A、ADH1B、ADH1Cによってコードされる α、β、γ サブユニットで構成されています。[29] [30]この酵素は、肝臓と胃の内壁に高濃度で存在します。[31]この酵素は、エタノールをアセトアルデヒド(エタナール)に酸化する触媒作用をします。
- CH 3 CH 2 OH + NAD + → CH 3 CHO + NADH + H +
これによりアルコール飲料の摂取が可能になりますが、その進化上の目的は、おそらく食品に自然に含まれるアルコールや消化管内の細菌によって生成されるアルコールを分解することであると考えられます。[32]
もう一つの進化上の目的は、アルコールであるレチノール（ビタミンA ）をレチナールとしても知られるレチナールアルデヒドに可逆的に代謝することであり、その後、レチノイン酸に不可逆的に変換され、数百の遺伝子の発現を制御します。[33] [34] [35]
アルコール脱水素酵素は、他の種類のアルコールの毒性にも関与している。例えば、メタノールを酸化してホルムアルデヒドを生成し、最終的にはギ酸を生成する。[36]ヒトは、少なくとも6種類のわずかに異なるアルコール脱水素酵素を持っている。それぞれが二量体（すなわち、2つのポリペプチドからなる）であり、各二量体には2つの亜鉛 イオンZn 2+が含まれている。これらのイオンの1つは、酵素の作用に不可欠であり、触媒部位に位置し、アルコールのヒドロキシル基を所定の位置に保持する。 [要出典]
アルコール脱水素酵素の活性は、男性と女性、若者と高齢者、世界のさまざまな地域の人口によって異なります。たとえば、若い女性はアルコール脱水素酵素の発現が若い男性ほど高くないため、若い男性と同じ速度でアルコールを処理することができませんが、中年ではその逆が当てはまります。[37]活性レベルは、発現レベルだけでなく、人口内の 対立遺伝子の多様性にも依存する可能性があります。
クラス II、III、IV、V アルコール脱水素酵素をコードするヒト遺伝子は、それぞれADH4、ADH5、ADH7、ADH6です。
酵母と細菌
人間とは異なり、酵母や細菌（乳酸菌と特定の条件下での大腸菌を除く）はグルコースを乳酸に発酵しません。代わりに、エタノールと CO 2に発酵します。全体的な反応は以下で確認できます。
- グルコース + 2 ADP + 2 リン → 2 エタノール + 2 CO 2 + 2 ATP + 2 H 2 O [38]
酵母[39]や多くの細菌では、アルコール脱水素酵素が発酵において重要な役割を果たしている。解糖系で生じたピルビン酸はアセトアルデヒドと二酸化炭素に変換され、アセトアルデヒドはその後、ADH1と呼ばれるアルコール脱水素酵素によってエタノールに還元される。この後者のステップの目的は、エネルギーを生成する解糖系を継続できるように、NAD +を再生することである。人間はこのプロセスを利用して、酵母に様々な果物や穀物を発酵させることでアルコール飲料を製造している。酵母は独自のアルコールを生成し、消費することができる。
酵母の主なアルコール脱水素酵素はヒトのものよりも大きく、2 つのサブユニットではなく 4 つのサブユニットで構成されています。また、触媒部位に亜鉛が含まれています。動物とヒトの亜鉛含有アルコール脱水素酵素とともに、酵母と多くの細菌のこれらの酵素は「長鎖」アルコール脱水素酵素のファミリーを形成します。[引用が必要]
ビール酵母には、ADH1遺伝子を含む染色体の複製バージョンから進化した別のアルコール脱水素酵素ADH2もあります。ADH2は酵母がエタノールをアセトアルデヒドに戻すために使用され、糖濃度が低い場合にのみ発現します。これら2つの酵素があることで、酵母は糖が豊富なときにアルコールを生成し（このアルコールは競合する微生物を殺します）、糖と競合がなくなるとアルコールの酸化を継続することができます。[40]
植物
植物では、ADHは酵母や細菌と同じ反応を触媒して、NAD +が一定に供給されるようにします。トウモロコシにはADHの2つのバージョン（ADH1とADH2）がありますが、シロイヌナズナにはADH遺伝子が1つだけ含まれています。シロイヌナズナのADHの構造は、ウマ肝臓のADHと比較して47％保存されています。ただし、触媒および非触媒亜鉛原子のリガンドとなる7つの残基など、構造的および機能的に重要な残基は保存されており、酵素が同様の構造を持っていることを示唆しています。[41] ADHは、寒天上で生育した若い植物の根で低レベルで構成的に発現しています。根に酸素が不足すると、ADHの発現が大幅に増加します。[42] ADHの発現は、脱水、低温、アブシジン酸に反応して増加し、果実の成熟、実生の発育、花粉の発達に重要な役割を果たします。[43]異なる種におけるADHの配列の違いは、異なる植物種がいかに近縁であるかを示す系統樹を作成するために使用されてきた。 [44] ADHは、その便利なサイズ（長さ2～3kb、コード配列は約1000ヌクレオチド）と低いコピー数のため、使用するのに理想的な遺伝子である。[43]
鉄含有
| 鉄含有アルコール脱水素酵素 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 バチルス・ステアロサーモフィルスグリセロール脱水素酵素とグリセロールの複合体 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 鉄ADH | ||||||||
| パム | PF00465 | ||||||||
| ファム一族 | CL0224 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00059 | ||||||||
| SCOP2 | 1jqa / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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アルコール脱水素酵素の 3 番目のファミリーは、上記の 2 つとは関係なく、鉄を含むものです。これらは細菌や真菌に存在します。上記のファミリーの酵素と比較すると、これらの酵素は酸素に敏感です。[引用が必要] 鉄を含むアルコール脱水素酵素ファミリーのメンバーには、次のものがあります。
- サッカロミセス・セレビシエアルコール脱水素酵素4（遺伝子ADH4） [45]
- ザイモモナス・モビリスアルコール脱水素酵素2（遺伝子adhB） [46]
- 大腸菌プロパンジオール酸化還元酵素EC 1.1.1.77（遺伝子fucO） [47]はフコースの代謝に関与する酵素であり、鉄イオンも含んでいると思われる
- クロストリジウムアセトブチリカム NADPH依存性およびNADH依存性ブタノール脱水素酵素EC 1.1.1.-（遺伝子adh1、bdhAおよびbdhB） [48]は、ブタノールとエタノールを基質として活性を持つ酵素である。
- 大腸菌adhE [49]は、アルコール脱水素酵素、アセトアルデヒド脱水素酵素（アセチル化）EC 1.2.1.10、ピルビン酸-ギ酸-リアーゼ不活性化酵素の3つの異なる活性を有する鉄依存性酵素である。
- 細菌性 グリセロール脱水素 酵素EC 1.1.1.6（遺伝子gldAまたはdhaD）。[50]
- クロストリジウム・クルイベリNAD依存性4-ヒドロキシ酪酸脱水素酵素（4hbd） EC 1.1.1.61
- シトロバクター・フロインディおよびクレブシエラ・ニューモニエ 1,3-プロパンジオール脱水素酵素 EC 1.1.1.202 (遺伝子 dhaT)
- バチルスメタノリカスNAD依存性メタノール脱水素酵素 EC 1.1.1.244 [51]
- 大腸菌およびチフス菌の エタノールアミン利用タンパク質eutG。
- 大腸菌の仮想タンパク質 yiaY。
その他のタイプ
アルコール脱水素酵素の別のクラスはキノ酵素に属し、酵素結合電子受容体としてキノイド補因子（例：ピロロキノリンキノン、PQQ）を必要とします。このタイプの酵素の典型的な例は、メチロトローフ細菌のメタノール脱水素酵素です。
アプリケーション
アルコール脱水素酵素は、キラルアルコールのエナンチオマー的に純粋な立体異性体の合成によく使用されます。多くの場合、高い化学選択性およびエナンチオ選択性を達成できます。1つの例は、多用途の生体触媒であると説明されているラクトバチルス・ブレビス由来のアルコール脱水素酵素（Lb ADH）です。 [52]高い化学特異性は、2つの潜在的な酸化還元部位を示す基質の場合にも確認されています。たとえば、シナマルデヒドは脂肪族二重結合とアルデヒド機能の両方を示します。従来の触媒とは異なり、アルコール脱水素酵素は後者にのみ選択的に作用し、シナミルアルコールのみを生成します。[53]
燃料電池では、アルコール脱水素酵素はエタノール燃料電池の燃料の分解を触媒するために使用できます。セントルイス大学の科学者は、ナフィオン膜を備えたポリ（メチレングリーン）を陽極として炭素担持アルコール脱水素酵素を使用し、約50μA / cm 2を達成しました。[ 54 ]
1949年、E.ラッカーはアルコール脱水素酵素活性の1単位を、標準分析条件下で1分間に光学密度を0.001変化させる量と定義しました。[55]最近では、酵素単位の国際的な定義（EU）がより一般的になっています。アルコール脱水素酵素1単位は、pH 8.8、25℃で1分間に1.0μモルのエタノールをアセトアルデヒドに変換します。 [56]
臨床的意義
アルコール依存症
エタノール代謝に影響を与えるADHの変異がアルコール依存症のリスクに影響を与えることを示す研究があります。 [8] [9] [10] [11] [57]最も強い影響は、アルコールがアセトアルデヒドに変換される速度を高めるADH1Bの変異によるものです。そのような変異の1つは東アジアと中東の人々に最も多く見られ、もう1つはアフリカの人々に最もよく見られます。[9]どちらの変異もアルコール依存症のリスクを軽減しますが、それにもかかわらず個人はアルコール依存症になる可能性があります。研究者は、アルコール依存症に関連する他のいくつかの遺伝子を暫定的に検出しており、まだ多くの遺伝子が残っているはずだとわかっています。[58]遺伝子とアルコール依存症への影響を特定するための研究が続けられています。[要出典]
薬物依存
薬物依存はADHに関連するもう一つの問題であり、研究者はアルコール依存症と関連している可能性があると考えています。ある研究では、薬物依存には7つのADH遺伝子が関連していることが示唆されていますが、さらなる研究が必要です。[59]アルコール依存と他の薬物依存はいくつかのリスク要因を共有している可能性がありますが、アルコール依存は他の薬物依存と併発することが多いため、ADHと他の薬物依存の関連性は因果関係ではない可能性があります。[引用が必要]
中毒
アルコール脱水素酵素を競合的に阻害する薬剤であるフォメピゾールは、急性メタノール[60]またはエチレングリコール[61]毒性の状況で使用できます。これにより、メタノールまたはエチレングリコールがその毒性代謝物（ギ酸、ホルムアルデヒド、グリコール酸など）に変換されるのを防ぎます。同じ効果は、やはりADHの競合的阻害によってエタノールでも達成されることがあります。 [要出典]
薬物代謝
ヒドロキシジンという薬物はアルコール脱水素酵素によって活性代謝物であるセチリジンに分解される。アルコール基を持つ他の薬物も、立体障害によってアルコールが活性部位に到達できない限り、同様の方法で代謝される可能性がある。[62]
参照
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、アルコール脱水素酵素に関連するメディアがあります。
- PDBsumには、タンパク質データバンクに含まれるさまざまなアルコール脱水素酵素の3次元構造へのリンクがあります。
- ExPASy には、Swiss-Protのアルコール脱水素酵素配列、酵素に関するMedline文献検索、およびその他のデータベースのエントリへのリンクが含まれています。
- PDBe-KB は、アルコール脱水素酵素 1A の PDB で利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
- PDBe-KB は、アルコール脱水素酵素 1B の PDB で利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
- PDBe-KB は、アルコール脱水素酵素 1C の PDB で利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
- PDBe-KB は、アルコール脱水素酵素 4 の PDB で利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
- PDBe-KB は、アルコール脱水素酵素クラス 3 の PDB で利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
