非定型抗精神病薬

統合失調症の第一選択精神科治療は抗精神病薬であり^{[ 10 ]} 、約8～15日で統合失調症の陽性症状を軽減することができます。抗精神病薬は短期的には統合失調症の二次的な陰性症状を改善するようですが、全体的には陰性症状を悪化させる可能性があります^{[ 11 ]} 。全体として、非定型抗精神病薬が統合失調症の陰性症状の治療に何らかの治療上の利点があるという確かな証拠はありません^{[ 12 ] 。}

抗精神病薬を長期治療に使用することのリスクとベネフィットの評価の根拠となる証拠は非常に少ない。^{[ 13 ]}

特定の患者に使用する抗精神病薬の選択は、利益、リスク、およびコストに基づいて行われます。^{[ 14 ]}定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬のどちらが優れているかは議論の余地があります。 ^{[ 15 ]}定型抗精神病薬を低用量から中用量で使用した場合、どちらも脱落率と症状再発率は同じです。^{[ 16 ]}患者の40～50%で良好な反応、30～40%で部分的な反応、残りの20%で治療抵抗性（3種類の抗精神病薬のうち2種類を6週間使用しても症状が満足に改善しない）が見られます。^{[ 17 ]}クロザピンは、特に短期的には、治療抵抗性統合失調症の第一選択薬と考えられています。長期的には、副作用のリスクが選択を複雑にします。^{[ 18 ]}一方で、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾールは、初回精神病エピソードの治療薬として推奨されている。^{[ 19 ] [ 20 ]}

双極性障害では、SGAは急性躁病や混合エピソードを迅速にコントロールするために最も一般的に使用され、多くの場合、リチウムやバルプロ酸などの気分安定薬（このような場合、作用発現が遅れる傾向がある）と併用されます。軽度の躁病や混合エピソードの場合は、まず気分安定薬の単剤療法が試みられることがあります。^{[ 31 ]}

SGAは、薬剤の種類に応じて、補助療法または単剤療法として、双極性障害の他の側面（急性双極性うつ病や予防的治療など）の治療にも使用されます。クエチアピンとオランザピンは、双極性障害の3つの治療段階すべてにおいて有意な有効性を示しています。ルラシドン（商品名ラツーダ）は、双極性障害の急性うつ病期においてある程度の有効性を示しています。^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]}

非精神病性大うつ病性障害（MDD）では、一部の第二世代抗精神病薬（SGA）が補助薬として有意な有効性を示しており、そのような薬剤には以下が含まれます：^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]}

• アリピプラゾール
• ブレクスピプラゾール
• カリプラジン
• オランザピン
• クエチアピン
• リスペリドン
• ジプラシドン^{[ 38 ]}

一方、クエチアピンのみが非精神病性MDDの単剤療法として有効性を示している。^{[ 39 ]}オランザピン/フルオキセチンは、精神病性および非精神病性MDDの両方において有効な治療法である。^{[ 40 ] [ 41 ]}

アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、オランザピン、およびクエチアピンは、米国FDAによりMDDの補助療法として承認されています。^{[ 42 ] [ 43 ]}カリプラジン、クエチアピン、ルラシドン、およびルマテペロン^{[ 44 ]}は、双極性うつ病の単剤療法として承認されていますが、現時点では、ルラシドンはMDDに対しては承認されていません。^{[ 42 ]}

リスペリドンとアリピプラゾールはどちらも自閉症の易刺激性に対してFDAの承認を受けている。^{[ 40 ]}

2007 年 5 月から 2008 年 4 月の間、認知症とアルツハイマー病を合わせると、65 歳以上の患者における非定型抗精神病薬の使用の 28% を占めていました。^{[ 45 ]}米国食品医薬品局 (FDA) は、すべての非定型抗精神病薬に、高齢患者における死亡リスクの増加と関連していることを示す黒枠警告を表示することを義務付けています。 ^{[ 45 ]} 2005 年、FDA は、認知症に非定型抗精神病薬を使用すると死亡リスクが増加するという勧告警告を発しました。^{[ 46 ]}その後 5 年間で、認知症の治療に非定型抗精神病薬を使用することは 50% 近く減少しました。^{[ 46 ]}現在、アルツハイマー病関連認知症に対して FDA が承認している唯一の非定型抗精神病薬はブレクスピプラゾールです。

定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬の両方が遅発性ジスキネジアを引き起こす可能性があります。^{[ 52 ]}ある研究によると、非定型抗精神病薬の発症率は年間3.9%であるのに対し、定型抗精神病薬は年間5.5%と低いことが示されています。^{[ 52 ]}しかし、遅発性ジスキネジアは通常、抗精神病薬を長期間（おそらく数十年）使用した後に発症します。比較的短期間しか使用されていない非定型抗精神病薬が遅発性ジスキネジアの発症率を低くするかどうかは明らかではありません。^{[ 31 ] [ 53 ]}

非定型抗精神病薬が遅発性ジスキネジアのリスクが低い理由の一つとして、定型抗精神病薬よりも脂溶性がはるかに低く、D2受容体や脳組織から容易に放出されることが挙げられます。^{[ 54 ]}定型抗精神病薬はD2受容体に結合したまま脳組織に蓄積し、遅発性ジスキネジアを引き起こす可能性があります。^{[ 54 ]}

非定型抗精神病薬は心血管疾患のリスクを高めることが示唆されている。^{[ 55 ] [ 56 ]}しかし、Kabinoffらは（2003年）、心血管疾患の増加は受けた治療に関係なく見られ、生活習慣や食事などさまざまな要因によって引き起こされると示唆している。^{[ 55 ]}

いくつかの危険因子を増加させるにもかかわらず、重篤な精神疾患の治療にSGAを使用した場合、心血管死亡率の増加とは関連付けられていない。^{[ 57 ]}

非定型抗精神病薬を服用すると、性的な副作用も報告されています。^{[ 58 ]}男性では、抗精神病薬は性欲を減退させ、性行為を阻害し、主な問題は射精不全です。^{[ 59 ]}女性では、月経周期の異常や不妊症が起こる可能性があります。^{[ 59 ]}男性と女性の両方で高プロラクチン血症が起こる可能性があり、乳房が大きくなり、乳首から液体が滲み出ることがあります。^{[ 59 ]}一部の抗精神病薬による性的な副作用は、プロラクチンの増加によるものです。スルピリドとアミスルピリド、およびリスペリドンとパリペリドン（程度は低い）は、プロラクチンを大幅に増加させます。

2005年4月、米国食品医薬品局（FDA）は、認知症の高齢患者における非定型抗精神病薬の使用リスクに関する勧告とそれに続くブラックボックス警告を発出した。FDAの勧告は、特に認知症の高齢患者における非定型抗精神病薬の使用減少と関連していた。 ^{[ 60 ]}その後の研究報告は、認知症患者の治療に従来型および非定型抗精神病薬の両方を使用することに関連する死亡リスクを確認した。

そのため、2008年にFDAは従来の抗精神病薬に対してブラックボックス警告を発令しました。治療効果に関するデータは、非定型抗精神病薬について最も強力です。認知症患者における副作用には、死亡リスクと脳血管イベントの増加、代謝への影響、錐体外路症状、転倒、認知機能の悪化、不整脈、肺炎などがあります。^{[ 61 ]}従来の抗精神病薬は、さらに大きな安全性リスクをもたらす可能性があります。認知症患者における代替精神作用薬（例：抗うつ薬、抗けいれん薬）の使用を支持する明確な有効性の証拠は存在しません。^{[ 62 ]}

様々な種類の薬剤が、これまで症状がなかった患者に強迫性障害（OCD）を引き起こす可能性があります。DSM -5（2013年）のOCDに関する章には、薬剤誘発性OCDが具体的に記載されています。

非定型抗精神病薬の中には、すでに統合失調症と診断されている患者に薬物誘発性強迫性障害を引き起こす可能性があるという報告がある。^{[ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ]}

近年、代謝系の副作用は、臨床医、患者、そしてFDA （米国食品医薬品局）にとって大きな懸念事項となっている。2003年、FDAは非定型抗精神病薬のすべての製造業者に対し、非定型抗精神病薬による高血糖および糖尿病のリスクに関する警告をラベルに記載するよう義務付けた。

また、すべての非定型抗精神病薬にはラベルに警告表示が義務付けられているものの、非定型抗精神病薬が体重やインスリン感受性に及ぼす影響は均一ではないことを示す証拠もあることを指摘しておかなければならない。^{[ 67 ]}一般的な見解としては、クロザピンとオランザピンが体重増加とインスリン感受性低下に最も大きな影響を与え、次いでリスペリドンとクエチアピンが続く。^{[ 67 ]}ジプラシドンとアリピプラゾールは体重とインスリン抵抗性への影響が最も小さいと考えられているが、これらの新しい薬剤に関する臨床経験は、古い薬剤に関する経験ほど蓄積されていない。^{[ 67 ]}

これらの副作用のメカニズムは完全には解明されていませんが、これらの薬剤の複数の薬理作用間の複雑な相互作用の結果であると考えられています。体重への影響は主にH1受容体と₅ -HT2C_{受容体への作用によるものと考えられており、インスリン感受性への影響は体重への影響（体重増加は}インスリン抵抗性の危険因子であることが知られているため）とM3受容体への拮抗作用の組み合わせの結果であると考えられています。

しかし、リスペリドンとその代謝物パリペリドン、ジプラシドン、ルラシドン、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドンなどの新しい薬剤の中には、M ₃受容体に対する臨床的に有意な影響がなく、インスリン抵抗性のリスクが低いと思われるものがある。一方、クロザピン、オランザピン、クエチアピン（活性代謝物ノルクエチアピンを介して間接的に）はすべて、治療に関連する濃度でM _{3受容体を拮抗する。} ^{[ 68 ]}

最近の証拠は、α ₁アドレナリン受容体と5-HT _2A受容体が非定型抗精神病薬の代謝効果に関与していることを示唆している。しかし、 5-HT _2A受容体は、非定型抗精神病薬が従来の定型抗精神病薬よりも優れた治療効果を発揮する上で重要な役割を果たしていると考えられている。^{[ 69 ]}

大規模なメタアナリシスで体重増加の発生率が低いことが示された非定型抗精神病薬は、ルラシドンとアリピプラゾールの2種類でした。^{[ 70 ]} 18種類の抗精神病薬のメタアナリシスでは、オランザピンとクロザピンが最も悪い代謝パラメータを示し、アリピプラゾール、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、ルラシドン、ジプラシドンが最も良性のパラメータを示しました。^{[ 71 ]}アリピプラゾール、アセナピン、ジプラシドン、ルラシドンは体重増加を引き起こす傾向が低いです。^{[ 72 ]}ルマテペロンは、12か月の長期追跡調査で最小限の体重増加を引き起こすことがわかりました。^{[ 73 ]}

Sernyak らによる研究では、非定型抗精神病薬治療における糖尿病の有病率は、従来の治療よりも統計的に有意に高いことがわかった。^{[ 55 ]}この研究の著者らは、非定型抗精神病薬と糖尿病の間には因果関係があると示唆しているが、Kabinoff らは、この結果は時間的関連性を示唆しているにすぎないと主張している。^{[ 55 ] Kabinoff らは、さまざまな非定型抗精神病薬による治療中のインスリン抵抗性のリスクに一貫した、または有意な差があることを示すには、大規模研究からのデータが不十分であると示唆している。 [ 55 ]}抗精神病薬と併用してトピラマート、ゾニサミド、メトホルミン、GLP-1 受容体作動薬、またはニザチジンを処方すると、体重増加が有意に減少する。^{[ 74 ]}

英国国民医薬品集では、急性離脱症候群や急速な再発を避けるため、抗精神病薬の中止時には徐々に減量することを推奨しています。^{[ 80 ]}離脱症状には、吐き気、嘔吐、食欲不振が一般的です。^{[ 81 ]}その他の症状としては、落ち着きのなさ、発汗の増加、睡眠障害などが挙げられます。^{[ 81 ]}まれに、世界が回転しているような感覚、しびれ、筋肉痛が生じることもあります。^{[ 81 ]}症状は通常、短期間で解消します。^{[ 81 ]}

抗精神病薬の中止が精神病を引き起こす可能性があるという暫定的な証拠がある。^{[ 82 ]}また、治療中の疾患の再発を引き起こす可能性もある。^{[ 83 ]}まれに、投薬を中止すると遅発性ジスキネジアが発生することがある。^{[ 81 ]}

非定型抗精神病薬は、セロトニン（5-HT）、ノルアドレナリン（α、β）、ドーパミン（DA）受容体と結合して、統合失調症を効果的に治療します。^{[ 84 ]}

D ₂受容体：中脳辺縁系経路のD ₂受容体におけるドーパミン作動性活動の亢進は、統合失調症の陽性症状（幻覚、妄想、パラノイア）の原因となります。抗精神病薬を服用すると、脳全体でD _{2受容体の}拮抗作用が起こり、ドーパミン経路系全体でD _{2受容体拮抗作用による多くの有害な副作用が生じます。中}脳辺縁系経路のみのD ₂受容体に影響を与えることはできませんが、^{[ 85 ] [ Stahl AP Explained 1 - 1 ]} 5 -HT _2A受容体拮抗作用はこれらの副作用をある程度逆転させます。^{[ Stahl AP Explained 1 - 2 ]}

中脳辺縁系経路におけるD _{2ドーパミン活性の低下は}快感消失効果をもたらし、喜びや意欲を低下させる。DLPFCおよびVMPFCへの中脳皮質経路では、統合失調症では内因性 D ₂受容体ドーパミン活性が低い場合があり、その結果、統合失調症の認知症状、情動症状、および広義の陰性症状が生じる。D ₂受容体拮抗作用はこれらの問題をさらに悪化させる。黒質線条体経路では、D ₂受容体拮抗作用により錐体外路症状が生じる。この拮抗作用が十分に長く続くと、抗精神病薬の使用を中止しても、錐体外路症状が永続的になる可能性がある。

結節漏斗路では、D2_{受容体拮抗作用により}プロラクチン濃度が上昇します。プロラクチン濃度が十分に高くなると、高プロラクチン血症が発生し、性機能障害、体重増加、骨の脱灰の加速、そして場合によっては乳汁漏出や無月経を引き起こす可能性があります。 [ Stahl AP ^{Explained 1 - 1 ]}

5-HT _2A受容体：セロトニンがシナプス後5-HT _2A受容体に放出されると、ドーパミンニューロンが抑制され、ドーパミン放出のブレーキとして作用します。^{[ Stahl AP Explained 1 - 2 ]}_{このブレーキは、5-HT 2A}拮抗薬の作用によって解除され、ドーパミンニューロンの抑制が解除されてドーパミン放出が刺激されます。その結果、ドーパミンはD _{2受容体で抗精神病薬のD 2}拮抗作用と競合し、拮抗結合が減少し、ドーパミン系のいくつかの経路でD ₂拮抗作用が消失または低下します。 ^{[ Stahl AP Explained 1 - 2 ]}黒質線条体経路では、EPSが減少します。結節漏斗経路では、プロラクチン上昇が減少または消失します。^{[ Stahl AP Explained 1 - 3 ]}

_{5-HT 2A}拮抗薬による中脳辺縁系経路でのドーパミン放出は、ドーパミン系の他の経路ほど強力ではないようで、これが非定型抗精神病薬がD ₂拮抗作用によって統合失調症の陽性症状に対する有効性の一部を保持している理由である。^{[ Stahl AP Explained 1 - 3 ]} 5-HT _2A拮抗薬粒子が中脳皮質経路および前頭前皮質の5-HT _2A受容体を占有すると、統合失調症の陰性症状、情動症状、認知障害および異常が治療され、軽減される。^{[ Stahl AP Explained 1 - 3 ]}さらに、5-HT _2A受容体拮抗薬は皮質錐体細胞のセロトニン作動性興奮を阻害し、グルタミン酸放出を減少させ、その結果、中脳辺縁系経路の過剰に活性化したドーパミン D ₂受容体活性を低下させ、統合失調症の陽性症状を軽減または消失させる。^{[ Stahl AP Explained 1 - 3 ] [ 86 ] [ 87 ]}

5-HT _1A受容体活性化の効果には、攻撃行動/思考の減少^{[ 88 ]} 、社交性の向上、不安や抑うつの軽減などがある。5 -HT _{2C受容体の遮断は}セロトニンを増加させ、脳内でノルアドレナリンとドーパミンを放出する^{[ 85 ]} 。しかし、ノルアドレナリンの神経細胞への再取り込みは、ジプラシドンなどの一部の抗精神病薬によって著しく制限される。

ノルアドレナリンの増加は、グルコース（血糖）レベルの上昇を引き起こす可能性があります。^{[ 89 ] [ 90 ] [ 91 ]}ノルアドレナリンの増加による血糖レベルの上昇は、多くの人に空腹感を引き起こします。そのため、ノルアドレナリンが抑制されない場合、一部の抗精神病薬で体重増加が起こります。^{[ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] [ 95 ] [ 96 ]}ノルアドレナリンの抑制は、人間の気分を安定させます。^{[ 97 ]}

5-HT ₆受容体拮抗薬は、認知、学習、記憶を改善します。^{[ 98 ]} 5 -HT ₇受容体は双極性障害の緩和に非常に効果的であり、抗うつ効果ももたらします。抗精神病薬であるアセナピン^{[ 99 ]} 、ルラシドン^{[ 100 ] [ 101 ]} 、リスペリドン^{[ 102 ]}、アリピプラゾール^{[ 103 ]}は、5-HT ₇受容体に対して非常に強力です。

H ₁受容体に対する拮抗的な親和性も抗うつ効果があります。H ₁拮抗作用はセロトニンとノルアドレナリンの再取り込みを阻害します。ヒスタミン濃度が高い患者ではセロトニン濃度が低いことが観察されています。^{[ 104 ]}しかし、H _{1受容体は体重増加と関連しています。5} -HT _1A受容体で部分アゴニスト作用を持つことで、抗精神病薬で体重増加をなくすことができます。これはジプラシドンに非常に関連していますが、^{[ 105 ] [ 106 ]} QTc 間隔延長のリスクが生じます。^{[ 107 ] [ 108 ]}一方、5-HT ₃受容体の遮断は QTc 間隔延長のリスクを取り除きますが、^{[ 100 ]}体重増加のリスクが大きくなります。 5-HT ₃受容体との関係によりカロリー摂取量とグルコースが増加します^{[ 109 ]}。これはクロザピンとオランザピンで見られます^{[ 110 ] [ 111 ]} _{。ドーパミンが解消される他の方法は、D 2}受容体と5-HT _1A受容体の両方にアゴニスト作用を持つことで、脳内のドーパミンレベルを正常化することです。これはカリプラジンとアリピプラゾールで起こります。

抗精神病薬によって部分的に媒介される中脳辺縁系経路のドーパミン不足またはD ₂受容体遮断による快感消失、喜びと意欲の喪失効果（非定型抗精神病薬に見られる5-HT _2A拮抗作用による中脳皮質経路のドーパミン放出にもかかわらず）と、非定型抗精神病薬のセロトニン活性によるポジティブな気分、気分の安定化、認知機能の改善効果のどちらが非定型抗精神病薬の全体的な生活の質効果にとって大きいかは、個人の経験と使用されている非定型抗精神病薬によって異なる問題である。^{[ 85 ]}

注：特に明記されていない限り、下記の薬剤は記載されている受容体に対して拮抗薬／逆作動薬として作用します。

伝説：

非定型抗精神病薬は、最も一般的には経口投与されます。^{[ 59 ]}抗精神病薬は注射することもできますが、この方法はそれほど一般的ではありません。^{[ 59 ]}これらは脂溶性で、消化管から容易に吸収され、血液脳関門と胎盤関門を容易に通過できます。^{[ 59 ]}脳内に入ると、抗精神病薬は受容体に結合することでシナプスで作用します。^{[ 113 ]}

抗精神病薬は体内で完全に代謝され、代謝物は尿中に排泄されます。^{[ 59 ]}これらの薬は半減期が比較的長いです。^{[ 59 ]}薬によって半減期は異なりますが、非定型抗精神病薬ではD2受容体の占有率は24時間以内に低下するのに対し、定型抗精神病薬では24時間以上持続します。^{[ 54 ]}これは、非定型抗精神病薬では薬がより速く排泄され、脳内で作用しなくなるため、定型抗精神病薬よりも精神病の再発が早く起こる理由を説明できるかもしれません。^{[ 54 ]}

これらの薬物による身体的依存は非常にまれである。^{[ 59 ]}しかし、薬物を突然中止すると、精神病症状、運動障害、睡眠障害が観察されることがある。^{[ 59 ]} AAPは体脂肪組織に蓄積され、ゆっくりと放出されるため、離脱症状がまれにしか見られない可能性がある。^{[ 59 ]}