ジクロフェナク

ジクロフェナクは、ボルタレンなどの商品名で販売されている非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）で、痛みや痛風などの炎症性疾患の治療に使用されます。^{[ 5 ] [ 9 ]}経口投与（口から飲み込む）、坐剤として直腸に挿入、筋肉内注射、静脈内注射、皮膚への局所塗布、または点眼薬として使用できます。^{[ 9 ] [ 11 ] [ 12 ]}痛みの改善は最大8時間持続します。^{[ 9 ]}また、胃を保護するためにジクロフェナク/ミソプロストールの固定用量配合剤（アルトロテック）としても入手可能ですが、オメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬は、ミソプロストールと同等以上の効果があり、忍容性も優れているため、通常は第一選択薬となります。^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

一般的な副作用には、腹痛、消化管出血、吐き気、めまい、頭痛、腫れなどがあります。^{[ 9 ]}重篤な副作用には、心臓病、脳卒中、腎臓の問題、胃潰瘍などがあります。^{[ 14 ] [ 9 ]}妊娠後期には使用は推奨されません。^{[ 9 ]}授乳中は安全であると考えられます。^{[ 14 ]}ジクロフェナクは、このクラスの他の薬と同様に、プロスタグランジンの産生を減少させることで作用すると考えられています。^{[ 16 ] [ 17 ]}

2023年には、米国で73番目に多く処方された薬であり、900万件以上の 処方箋があった。^{[ 18 ] [ 19 ]}ジクロフェナク酸またはジクロフェナクナトリウムまたはカリウムの2つの塩として入手可能である。^{[ 14 ]}

ジクロフェナクは、関節炎、月経困難症、リウマチ性疾患、その他の炎症性疾患^{[ 9 ]} 、腎結石、胆石に関連する痛みの治療 に使用されます。また、急性片頭痛の治療にも使用されます^{[ 6 ]。}ジクロフェナクは、特に炎症も伴う軽度から中等度の術後または外傷後の痛みの治療にも使用されます。

ジクロフェナク点眼薬は、白内障摘出術を受けた人の術後炎症の治療、および角膜屈折矯正手術を受けた人の一時的な痛みと羞明の緩和に適応される。^{[ 20 ]}

ジクロフェナクは、光線性角化症や、軽度の捻挫、打撲、挫傷による急性疼痛にも効果がある可能性がある。^{[ 21 ]}

多くの国では、眼の前部（術後など）の急性および慢性の非細菌性炎症を治療するために点眼薬が販売されています。^{[ 22 ]}また、外傷性角膜擦過傷の痛みを管理するためにも点眼薬が使用されています。^{[ 23 ]}

ジクロフェナクは、特に炎症がある場合、癌に伴う慢性疼痛の治療によく使用されます。 ^{[ 24 ]}

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  ボルタレン（ジクロフェナク） 50mg腸溶錠
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  Dyloject（ジクロフェナク）2ml  （静脈内および筋肉内投与用）
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  坐剤投与用シントファーム（ジクロフェナク）
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  ジクロフェナク外用ゲル150グラムチューブ（米国パッケージ、ジェネリック）

ジクロフェナクは、妊婦、活動性の胃潰瘍または十二指腸潰瘍または消化管出血のある人、および冠動脈バイパス手術を受けている人には禁忌です。^{[ 9 ] [ 25 ] [ 26 ]}

ジクロフェナクの服用は、 COX-2阻害薬、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセンを含む研究において、血管および冠動脈リスクの有意な増加と関連付けられています。^{[ 27 ]}上部消化管合併症も報告されています。^{[ 27 ]}主要な心血管イベントは、主に主要な冠動脈イベントの増加により、ジクロフェナクによって約3分の1増加しました。^{[ 27 ]}プラセボと比較して、1年間ジクロフェナクを投与された1000人の患者のうち、3人多くが主要な血管イベントを起こし、そのうち1人は死亡しました。^{[ 27 ]}血管死はジクロフェナクによって有意に増加します。^{[ 27 ]}

2020年10月、米国食品医薬品局（FDA）は、羊水減少症を引き起こす胎児の腎臓障害のリスクを説明するために、すべての非ステロイド性抗炎症薬の処方情報を更新することを要求した。 ^{[ 28 ] [ 29 ]}

他の非ステロイド性抗炎症薬と同様に、その抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用の主なメカニズムは、 COX阻害によるプロスタグランジン合成の阻害であると考えられている。

プロスタグランジン合成阻害の主な標的は、シクロオキシゲナーゼ-2 (COX-2) としても知られる、一過的に発現するプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ-2 (PGES-2) であると考えられる。つまり、ジクロフェナクは COX-2 に対して部分的に選択性がある。報告されている COX-2 の選択性は、情報源によって 1.5 から 30 まで異なる。^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}

この薬剤は、細菌のDNA合成を阻害することによって静菌作用を発揮する可能性がある。^{[ 44 ]}

ジクロフェナクは脂溶性が比較的高いため、血液脳関門を通過して脳内に入ることができる数少ない非ステロイド性抗炎症薬の1つです。^{[ 45 ]}体の他の部分と同様に、脳内でもCOX-2の阻害を介して効果を発揮すると考えられています。^{[ 45 ]}さらに、脊髄内にも作用する可能性があります。^{[ 46 ]}

ジクロフェナクは、他の点でも非ステロイド性抗炎症薬の中でユニークな存在である可能性がある。いくつかの証拠は、ジクロフェナクがリポキシゲナーゼ経路を阻害し^{[ 47 ] [ 48 ]} 、ロイコトリエン（炎症促進性自己分泌物質）の生成を減少させることを示している。また、ホスホリパーゼA2を阻害する可能性があり、これが作用機序に関係している可能性がある。これらの追加的な作用が、ジクロフェナクの高い効力（広範な範囲で最も強力なNSAIDである）を説明する可能性がある[ ^{49 ] 。}

非ステロイド性抗炎症薬には、シクロオキシゲナーゼの2つのサブタイプ、COX-1とCOX-2の選択的阻害において顕著な違いがある。^{[ 50 ]}薬剤開発者は、特に非ステロイド性抗炎症薬の消化器系副作用を最小限に抑える方法として、選択的COX-2阻害に注目してきた。しかし、一部のCOX-2阻害剤の心血管系副作用により、心臓発作による不当死亡を主張する訴訟が起こされている。一方で、ジクロフェナクなどの他の有意にCOX選択的な非ステロイド性抗炎症薬は、ほとんどの人によく耐容されている。^{[ 51 ]}

COX阻害作用に加えて、ジクロフェナクの鎮痛作用に寄与する可能性のある他のいくつかの分子標的が最近特定された。これらには以下が含まれる。

• 電位依存性ナトリウムチャネルの遮断（チャネルの活性化後、ジクロフェナクは再活性化を阻害する。これは位相阻害としても知られている）^{[ 52 ] [ 53 ]}
• 酸感受性イオンチャネル（ASIC）の遮断^{[ 54 ]}
• KCNQ-およびBK-カリウムチャネルの正のアロステリック調節（ジクロフェナクはこれらのチャネルを開き、細胞膜の過分極を引き起こす）^{[ 55 ] [ 53 ]}

単回投与の作用持続時間（すなわち、鎮痛効果の持続時間）は、薬剤の半減期1.2～2時間よりも長い（6～8時間）。これは、滑液中に11時間以上残留することに起因する可能性がある。^{[ 56 ]}  

ジクロフェナクは、1973 年に Alfred Sallmann と Rudolf Pfister によって初めて合成されました。^{[ 57 ] [ 58 ]}「ジクロフェナク」という名前は、化学名である 2-(2,6-ジクロラニリノ)フェニル酢酸に由来します。1978年にCiba -Geigy (現在のNovartis )によってドイツで特許が取得されました。 ^{[ 59 ] [ 60 ]} 1988 年に米国で医療用途に使用されました。^{[ 9 ]} 2015 年にGlaxoSmithKline が権利を取得しました。^{[ 57 ]}ジェネリック医薬品として入手可能です。^{[ 9 ]}

ジクロフェナク製剤は世界中で様々なブランド名で販売されている。^{[ 1 ]}

ボルタレンとボルタロールにはジクロフェナクのナトリウム塩が含まれています。英国では、ボルタロールはナトリウム塩またはカリウム塩のいずれかで供給されますが、他のいくつかの国で販売されているカタフラムはカリウム塩のみです。ただし、ボルタロール エマルゲルにはジクロフェナク ジエチルアンモニウム 1.16% が含まれており、これは 1% のナトリウム塩に相当します。2016 年、ボルタロールは英国で販売されたブランド市販薬の中で最も売れた医薬品の 1 つです。売上高は 3,930 万ポンドでした。^{[ 61 ]}

米国では、1%ジクロフェナクゲルが2007年にFDAによって、手、膝、足の関節の変形性関節症の痛みを一時的に緩和するための処方薬として承認されました。2020年には、FDAはゲル製剤を処方箋なしで使用できるように承認しました。^{[ 7 ]}

2015年1月、ジクロフェナク経口製剤は英国で処方箋医薬品に再分類されました。外用製剤は処方箋なしで入手できます。^{[ 62 ]}

動物におけるジクロフェナクは環境への影響を及ぼします。例えば、腐肉食性の鳥類には毒性があります。^{[ 63 ] [ 64 ]}また、ジクロフェナクを含む農業排水によって汚染された海洋生物や淡水生物にも薬剤の残留物が発見されています。^{[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]}この薬剤はいくつかの国で獣医用としての使用が禁止されています。^{[ 68 ] [ 69 ]}インドは2006年にその使用を制限しました。^{[ 70 ] [ 71 ]}メロキシカムは野生動物にとってより安全な代替薬です。^{[ 72 ] [ 73 ]}

家畜への獣医的使用により、インド亜大陸のハゲワシの個体数は急激に減少しました。2003年までに95%減少し^{[ 74 ]}、2008年までに99.9%減少しました。ハゲワシは長寿で繁殖が遅い鳥です。繁殖を始めるのは6歳になってからで、雛の生存率はわずか50%です。インド政府による禁止措置が完全に実施されたとしても、ハゲワシの個体数を回復させるには何年もかかるでしょう。^{[ 75 ]}

ハゲワシにおける毒性のメカニズムは腎不全であると推定されているが^{[ 76 ]}、毒性はハゲワシの尿酸分泌の直接阻害による可能性もある^{[ 77 ]} 。ハゲワシは獣医用ジクロフェナクを投与された家畜の死骸を食べ、蓄積された化学物質によって中毒を起こす^{[ 78 ]。}ハゲワシにはジクロフェナクを分解する特定の酵素がないからである。2005年3月の国立野生生物委員会の会議で、インド政府はジクロフェナクの獣医用使用を段階的に廃止する意向を発表した^{[ 79 ] 。}

ステップワシは旧世界のハゲワシと同様にジクロフェナクに対して脆弱であり、そのためその影響によるリスクも同様である。^{[ 80 ]}対照的に、ヒメコンドルなどの新世界のハゲワシは、 Gyps属にとって致死量となるジクロフェナクの少なくとも100倍の濃度に耐えることができる。^{[ 81 ]}

ハゲワシ危機にもかかわらず、ジクロフェナクはヨーロッパの多くの国を含む他の国で入手可能である。^{[ 82 ]} 2013年にスペインで獣医用として物議を醸しながら承認され、スペインにはヨーロッパのハゲワシの約90%が生息し、この薬がハゲワシの個体数を年間1～8%減少させる可能性があることを示した独立したシミュレーションがあるにもかかわらず、入手可能であり続けている。スペインの医薬品庁は、死亡数はかなり少ないことを示唆するシミュレーションを発表した。^{[ 83 ] [ 84 ]} 2021年に発表された論文は、スペインでジクロフェナクによるハゲワシの最初の確実な死亡例、クロハゲワシを特定した。^{[ 64 ] [ 85 ]}

ジクロフェナクはバルト海を汚染するため、欧州連合の監視リストに載っています。この物質が淡水に入ると環境に影響を及ぼし、例えばイブプロフェンよりも廃水処理施設で除去するのが難しいと考えられています。 ^{[ 86 ]}ジクロフェナクはニジマスなどの淡水魚にも害を及ぼすことが示されています。 ^{[ 65 ] [ 66 ] [ 87 ] [ 88 ]}魚、ムラサキイガイ、その他の水生生物から有害な残留物が検出されており、鰓、腎臓、肝臓などの内臓に損傷を与えることがわかっています。^{[ 89 ]}

ジクロフェナクは家畜に使用されています。このような使用は、数年で国内のハゲワシの個体数の95%が殺されたインドのハゲワシ危機の原因となりました。多くの国で、農業での使用は現在禁止されています。 ^{[ 63 ] [ 64 ] [ 68 ] [ 69 ]}

ジクロフェナクは、ペットや家畜の治療薬として、一部の国で動物用医薬品として承認されています^{[ 63 ] [ 64 ] [ 68 ] [ 69 ]} 。鳥類の一部では、ジクロフェナクは内臓、特に肝臓と腎臓に尿酸結晶を蓄積させ、内臓痛風、細胞損傷、壊死を引き起こします^{[ 90 ]}。2000年代の南アジアでは、ジクロフェナクで治療された家畜の死骸を食べたハゲワシの個体数が激減しました^{[ 83 ] 。}