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| アルカリホスファターゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.1.3.1 | ||||||||
| CAS番号 | 9001-78-9 | ||||||||
| 別名 | アルカリホスホモノエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、アルカリホスホヒドロラーゼ、アルカリフェニルホスファターゼ | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| アルカリホスファターゼ | |||||||||||
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 アルカリホスファターゼの構造。[1] | |||||||||||
| 識別子 | |||||||||||
| シンボル | アルカリホスファターゼ | ||||||||||
| パム | PF00245 | ||||||||||
| ファム一族 | CL0088 | ||||||||||
| エコド | 7515.1.1 | ||||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||||
| 頭いい | SM00098 | ||||||||||
| プロサイト | PDOC00113 | ||||||||||
| SCOP2 | 1alk / スコープ / SUPFAM | ||||||||||
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アルカリホスファターゼ（ALP、アルカリフェニルホスファターゼ）は、化合物を脱リン酸化するという生理学的役割を持つホスファターゼです。この酵素は、原核生物と真核生物の両方を含む多数の生物に存在し、一般的な機能は同じですが、機能する環境に適したさまざまな構造形態をとっています。アルカリホスファターゼは、大腸菌のペリプラズム空間に存在します。この酵素は熱に安定しており、高 pH で最大の活性を示します。ヒトでは、体内での起源に応じてさまざまな形態で存在し、肝臓内の代謝と骨格の発達に不可欠な役割を果たしています。これらの領域で広く普及しているため、血流中の濃度は、肝炎や骨軟化症などの診断を確定するのに役立つバイオマーカーとして診断医によって使用されています。[2]
血液中のアルカリホスファターゼのレベルは、ALP 検査で調べられます。これは、通常の血液検査の一部であることが多いです。血液中のこの酵素のレベルは、年齢、性別、血液型などの要因によって異なります。[2]妊娠中は、アルカリホスファターゼの血中レベルも 2 ～ 4 倍に増加します。これは、胎盤と肝臓で生成される追加のアルカリホスファターゼの結果です。[3] [4]さらに、血液中のアルカリホスファターゼの異常なレベルは、肝臓、胆嚢、または骨に関連する問題を示している可能性があります。腎臓腫瘍や感染症、栄養失調でも、血液中のアルカリホスファターゼの異常なレベルが示されています。[2]細胞内のアルカリホスファターゼのレベルは、「スコアリング法」と呼ばれるプロセスで測定できます。通常、血液塗抹標本を採取して染色し、各白血球を特定の「白血球アルカリホスファターゼ指数」に分類します。このマーカーは白血球を区別し、各サンプルの染色の程度から異なる酵素活性を決定するように設計されています。[5]
細菌性
大腸菌などのグラム陰性細菌では、アルカリホスファターゼは細胞周縁部、つまり細胞内膜の外側、細胞壁のペプチドグリカン部分内にあります。細胞周縁部は細胞内よりも環境の変化の影響を受けやすいため、アルカリホスファターゼは不活性化、変性、分解に対して適切に耐性があります。この酵素の特性は、他の多くのタンパク質では珍しいものです。[6]
大腸菌のアイソザイムの正確な構造と機能は、環境にこの代謝産物が不足しているときに無機リン酸の供給源を供給することのみを目的としています。無機リン酸はキャリアタンパク質に結合し、リン酸を細胞膜を越えて輸送するリン酸特異的輸送システムと呼ばれる特定の高親和性輸送システムに無機リン酸を送達します。[7]
大腸菌の外膜にはリン酸化化合物を透過するポリンがあるが、内膜にはそれがない。このような化合物を内膜を越えて細胞質に輸送する方法が問題となる。リン酸基の強い陰イオン電荷と化合物の残りの部分により、リン酸化化合物は二重層の非極性領域ではほとんど混ざらない。解決策は、ALPを介してリン酸基を化合物から切り離すことである。[8]細胞質への移行のために、[9]アルカリホスファターゼによる脱リン酸化の主な目的は、リン酸化分子が細胞内へ拡散する速度を高め、拡散して外に出るのを防ぐことである。[10]
アルカリホスファターゼは、分子量86,000 Daの亜鉛含有二量体酵素で、各サブユニットは429個のアミノ酸から成り、4つのシステイン残基が2つのサブユニットを結合している。[11] アルカリホスファターゼには4つのZnイオンと2つのMgイオンが含まれており、Znは活性部位AとBを占め、Mgは部位Cを占めているため、完全に活性な天然アルカリホスファターゼは(Zn A Zn B Mg C ) 2酵素と呼ばれる。アルカリホスファターゼの作用機序は、活性部位のZnイオン間の基質の幾何学的配位に関係している。[11]
大腸菌のアルカリホスファターゼは、80℃のような高温条件下では珍しく溶解性があり、活性である。この温度によって誘発される運動エネルギーにより、一般的なタンパク質の弱い水素結合と疎水性相互作用が分解され、凝集して沈殿する。しかし、アルカリホスファターゼが二量体化すると、二次構造と三次構造を維持する結合は効果的に埋め込まれ、この温度ではそれほど影響を受けない。さらに、90℃のような高温でも、アルカリホスファターゼは逆変性という珍しい特性を持つ。このため、最終的には約90℃で変性するが、冷却すると結合を正確に再形成し、元の構造と機能に戻るという追加の能力がある。[6]
大腸菌のアルカリホスファターゼは細胞周縁部に存在するため、細胞壁を弱めてタンパク質を放出する技術を使用して放出することができます。酵素の位置と酵素のタンパク質配置により、酵素は細胞の他の部分よりも少ない量のタンパク質とともに溶解しています。 [12]タンパク質の熱安定性は、この酵素を単離するときにも利用できます（熱変性により）。さらに、アルカリホスファターゼはp-ニトロフェニルリン酸を使用してアッセイできます。アルカリホスファターゼが非特異的基質であるp-ニトロフェニルリン酸を脱リン酸化して、p-ニトロフェノール（PNP）と無機リン酸を生成する反応です。PNPは黄色で、λmaxは410であるため、分光光度計で酵素活性を測定できます。[13]細菌の制御と代謝の複雑さから、酵素の他のより微妙な目的も細胞に役割を果たしている可能性があります。しかし、実験室では、アルカリホスファターゼを欠く大腸菌の変異体 は非常によく生き残り、アルカリホスファターゼの産生を止めることができない変異体も同様に生き残ります。[14]
大腸菌酵素の活性に最適なpHは8.0 [15]ですが、牛の酵素の最適pHはわずかに高く8.5です。[16]アルカリホスファターゼは、抑制解除された細胞内のすべてのタンパク質の6％を占めます。[17]
ヘテロ二量体アルカリホスファターゼ
遺伝子によってコードされるポリペプチドの複数のコピーが凝集体を形成する場合、このタンパク質構造は多量体と呼ばれます。特定の遺伝子の2つの異なる変異対立 遺伝子によって生成されたポリペプチドから多量体が形成される場合、混合された多量体は、各変異体単独で形成される非混合多量体よりも高い機能活性を示す可能性があります。このような場合、この現象は遺伝子内補完と呼ばれます。 大腸菌アルカリホスファターゼは二量体酵素であり、遺伝子内補完を示します。[18]
研究での使用
大腸菌が産生する野生型アルカリホスファターゼ酵素のアミノ酸を変更することで、酵素活性が36倍に増加するだけでなく、熱安定性も保持する変異型アルカリホスファターゼが作られます。[19]アルカリホスファターゼの研究室での典型的な用途には、プラスミドDNAクローニング中に望ましくない自己連結を防ぐためにリン酸モノエステルを除去することが含まれます。[20]
研究で使用される一般的なアルカリホスファターゼには以下のものがあります。
- エビアルカリホスファターゼ (SAP)、北極エビの一種( Pandalus borealis ) 由来。このホスファターゼは温度を急上昇させることで簡単に不活性化されるため、一部の用途では便利な機能です。
- 子牛腸アルカリホスファターゼ（CIP）は、DNAが組み換えられて新しいDNAが作られない分子クローニングに典型的に有用である。[21]さらに、リポ多糖媒介炎症反応の解毒にも有用であり、リポ多糖媒介疾患の治療薬となる。[22]
- 胎盤性アルカリホスファターゼ（PLAP）と、そのC末端切断型で最後の24アミノ酸（GPI膜アンカーを標的とするドメインを構成）を欠いている分泌型アルカリホスファターゼ（SEAP）。これは、熱安定性、基質特異性、化学的不活性化に対する耐性などの特定の特性を示します。[23]
- ヒト腸管アルカリホスファターゼ。ヒトの体には複数のタイプのアルカリホスファターゼが存在し、それらは少なくとも3つの遺伝子座によって決定されます。これら3つの遺伝子座はそれぞれ異なる種類のアルカリホスファターゼアイソザイムを制御します。しかし、この酵素の発達は、熱安定性、電気泳動、阻害、免疫学などの他の要因によって厳密に制御される可能性があります。[24]
ヒト腸管アルカリホスファターゼはウシ腸管酵素と約80%の相同性を示し、進化の起源が共通していることが証明されています。同じウシ酵素はヒト胎盤酵素と70%以上の相同性があります。しかし、ヒト肝臓酵素と胎盤酵素は構造的に類似しているにもかかわらず、相同性はわずか20%です。[25]
DNA は通常5'末端にリン酸基を持っているため、アルカリホスファターゼは分子生物学研究室で有用なツールとなっている。これらのリン酸基を除去すると DNA が結合するのを防ぎ(5' 末端が3'末端に付着する)、DNA 分子は準備中のプロセスの次のステップまで直線状のままになる。また、リン酸基を除去すると放射性標識(放射性リン酸基による置換) が可能になり、プロセスまたは実験の次のステップで標識 DNA の存在を測定することができる。これらの目的には、エビ由来のアルカリホスファターゼが最も有用である。これは、いったんその役目を終えると不活性化するのが最も簡単だからである。[26]
アルカリホスファターゼのもう一つの重要な用途は、ALP酵素の触媒活性の上昇による酵素免疫測定のラベルとしての使用である。 [27]
未分化多能性幹細胞は細胞膜上のアルカリホスファターゼのレベルが高いため、アルカリホスファターゼ染色はこれらの細胞を検出し、多能性（すなわち、胚性幹細胞または胚性癌細胞）を検査するために使用されます。[28]
血清骨アルカリホスファターゼ値（BAP）とヒトの骨形成の間には正の相関関係があるが、臨床現場でバイオマーカーとして使用することは推奨されていない。[29]
乳業
アルカリホスファターゼは、乳製品業界では低温殺菌の成功の指標としてよく使用されています。これは、牛乳に含まれる最も熱に強い細菌であるMycobacterium paratuberculosisが、酵素を変性させるのに必要な温度よりも低い温度で破壊されるためです。したがって、アルカリホスファターゼの存在は低温殺菌の失敗を示すのに最適です。[30] [31]
低温殺菌の検証は、通常、活性アルカリホスファターゼにさらされると蛍光を発する溶液の蛍光を測定することによって行われます。英国の牛乳生産者は、アルカリホスファターゼが変性していることを証明するために蛍光測定法を義務付けています。 [32] p-ニトロフェニルリン酸試験は、健康基準を満たすほど正確ではないと考えられているためです。
あるいは、緩衝液中の基質としてp-ニトロフェニルリン酸の色の変化（アシャッフェンブルク・ミューレン試験）を使用することもできる。 [33]生乳は通常、数分以内に黄色に変色するが、適切に低温殺菌された牛乳では変化は見られない。これには例外があり、一部の細菌によって生成される耐熱性アルカリホスファターゼの場合などがあるが、これらの細菌は牛乳中に存在しないはずである。[34]
さらに、シャーラー迅速ホスファターゼ試験は、生乳中のALP酵素の有無を調べる。この試験は、完全な低温殺菌によりALP酵素が不活性化され、色の変化が起こらないという利点がある。しかし、陽性の結果が出ると生乳の色が青に変わり、ALP酵素が存在することが示される。この試験は、基質であるフェニルリン酸二ナトリウムからリン酸基を切り離し、フェノール基を放出することで、目視および分光光度計で観察して陽性の結果を示す。[35]
阻害剤
胎盤由来（PALPおよびSEAP）を除くすべての哺乳類アルカリホスファターゼアイソザイムはホモアルギニンによって阻害され、同様に腸管由来および胎盤由来のものを除くすべてのアイソザイムはレバミゾールによって阻害される。[36] リン酸はアルカリホスファターゼを競合的に阻害する別の阻害剤である。[37]
アルカリホスファターゼ阻害剤のもう一つの既知の例としては、[(4-ニトロフェニル)メチル]ホスホン酸がある。[38]
金属汚染土壌では、アルカリホスファターゼはCd（カドミウム）によって阻害される。さらに、温度はCdによる酵素活性の阻害を強め、 Km値の上昇に表れる。[39]
人間
生理
ヒトでは、アルカリホスファターゼは体全体のすべての組織に存在しますが、特に肝臓、胆管、腎臓、骨、腸粘膜、胎盤に集中しています。血清では、骨格由来と肝臓由来の2種類のアルカリホスファターゼアイソザイムが優勢です。小児期には、アルカリホスファターゼの大部分は骨格由来です。[40]ヒトおよび他のほとんどの哺乳類には、次のアルカリホスファターゼアイソザイムが含まれています。[41]
4つの遺伝子が4つのアイソザイムをコードしている。組織非特異的アルカリホスファターゼの遺伝子は染色体1に位置し、他の3つのアイソフォームの遺伝子は染色体2に位置している。[42]
腸管アルカリホスファターゼ
腸管アルカリホスファターゼは腸管上皮細胞から分泌され、腸管の恒常性維持と保護に極めて重要な役割を果たしていると考えられている[43] [44] 。また、下流の Toll 様受容体(TLR)-4依存性およびMyD88依存性炎症カスケードの抑制を介して炎症を抑制する[45]。[46]これは、リポ多糖類(LPS) [47] 、非メチル化シトシン-グアニンジヌクレオチド、フラジェリン、およびウリジン二リン酸や ATP などの細胞外ヌクレオチドなどの毒性/炎症性微生物リガンドを脱リン酸化します。 IAP による LPS の脱リン酸化は、サルモネラトリフィムリウムおよびクロストリディオイデスディフィシル感染症の重症度を軽減し、腸内細菌叢を正常化します。[47]そのため、IAP 発現の変化は、炎症性腸疾患(IBD)などの慢性炎症性疾患に関係していると考えられています。[47] [48]また、表面pHを調節する十二指腸粘膜での脂質吸収[49]と重炭酸塩分泌[50]も調節しているようです。 1960年代以来、腸のアルカリホスファターゼは薬物送達に利用されてきました。 この酵素は、薬物、補助剤、さらにはナノキャリアの表面からリン酸サブ構造を切断するため、体内で必要に応じて特性を変更できる薬物送達システムの設計が可能になります。[51]多くの薬物の溶解性は、リン酸プロドラッグの設計によって大幅に改善できます。 腸粘膜では、リン酸サブ構造がアルカリホスファターゼによって切断され、薬物が吸収されます。[52]さらに、生体不活性特性を示すアニオン性ナノキャリアは、腸管上皮に到達すると表面が相互作用するように変化します。これは、アルカリホスファターゼの作用により、表面電荷からアニオン性リン酸基が切断されてカチオン性に変換され、例えば細胞への取り込みが改善されるためです。[53]
がん細胞では
研究によると、癌細胞に見られるアルカリホスファターゼタンパク質は、非悪性体組織に見られるものと類似しており、そのタンパク質は両者で同じ遺伝子に由来している。ある研究では、巨細胞肺癌の肝転移と非悪性胎盤細胞の酵素を比較した。両者は、NH2末端配列、ペプチドマップ、サブユニット分子量、等電子点において類似していた。[54]
HT-29としても知られるヒト結腸癌細胞株におけるアルカリホスファターゼタンパク質の存在を調べた別の研究では、酵素活性は非悪性腸型と類似していることが示された。しかし、この研究では、酪酸ナトリウムの影響を受けない場合、癌細胞におけるアルカリホスファターゼ活性はかなり低いことが明らかになった。[55]癌細胞に対する酪酸ナトリウムの効果に基づく研究では、アンドロゲン受容体共調節因子の発現、転写活性、および癌細胞におけるヒストンのアセチル化にも酪酸ナトリウムが影響することが明らかになっている。[56]これは、酪酸ナトリウムの添加がヒト結腸癌細胞におけるアルカリホスファターゼの活性の増加を示す理由を説明しています。[55]さらに、これはアルカリホスファターゼ酵素活性が実際に癌細胞に存在するという理論をさらに裏付けています。[57]
別の研究では、絨毛癌細胞を 5-ブロモ-2'-デオキシウリジンの存在下で培養したところ、アルカリホスファターゼ活性が 30 ～ 40 倍に増加したという結果が出ました。酵素活性を高めるこの手順は、酵素誘導として知られています。証拠によると、腫瘍細胞には実際にアルカリホスファターゼ活性がありますが、その活性は最小限であり、強化する必要があります。この研究の結果はさらに、この酵素の活性がさまざまな絨毛癌細胞株間で異なり、これらの細胞内のアルカリホスファターゼタンパク質の活性は非悪性胎盤細胞よりも低いことを示しています。[58] [59]しかし、レベルは子供と妊婦で大幅に高くなっています。血液検査は、常に検査を実施した検査室の基準範囲を使用して解釈する必要があります。胆管が閉塞すると、アルカリホスファターゼレベルが高くなることがあります。[60]
また、骨形成が活発に行われている場合、アルカリホスファターゼのレベルは上昇します。これは、この酵素が骨芽細胞の活動の副産物であるためです（骨パジェット病の場合など）。[57]
アルカリホスファターゼのレベルは、転移性 前立腺癌細胞では非転移性前立腺癌細胞よりもはるかに高くなっています。[61]前立腺癌患者のALPレベルが高いと、生存率が著しく低下します。[61]
未治療のセリアック病患者でも値は上昇する。[62]アルカリホスファターゼ値の低下は上昇よりもまれである。上昇の原因は血清γ-グルタミルトランスフェラーゼ値を測定すると推測できる。アルカリホスファターゼ値とγ-グルタミルトランスフェラーゼ値の同時上昇は肝胆道疾患の疑いを高めるべきである。[63]
いくつかの疾患はアルカリホスファターゼのレベルに影響を与えません。例えば、C型肝炎です。アルカリホスファターゼの高レベルは、胆道の流れの閉塞や肝臓の圧力の上昇によって生じる可能性がありますが、この酵素の高レベルは肝臓の損傷を反映するものではありません。[64]
レベルアップ
2020年現在、正常なALP値は「明確に定義されていない」ため、性別や人種的背景によって変動する傾向があり、[65]年齢によっても変動し、小児や青年では著しく高い値を示しています。[66]
ALP の上昇には多くの説明が考えられます。原因が不明な場合は、電気泳動法を用いたアイソザイム検査で上昇の原因を確認できます。骨ホスファターゼ (骨芽細胞と新しく合成されたマトリックスの細胞外層に局在) は、まだ不明なメカニズムによって循環血中に放出されます。[67]胎盤アルカリホスファターゼは、精上皮腫[68]やくる病の活動型、および以下の疾患や病状で上昇します。 [69]
- 胆道閉塞
- 骨の状態
- 骨芽細胞腫瘍
- 骨軟化症
- 骨粗鬆症[70]
- 肝炎
- 単核球症[71]
- 肝硬変
- 急性胆嚢炎
- 骨髄線維症
- 白血病様反応
- うっ血性心不全
- リンパ腫
- パジェット病
- サルコイドーシス
- 甲状腺機能亢進症
- 副甲状腺機能亢進症
- 心筋梗塞
- 胆管炎
- 虚血性胆管症
- 妊娠[4]
- 高用量エストロゲン[4] [72] [73]
レベルの低下
以下の状態または疾患はアルカリホスファターゼのレベルを低下させる可能性があります。
- 低ホスファターゼ症、遺伝性疾患
- 更年期障害に対するエストロゲン療法を受けている女性
- エストロゲン含有経口避妊薬
- 最近心臓手術を受けた、栄養失調、マグネシウム欠乏、または重度の貧血の男性
- 軟骨無形成症および先天性ヨウ素欠乏症の子供
- 重度の腸炎を発症した子供
- 悪性貧血
- 再生不良性貧血
- ウィルソン病
- 甲状腺機能低下症
- 亜鉛欠乏症
- 栄養失調
- ステロイド治療
- 大腸炎
- 甲状腺疾患[74]
予後予測の用途
転移性前立腺癌に対するホルモン治療中および治療6ヶ月後にアルカリホスファターゼ（前立腺特異抗原とともに）を測定すると、患者の生存を予測できることが示された。[75]
白血球アルカリホスファターゼ
白血球アルカリホスファターゼは成熟した白血球内に存在します。白血球中のLAP濃度は特定の疾患の診断に役立ちます。[76]
- 通常より高いレベルは、生理的反応、類白血病反応、および真性多血症、本態性血小板増多症、原発性骨髄線維症などの成熟白血球を含む病状で見られます。
- 慢性骨髄性白血病[77]（CML）、発作性夜間ヘモグロビン尿症、急性骨髄性白血病など、未発達の白血球が関与する病態では、通常よりも低いレベルが認められます。
構造と特性
アルカリホスファターゼはホモ二量体酵素であり、2 つの分子で形成されます。触媒部位には 3 つの金属イオン (2 つの Zn と 1 つの Mg) が含まれており、どちらのタイプも酵素活性の発生に不可欠です。酵素はリン酸中のモノエステルの加水分解を触媒し、さらに高濃度のリン酸受容体とのトランスリン酸化反応を触媒することができます。触媒機構と活性の主な特徴は哺乳類と細菌のアルカリホスファターゼの間で保存されていますが、哺乳類のアルカリホスファターゼはより高い比活性とK m値を持ち、親和性が低く、最適 pH がよりアルカリ性で、熱安定性が低く、通常は膜結合型であり、l-アミノ酸とペプチドによって非競合機構を介して阻害されます。これらの特性は、異なる哺乳類アルカリホスファターゼアイソザイム間で顕著に異なり、したがって生体内機能の違いを示しています。[78]
アルカリホスファターゼは他の多数の酵素と相同性があり、いくつかの重複する触媒的側面と基質特性を持つ酵素のスーパーファミリーの一部を構成しています。これは、哺乳類アルカリの最も顕著な構造的特徴がそのようになっている理由を説明し、その基質特異性と相同性はヌクレオシドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼファミリーのアイソザイムの他のメンバーを参照しています。[42]研究では、アルカリホスファターゼファミリーのメンバーとアリールスルファターゼの間に関係があることが示されています。構造の類似性は、これら2つの酵素ファミリーが共通の祖先から来たことを示しています。さらに分析すると、アルカリリン酸とアリールスルファターゼはより大きなスーパーファミリーに関連付けられました。このスーパーファミリーで見つかった一般的な遺伝子のいくつかは、ホスホジエステラーゼと自己毒素をコードするものです。[79]
参照
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さらに読む
外部リンク
- ラボテストオンラインにおけるアルカリホスファターゼ
