分配係数

物理科学 において、分配係数（P）または分配係数（D）は、 2つの混ざらない溶媒の混合物における化合物の濃度の平衡比である。したがって、この比率は、これら2つの液体における溶質の溶解度の比較である。分配係数は一般に、化合物の非イオン化種の濃度比を指すのに対し、分配係数は化合物のすべての種（イオン化種と非イオン化種）の濃度比を指す。^[1]

化学および製薬学では、通常、両方の相は溶媒です。^[2]最も一般的なのは、溶媒の1つが水で、もう1つが1-オクタノールなどの疎水性溶媒です。^[3]したがって、分配係数は、化学物質が親水性（「水を好む」）または疎水性（「水を恐れる」）であるかどうかを測定し、分配係数は体内の薬物の分布を推定するのに役立ちます。オクタノール-水分配係数が高い疎水性薬物は、主に細胞の脂質二重層などの疎水性領域に分布します。逆に、親水性薬物（オクタノール/水分配係数が低い）は、主に血清などの水性領域に存在します。^[4]

溶媒の1つが気体でもう一方が液体の場合、気体/液体分配係数を決定できます。たとえば、全身麻酔薬の血液/気体分配係数は、麻酔薬が気体から血液に移行する容易さを測定します。^[5]分配係数は、一方の相が固体である場合、たとえば、一方の相が溶融金属でもう一方の相が固体金属である場合、^[6]または両方の相が固体である場合にも定義できます。^[7]物質を固体に分配すると、固溶体が生成されます。

分配係数は、さまざまな方法（フラスコ振盪法、HPLCなど）で実験的に測定することも、さまざまな方法（フラグメントベース、原子ベースなど）に基づく計算によって推定することもできます。

物質が会合または解離により分割システム内に複数の化学種として存在する場合、それぞれの化学種には独自のK _ow値が割り当てられます。関連値 D は異なる化学種を区別せず、2 つの相間の物質の濃度比のみを示します。^{[引用が必要]}

公式の推奨とは反対に、分配係数という用語は科学文献で依然として主に使用されている用語である。^{[8] [追加の引用が必要]}

対照的に、IUPACはタイトル用語の使用をやめ、より具体的な用語に置き換えることを推奨している。^[9]例えば、分配定数は次のように定義される。

ここで、K _Dはプロセス平衡定数、[A]は試験される溶質Aの濃度を表し、「org」と「aq」はそれぞれ有機相と水相を指します。IUPACはさらに、移動活性係数を決定できる場合には「分配比」を推奨し、化学形態に関係なく相間の溶質の総分析濃度の比には「分配比」を推奨しています。^[9]

分配係数（略称P ）は、2 つの溶媒（液相の二相）間の溶質の濃度の特定の比率として定義され、特に非イオン化溶質の場合、比率の対数はlog Pです。^{[10] : 275ff}溶媒の 1 つが水で、もう一方が非極性溶媒の場合、log P値は親油性または疎水性の尺度です。^{[10] : 275ff  [11] : 6}定義された前例では、親油性と親水性の相タイプが常にそれぞれ分子と分母にあります。たとえば、 n -オクタノール（以下、単に「オクタノール」）と水 の二相システムでは、

${\displaystyle \log P_{\text{oct/wat}}=\log _{10}\left({\frac {{\big [}{\text{溶質}}{\big ]}_{\text{オクタノール}}^{\text{非イオン化}}}{{\big [}{\text{溶質}}{\big ]}_{\text{水}}^{\text{非イオン化}}}}\right).}$

第一近似として、このような実験の非極性相は通常、電気的に中性である溶質の非イオン化形態によって支配されますが、これは水相には当てはまらない場合があります。イオン性溶質の分配係数を測定するには、溶液中の化合物の主な形態が非イオン化形態になるように水相のpHを調整するか、または対象の別の pH での測定では、非イオン化およびイオン化のすべての種を考慮する必要があります (以下を参照)。

イオン化可能な化合物の対応する分配係数（略してlog P ^{I ）}は、分子のイオン化形態が優勢な場合、2つの相の間でイオン化形態と非イオン化形態のすべての形態の分配（および分配とイオン化の2つの平衡の相互作用）を考慮する必要がある場合に導出される。^{[11] ：57ff、69f  [12]} Mはイオン化形態の数を示すために使用される。I番目の形態（I = 1、2、...、M）の場合、対応する分配係数の対数は、非イオン化形態の場合と同じ方法で定義される。たとえば、オクタノール–水分配の場合、 ${\displaystyle \log P_{\text{oct/wat}}^{I}}$

${\displaystyle \log \ P_{\text{oct/wat}}^{\mathrm {I} }=\log _{10}\left({\frac {{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{octanol}}^{I}}{{\big [}{\text{solute}}{\big ]}_{\text{water}}^{I}}}\right).}$

これを標準の非イオン化分配係数と区別するために、非イオン化分配係数にはlog P ⁰という記号が付けられることが多く、イオン化溶質の指数式はこれを単純にI > 0の範囲に拡張したものになる。^[要出典]${\displaystyle \log P_{\text{oct/wat}}^{I}}$

分配係数log Dは、2 つの相（一方は基本的に常に水性）のそれぞれにおける化合物のすべての形態（イオン化および非イオン化）の濃度の合計の比です。したがって、分配係数は水性相のpHに依存し、非イオン化化合物の場合はどの pH でもlog D = log Pです。 ^{[13] [14]}分配係数の測定では、水性相の pH は、化合物の導入によって pH が大きく変動しないように、特定の値に緩衝化されます。各log Dの値は、一方の溶媒中の溶質のさまざまな形態の実験的に測定された濃度の合計と、もう一方の溶媒中のその形態の濃度の合計の比の対数として決定されます。これは次のように表すことができます^{[10] : 275–8}

${\displaystyle \log D_{\text{oct/wat}}=\log _{10}\left({\frac {{\big [}{\text{溶質}}{\big ]}_{\text{オクタノール}}^{\text{イオン化}}+{\big [}{\text{溶質}}{\big ]}_{\text{オクタノール}}^{\text{非イオン化}}}{{\big [}{\text{溶質}}{\big ]}_{\text{水}}^{\text{イオン化}}+{\big [}{\text{溶質}}{\big ]}_{\text{水}}^{\text{非イオン化}}}}\right).}$

上記の式では、上付き文字「イオン化」は、それぞれの相におけるすべてのイオン化種の濃度の合計を示します。また、log D はpH に依存するため、log Dを測定した pH を指定する必要があります。創薬などの分野、つまり人体などの生物系における分配現象に関わる分野では、生理学的 pH = 7.4 での log Dが特に重要です。^{[引用が必要]}

log Dを上で定義したP ^I （状態I = 0としてP ⁰を含む）で表すと便利な場合が多く、これにより非イオン化種とイオン化種の両方をカバーできる。^[12]例えば、オクタノール-水では：

${\displaystyle \log D_{\text{oct/wat}}=\log _{10}\left(\sum _{I=0}^{M}f^{I}P_{\text{oct/wat}}^{I}\right),}$

これは個々の分配係数（対数ではない）の合計であり、は水相中のI番目の形態（溶質）のpH依存モル分率を示し、他の変数は前述のように定義される。 ^{[12] [検証が必要]}${\displaystyle f^{I}}$

次の表のオクタノール-水系の値はドルトムントデータバンク^[15]からのものです。^{[より良い情報源が必要]}これらは分配係数の小さいものから大きいものの順に並べられており（アセトアミドは親水性、2,2',4,4',5-ペンタクロロビフェニルは親油性）、測定された温度（値に影響します）とともに示されています。^{[出典が必要]}

他の化合物の値は、さまざまなレビューやモノグラフで見つけることができます。^{[2] : 551ff  [21] [ページが必要] [22] : 1121ff  [23] [ページが必要] [24] log} Pの測定とその推定値の計算（以下を参照）の課題に関する批判的な議論は 、いくつかのレビューに掲載されています。^{[11] [24]}

薬物の分配係数は、薬物が体内の標的にどれだけ容易に到達できるか、標的に到達した後の効果がどれだけ強いか、活性状態で体内にどれだけ長く留まるかに大きく影響します。^[25]そのため、分子の log P は、前臨床薬物発見における医薬品化学者の意思決定、例えば候補薬物の薬物類似性の評価に使用される基準の 1 つです。^{[26]同様に、研究化合物の品質を評価する際に}親油性効率を計算するために使用され、化合物の効率は、 pIC ₅₀またはpEC ₅₀の測定値からlog Pの値を引いた値によって定義されます。^[27]

薬物動態（体内で薬物がどのように吸収され、代謝され、排泄されるか）の観点からは、分配係数は薬物のADME特性に強い影響を及ぼします。したがって、化合物の疎水性（分配係数で測定）は、その化合物がどの程度薬物に似ているかを決定する主要な要因です。より具体的には、薬物が経口吸収されるためには、通常、最初に腸上皮の脂質二重層を通過する必要があります（経細胞輸送と呼ばれるプロセス）。効率的な輸送のために、薬物は脂質二重層に分配できるほど疎水性である必要がありますが、二重層内に入ると再び分配されないほど疎水性であってはなりません。^{[29] [30]}同様に、疎水性は、薬物が吸収後に体内でどこに分布するか、そしてその結果として、薬物がどれだけ速く代謝され、排泄されるかを決定する上で重要な役割を果たします。

薬力学（薬物が身体に及ぼす影響）の文脈では、疎水効果は薬物が受容体標的に結合する主な原動力である。^{[31] [32]}一方、疎水性薬物は、一般的に体内に長く留まり、体内（例えば細胞内）に広く分布し、タンパク質への結合の選択性がやや低く、最終的には広範囲に代謝されることが多いため、毒性が高くなる傾向がある。代謝物が化学的に反応性である場合もある。したがって、薬物が治療タンパク質標的への十分な結合親和性を維持しながら、できるだけ親水性にすることが賢明である。^[33]薬物が受動的なメカニズム（膜を介した拡散）によって標的部位に到達する場合、薬物の理想的な分配係数は通常、中間の値（親油性すぎず、親水性すぎず）である。分子が他の方法で標的に到達する場合、このような一般化は適用されない。^[要出典]

化合物の疎水性は、化合物が地下水に吸収されて水路を汚染する容易さや、動物や水生生物に対する毒性を科学者に与えることができる。^{[34]分配係数は、地下水中の}放射性核種の移動性を予測するためにも使用できる。^[35]水文地質学の分野では、オクタノール-水分配係数 K _{ow を}使用して、土壌や地下水中の溶解した疎水性有機化合物の移動を予測し、モデル化している。

疎水性殺虫剤や除草剤はより活性である傾向がある。疎水性農薬は一般的に半減期が長いため、環境に悪影響を与えるリスクが高くなります。^[36]

冶金学において、分配係数は、溶融金属と凝固金属の間でどのように異なる不純物が分配されるかを決定する重要な要素です。これは、ゾーン溶融法による精製において重要なパラメータであり、方向性凝固法を使用して不純物をどれだけ効果的に除去できるかを決定します。方向性凝固法は、シェイル方程式で説明されます。^[6]

他の多くの産業でも分配係数を考慮に入れており、例えば化粧品、外用軟膏、染料、ヘアカラー、その他多くの消費財の配合において考慮されている。^[37]

分配係数を測定するための多くの方法が開発されており、その中には振とうフラスコ法、分液漏斗法、逆相HPLC法、pH測定法などがある。^{[10] : 280}

この方法では、2 つの混ざらない液体中に存在する固体粒子を、これらの混ざらない液体または多少混ざる液体中に直接懸濁させることによって簡単に分離できます。

log Pを決定するための古典的かつ最も信頼性の高い方法はフラスコ振とう法であり、これは問題の溶質の一部をオクタノールと水の混合液に溶解し、各溶媒中の溶質の濃度を測定するものである。^{[38] [39]溶質の分布を測定する最も一般的な方法は}UV/VIS分光法である。^[38]

log Pをより速く測定する方法としては、高性能液体クロマトグラフィーを利用する方法があります。溶質のlog Pは、log P値が既知の類似化合物との保持時間を相関させることで測定できます。^[40]

この方法の利点は、迅速であることです (1 サンプルあたり 5 ～ 20 分)。ただし、log Pの値は線形回帰によって決定されるため、類似の構造を持つ複数の化合物は既知の log P値を持っている必要があり、1 つの化学クラスから別の化学クラスへの外挿 (1 つの化学クラスから導出された回帰方程式を別の化学クラスに適用する) は、各化学クラスに固有の回帰パラメータがあるため、信頼できない可能性があります。^{[引用が必要]}

pH測定法の一連の技術は、二相水-有機溶媒系における単一の酸塩基滴定から親油性pHプロファイルを直接決定する。^{[10] : 280–4}したがって、単一の実験を使用して、主に電荷が中性である分子の分布を示す分配係数の対数(log P )と、pH範囲(たとえば2〜12)にわたる分子のすべての形態の分配係数(log D )を測定できる。ただし、この方法では、物質のpKa値 _を別途決定する必要がある。

分極液体界面は、荷電種をある相から別の相へ移動させる熱力学と速度論を調べるために使われてきた。主な方法は2つある。1つ目はITIES、「2つの混ざらない電解質溶液間の界面」である。^[41] 2つ目は液滴実験である。^{[42]ここでは、導電性固体、酸化還元活性液相の液滴、}電解質溶液の3界面での反応を利用して、界面を越えて荷電種を移動させるのに必要なエネルギーを測定した。^[43]

単一細胞レベルで薬物の分配係数を提供する試みがある。^{[44] [45]}この戦略には、蛍光相関分光法や定量的画像解析など、個々の細胞内の濃度を決定する方法が必要である。単一細胞レベルでの分配係数は、細胞への取り込みメカニズムに関する情報を提供する。^[45]

実験測定の前に分配係数を予測することが有用な状況は数多くあります。例えば、工業的に製造された化学物質は何万種類も一般的に使用されていますが、厳密な毒性評価を受けているのはごく一部です。したがって、残りの化学物質を優先して試験する必要があります。計算された分配係数に基づくQSAR方程式は、毒性の推定値を提供するために使用できます。 ^{[46] [47]}計算された分配係数は、スクリーニングライブラリを最適化するために、また、設計された薬物候補が合成される前にその薬物らしさを予測するために、創薬においても広く使用されています。 ^{[48] [49]以下}で詳しく説明するように、分配係数の推定は、化学物質の構造に関する知識のみに依存するフラグメントベース、原子ベース、知識ベースなど、さまざまな方法を使用して行うことができます。他の予測方法は、溶解度などの他の実験測定に依存しています。また、これらの方法は、精度や、すべての分子に適用できるか、すでに研究されている分子に類似した分子にのみ適用できるかという点でも異なります。

原子寄与を用いるこのタイプの標準的なアプローチは、それらを定式化する者によって接頭文字を用いて命名されている：AlogP、^[51] XlogP、^[52] MlogP、^{[53]など。このタイプの方法によってlog} Pを予測する従来の方法は、さまざまな原子の分配係数寄与を分子全体の分配係数にパラメータ化し、パラメトリックモデルを生成することである。このパラメトリックモデルは、実験的に測定された分配係数を持つ化合物のトレーニングセットを使用して、制約付き最小二乗 推定を使用して推定することができる。 ^{[51] [53] [54]}合理的な相関関係を得るために、薬物に含まれる最も一般的な元素（水素、炭素、酸素、硫黄、窒素、ハロゲン）は、分子内の原子の環境に応じて、いくつかの異なる原子タイプに分割される。この方法は一般に最も精度が低いが、最も一般的であり、多種多様な分子に対して少なくとも大まかな推定値を提供できるという利点がある。^[53]

最も一般的なのは、グループ寄与法を使用し、cLogP と呼ばれる。化合物のlog P は、その重複しない分子フラグメント (分子内で互いに共有結合している 1 つ以上の原子として定義される) の合計によって決定できることが示されている。フラグメント log P値は、原子法 (トレーニング セットへの最小二乗フィッティング) に類似した統計的手法で決定されている。さらに、電子効果と立体効果を考慮するために、ハメット型補正が組み込まれている。この方法は一般に、原子ベースの方法よりも優れた結果をもたらすが、この方法がまだパラメータ化されていない異常な官能基を含む分子の分配係数を予測するために使用できない (おそらく、そのような官能基を含む分子の実験データが不足しているため)。^{[21] : 125ff  [23] : 1–193}

典型的なデータマイニングに基づく予測では、サポートベクターマシン、^[55]、 決定木、またはニューラルネットワーク^[56]が使用されます。この方法は、類似した化学構造を持ち、log P値がわかっている化合物に使用すると、 log P値の計算に非常に効果的です。分子マイニングのアプローチでは、類似性マトリックスに基づく予測や分子サブ構造への自動フラグメンテーションスキームが適用されます。さらに、最大共通サブグラフ検索や分子カーネルを使用するアプローチも存在します。

分子が非イオン化の場合：^{[13] [14]}

${\displaystyle \log D\cong \log P.}$

その他の場合では、 log Pと非イオン化形態の既知のモル分率から、与えられたpHでのlog Dの推定値は、イオン化形態の非極性相への分配が無視できる場合、次のように定式化できる^{[13] [14]}${\displaystyle f^{0}}$

${\displaystyle \log D\cong \log P+\log \left(f^{0}\right).}$

以下の近似式は一価酸と塩基に対してのみ有効である：^{[13] [14]}

${\displaystyle {\begin{aligned}\log D_{\text{酸}}&\cong \log P+\log \left[{\frac {1}{1+10^{\mathrm {p} H-\mathrm {p} K_{a}}}}\right],\\\log D_{\text{塩基}}&\cong \log P+\log \left[{\frac {1}{1+10^{\mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} }}}\right].\end{aligned}}}$

化合物が大部分イオン化している場合のさらなる近似値：^{[13] [14]}

• 、、を含む酸の場合${\displaystyle \mathrm {pH} -\mathrm {p} K_{a}>1}$${\displaystyle \log D_{\text{酸}}\cong \log P+\mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} }$
• 、の基数の場合。${\displaystyle \mathrm {p} K_{a}-\mathrm {pH} >1}$${\displaystyle \log D_{\text{塩基}}\cong \log P-\mathrm {p} K_{a}+\mathrm {pH} }$

p K _aの予測にはハメット型方程式が頻繁に適用されており、これはlog Dの推定にも使用できる 。 ^{[57] [58]}

有機化合物の溶解度Sが水と1-オクタノールの両方で既知または予測される場合、log  Pは次のよ​​うに推定できる^{[46] [59]}

${\displaystyle \log P=\log S_{\text{o}}-\log S_{\text{w}}.}$

溶解度やlog Sを予測するアプローチは様々ある。^{[60] [61]}

n-オクタノールと水の間の分配係数は、 n-オクタノール-水分配係数、またはK _owとして知られています。^{[62]特に英語の文献では、記号Pで示されることも多い}。n-オクタノール-水分配比としても知られています。^{[63] [64] [65]}

K _owは分配係数の一種で、物質の親油性（脂溶性）と親水性（水溶性）の関係を測る指標として役立ちます。物質が n-オクタノールなどの脂肪に似た溶媒に溶けやすい場合は値が 1 より大きくなり、水に溶けやすい場合は値が 1 より小さくなります。^{[引用が必要]}

log K _owの値は、通常、-3（非常に親水性）から+10（極めて親油性/疎水性）の範囲です。^[66]

ここで挙げた値^[67]は分配係数によって分類されている。アセトアミドは親水性であり、2,2′,4,4′,5-ペンタクロロビフェニルは親油性である。

• vcclab.org。市販およびオンラインで入手可能な多数の logP およびその他の物理的特性計算機の概要。
• PubChem が使用するシンプルな LogP 推定ツール XLOGP3 (リリース 2021.05.07)