群発頭痛

痛みは頭の片側、特に目の周り、特に目の後ろや上のこめかみにのみ発生します。痛みは通常、片頭痛を含む他の頭痛よりも強く、通常は焼けるような、刺すような、穴を開けるような、または締め付けられるような痛みと表現されます。^{[ 17 ]}自殺はまれですが、群発頭痛の患者は自殺念慮を抱くことがあります（そのため、「自殺頭痛」または「自殺頭痛」とも呼ばれます）。^{[ 18 ] [ 19 ]}

ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンの臨床神経学教授であり、OUCH(UK)の会長兼後援者でもあるピーター・ゴーズビー博士^{[ 20 ]}は、この疾患に関する主要な研究者として次のようにコメントしています。

群発頭痛はおそらく人間が経験する最もひどい痛みでしょう。これはかなり強い発言だと分かっていますが、群発頭痛の患者にこれ以上にひどい経験をしたことがあるかと尋ねると、誰もが「ない」と答えるでしょう。群発頭痛の女性は、発作は出産よりもひどいと言います。つまり、これらの人々は麻酔なしで1日に1回か2回、6週間、8週間、または10週間出産し、その後休憩を取るようなものだと想像してみてください。本当にひどいものです。^{[ 21 ]}

群発頭痛の典型的な症状には、頭痛発作の群発と再発（群発）、重度の片側性眼窩、眼窩上部および/または側頭部の痛みが含まれます。治療せずに放置すると、発作の頻度は2日に1回から1日に8回に及ぶことがあります。^{[ 2 ] [ 22 ]}群発頭痛の発作には、まぶたの下垂、瞳孔収縮、結膜の充血、流涙、鼻水、まれに顔面紅潮、腫れ、発汗などの自律神経症状が少なくとも1つ伴い、通常は痛みの側と同じ側に現れます。^{[ 22 ]}片頭痛と同様に、群発頭痛中に光過敏症（羞明）または騒音過敏症（聴覚過敏）が起こることがあります。吐き気はまれな症状ですが、報告されています。^{[ 10 ]}

落ち着きのなさ（例えば、歩き回ったり、前後に揺れたりする）が現れることがあります。二次的な影響としては、思考や計画を整理できないこと、肉体的疲労、混乱、興奮、攻撃性、抑うつ、不安などが挙げられます。^{[ 18 ]}

群発頭痛の患者は、次の頭痛に直面することを恐れ、将来起こりうる頭痛に備えて身体的または社会的な活動を調整することがあります。同様に、通常であれば問題なくこなせるはずの作業を行うために、支援を求めることもあります。痛みのスケジュールが規則的であること、あるいは逆に予測不可能であることから、計画を立てることをためらうこともあります。これらの要因は、全般性不安障害、パニック障害^{[ 18 ]}、重度のうつ病^{[ 23 ]}、社会的引きこもりや孤立^{[ 24 ]}につながる可能性があります。

群発頭痛は最近、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の合併症と関連付けられている。^{[ 25 ]}

群発頭痛は、その再発の規則性から「目覚まし時計頭痛」と呼ばれることがあります。群発頭痛は、しばしば睡眠中に患者を覚醒させます。個々の発作と群発群の両方にメトロノームのような規則性があり、発作は通常、毎朝または毎晩の決まった時間に起こります。頭痛群発群の再発は、夏至や冬至、季節の変化の頃に多く発生し、時には年周期性を示すことがあります。逆に、発作の頻度は非常に予測不可能で、周期性が全くない場合もあります。これらの観察結果から、研究者たちは視床下部の関与または機能不全を推測しています。視床下部は、体の「生物時計」と概日リズムを制御しています。^{[ 26 ] [ 27 ]}発作性群発頭痛では、発作は1日に1回以上、多くの場合、数週間にわたって毎日同じ時間に発生し、その後、数週間、数ヶ月、または数年間の頭痛のない期間が続きます。群発頭痛の約10～15％は慢性で、何年も毎日複数の頭痛が起こり、寛解することはない場合もある。^{[ 28 ]}

国際頭痛学会（IHS）の診断基準によれば、7～365日間続く2回以上の群発頭痛で、頭痛発作の間に1か月以上の無痛寛解期がある場合、発作性群発頭痛に分類される。少なくとも3か月の無痛寛解期がなく、1年以上頭痛発作が起こる場合、慢性群発頭痛に分類される。^{[ 22 ]} 慢性群発頭痛は、発作と発作の間に寛解期がなく、発作と発作の両方が起こり、再発する。発作の頻度と重症度は、一定期間予測不可能に変化する可能性がある。これらの発作中に人々が経験する頭痛発作の頻度、重症度、および持続時間は個人によって異なり、発作性の完全な寛解を示すものではない。この状態は、慢性から発作性へ、また発作性から慢性へと予測不可能に変化する可能性がある。^{[ 29 ]}

迷走神経（第X脳神経）と大後頭神経に作用する治療法は、群発頭痛の管理に有効であることが示されているが、これらの神経の具体的な役割はよく理解されていない。^{[ 6 ]}群発頭痛において重要な役割を果たすと考えられている2つの神経には、三叉神経と顔面神経がある。^{[ 31 ]}

群発頭痛は、一部の家族では常染色体優性遺伝パターンで遺伝する可能性がある。^{[ 32 ] [ 33 ]}近親者に群発頭痛患者がいる人は、自身も発症する可能性が約14～48倍高く、^{[ 1 ]}群発頭痛患者の約8～10%に家族歴がある。^{[ 32 ] [ 34 ]}いくつかの研究では、女性の方が罹患している親族が多いことがわかっている。^{[ 34 ]}他の研究では、これらの観察結果は、これらの研究における女性の数が少ないためであると示唆されている。^{[ 34 ]}遺伝的要因の可能性については、さらなる研究が必要であるが、遺伝的継承に関する現在の証拠は限られている。^{[ 33 ]}

この疾患に関与していると考えられている遺伝子としては、ヒポクレチン/オレキシン受容体タイプ2（HCRTR2）、アルコール脱水素酵素4（ADH4）、Gタンパク質のβ3サブユニット（GNB3）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドタイプI受容体（ADCYAP1R1）、および膜メタロエンドペプチダーゼ（MME）遺伝子などがある。^{[ 32 ]}

群発頭痛患者の約65%は喫煙者、または過去に喫煙者であった。^{[ 1 ]}禁煙しても症状は改善せず、群発頭痛は喫煙経験のない人（例えば子供）にも起こる。^{[ 1 ]}喫煙が原因であるとは考えにくい。^{[ 1 ]}群発頭痛患者は、喫煙やその他の生活習慣など、特定の特性に素因している可能性がある。^{[ 35 ]}

あるレビューによると、ヒトの体内で主要な生物時計である視床下部の視交叉上核が群発頭痛に関与している可能性がある。なぜなら群発頭痛は日周期性および季節性リズムで発生するからである。^{[ 36 ]}

陽電子放出断層撮影（PET）スキャンは、痛みのない期間と比較して、発作時のみ活性化する脳領域を示します。これらの画像は、痛み中に活性化する脳領域を黄色/オレンジ色で示しています（「疼痛マトリックス」と呼ばれます）。中央の領域（3つのビューすべて）は、群発頭痛の時のみ活性化します。一番下の行のボクセルベース形態計測は、群発頭痛のある人とない人の脳の構造的な違いを示しています。視床下部の一部のみが異なっています。^{[ 37 ]}

群発頭痛は、片頭痛や副鼻腔炎と誤診されることがあります。^{[ 42 ]}他の種類の頭痛が群発頭痛と間違われたり、群発頭痛に非常によく似た症状を示すことがあります。「群発片頭痛」のような不適切な用語は、頭痛の種類を混乱させ、鑑別診断を困難にし、不必要な診断の遅れの原因となることが多く、^{[ 43 ]}最終的には適切な専門医による治療を遅らせることになります。

群発頭痛と混同される可能性のあるその他の頭痛の種類には、以下のようなものがあります。

• 慢性発作性片側頭痛は、群発頭痛によく見られる男性優位性のない、片側性の頭痛疾患です。発作性片側頭痛はエピソード的である場合もありますが、慢性発作性片側頭痛に見られる痛みのエピソードは、通常、群発頭痛に見られるものよりも短くなります。慢性発作性片側頭痛は、抗炎症薬インドメタシンによる治療に「完全に」反応するのに対し^{[ 22 ]}、ほとんどの場合、群発頭痛はインドメタシンに反応しないため、「インドメタシン反応」は、これらの疾患間の正確な鑑別診断を求める専門医にとって重要な診断ツールとなります。^{[ 44 ] [ 45 ]}
• 片頭痛持続症^{[ 46 ]}
• 結膜充血と流涙を伴う短時間持続性片側神経痛様頭痛（SUNCT）は、TAC群に属する頭痛症候群である。^{[ 22 ] [ 47 ]}
• 三叉神経痛は片側性の頭痛症候群^{[ 41 ]}、または「群発性」頭痛^{[ 48 ]である。}

推奨される第一選択の予防療法は、カルシウムチャネル遮断薬であるベラパミルです。^{[ 2 ] [ 50 ]}ベラパミルは、以前は群発頭痛患者にあまり使用されていませんでした。^{[ 10 ]} 160～ 720mg（平均240mg /日） の用量を使用した場合、発作性群発頭痛では平均1.7週間、慢性群発頭痛では5週間で改善が見られます。 ^{[ 51 ]}ベラパミルによる予防療法は、概日リズムとCGRPに作用するため効果があるとされています。CGRPの放出は、電位依存性カルシウムチャネルによって制御されているためです。^{[ 51 ]}  

これらの化合物はステロイドであるため、グルココルチコイドの長期的な効果を裏付ける証拠はほとんどありませんが、^{[ 2 ]} 3 日間で効果があるように見えるため、他の薬が効き始めるまで使用できます。^{[ 2 ]}一般的に、8 ～ 10 日間の治療後に中止されます。^{[ 10 ]}プレドニゾンは、1 日 60 ～ 80 ミリグラムの開始用量で投与され、その後、毎日 5 ミリグラムずつ減量されます。コルチコステロイドは、特に慢性患者において、サイクルを断ち切るためにも使用されます。^{[ 52 ]}

薬物療法で改善が見られない少数の患者には、神経刺激装置が選択肢となる可能性がある。^{[ 53 ] [ 54 ]}深部脳刺激または後頭神経刺激の2つの処置が有用である可能性がある。^{[ 2 ]}初期の経験では、約60%の症例で効果が見られた。^{[ 55 ]}通常、この効果が現れるまでには数週間から数か月かかる。^{[ 54 ]}経皮的電気神経刺激（TENS）を用いた非侵襲的な方法が研究されている。^{[ 54 ]}

神経根切断術や微小血管減圧術などの外科的処置も検討されることがあるが^{[ 54 ]}、それらを裏付ける証拠は限られており、これらの処置後に症状が悪化する人もいる^{[ 54 ] 。}

リチウム、メチセルジド、トピラマートは代替治療として推奨されているが、^{[ 50 ] [ 56 ]}トピラマートやメチセルジドの使用を支持する証拠はほとんどない。^{[ 2 ] [ 57 ]}これはチアネプチン、メラトニン、エルゴタミンにも当てはまる。^{[ 2 ]}バルプロ酸、スマトリプタン、酸素は予防措置として推奨されていない。^{[ 2 ]}ボツリヌス毒素注射は限られた成功しか示していない。^{[ 58 ]}バクロフェン、ボツリヌス毒素、カプサイシンの証拠は不明である。^{[ 57 ]}

酸素療法は発作を止めるのに役立つ可能性があるが、将来の発作を防ぐことはできない。^{[ 2 ]}通常、非再呼吸マスクを介して毎分12～15リットルで15～20分間投与される。 ^{[ 2 ]}あるレビューでは、患者の約70%が15分以内に改善することがわかった。^{[ 12 ]}しかし、100%酸素の有効性に関する証拠は弱い。^{[ 12 ] [ 59 ]}大気圧の約2倍の圧力での高圧酸素は群発頭痛を緩和する可能性がある。^{[ 59 ]}

急性発作に対する他に推奨される治療法は、皮下または鼻腔内投与のスマトリプタンである。^{[ 50 ] [ 60 ]}スマトリプタンとゾルミトリプタンはどちらも発作中の症状を改善することが示されており、スマトリプタンの方が優れている。^{[ 61 ]}トリプタンの血管収縮作用による副作用のため、虚血性心疾患のある人には禁忌となる場合がある。^{[ 2 ]}血管収縮作用のある麦角化合物は有用である可能性があるが、^{[ 12 ]}急性発作における研究は十分に行われていない。^{[ 61 ]}

群発頭痛の管理にオピオイド薬を使用することは推奨されておらず^{[ 62 ]}、頭痛症候群を悪化させる可能性がある^{[ 63 ] [ 64 ]} 。長期にわたるオピオイドの使用は、よく知られている依存、中毒、離脱症候群と関連している^{[ 65 ]} 。オピオイド薬の処方は、鑑別診断の遅延、治療不足、管理の誤りにつながる可能性もある^{[ 62 ] 。}

鼻腔内リドカイン（同側の鼻孔に噴霧）は、より従来的な治療法に抵抗性を示す患者に対する効果的な治療法となる可能性がある。^{[ 13 ]}

オクトレオチドを皮下投与すると、急性発作の治療においてプラセボよりも効果的であることが実証されている。^{[ 66 ]}

後頭下ステロイド注射は効果が認められており、より長期的な予防療法が開始されるまでの間、一時的な頭痛緩和を提供する移行療法として推奨されている。^{[ 67 ]}

2024年の研究では、運動によってかなりの割合の人々の群発頭痛の痛みが軽減されることがわかった。^{[ 68 ]}