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| 臨床データ | |||
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| 発音 | / ˌ m ɛ θ æ m ˈ f ɛ t əm iː n / ( METH -am- FET -ə-meen ), / ˌ m ɛ θ ə m ˈ f ɛ t əm iː n / ( METH -əm- FET -ə -meen ), / ˌ m ɛ θ ə m ˈ f ɛ t əm ə n / ( METH -əm- FET -ə-mən )[1] | ||
| 商号 | デソキシン、その他 | ||
| その他の名前 | N-メチルアンフェタミン、 N ,α-ジメチルフェネチルアミン、デオキシエフェドリン | ||
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ | ||
| 扶養 義務 | |||
| 依存症の 責任 | 非常に高い | ||
投与経路 | 経口、静脈内、筋肉内、皮下、吸入、吹送、直腸、膣 | ||
| ATCコード |
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| 法的地位 | |||
| 法的地位 | |||
| 薬物動態データ | |||
| バイオアベイラビリティ | 経口：67％[4] [5] [6] [7] 鼻腔内：79％[4] [5] 吸入：67～90％[4] [5] [6] 静脈内：100％[4] [7] | ||
| タンパク質結合 | 大きく異なる[8] | ||
| 代謝 | CYP2D6 [9] [10]およびFMO3 [11] [12] | ||
| 代謝物 | •アンフェタミン •フォレドリン • N-ヒドロキシメタンフェタミン | ||
| 作用発現 | 経口：3 時間（ピーク）[4] 鼻腔内：<15 分[4] 吸入：<18 分[4] [5] 静脈内：<15 分[4] | ||
| 消失半減期 | 9～12 時間（範囲5～30 時間）; 経路に関係なく[5] [4] | ||
| 作用持続時間 | 8～12 時間[6] | ||
| 排泄 | 主に腎臓 | ||
| 識別子 | |||
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.007.882 | ||
| 化学および物理データ | |||
| 式 | 炭素10水素15窒素 | ||
| モル質量 | 149.237 グラムモル−1 | ||
| 3Dモデル（JSmol） |
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| キラリティー | ラセミ混合物 | ||
| 融点 | 170℃（338℉）[13] | ||
| 沸点 | 212 °C (414 °F) 760 mmHgで [13] | ||
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| （確認する） | |||
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メタンフェタミン[注 1] （ N-メチルアンフェタミンの略）は、強力な中枢神経系（CNS）刺激薬であり、主に娯楽用または運動能力向上薬として使用され、まれに注意欠陥多動性障害（ADHD）や肥満の第二選択治療薬としても使用される。[23]また、外傷性脳損傷の潜在的な治療薬としても研究されている。[7]メタンフェタミンは1893年に発見され、レボメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンという2つのエナンチオマーとして存在する。[注2]メタンフェタミンは正確には特定の化学物質、ラセミ体遊離塩基を指し、これは純粋なアミン形態のレボメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンの等量混合物であるが、一般にクリスタルメスと呼ばれる塩酸塩が広く使用されている。メタンフェタミンは、媚薬や陶酔剤としての娯楽目的の使用の可能性などの懸念や、アデロールやビバンセなど同等の治療効果を持つより安全な代替薬の存在などの理由から、ほとんど処方されない。[23]デキストロメタンフェタミンは、レボメタンフェタミンよりも強力な中枢神経系刺激薬である。
ラセミメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンは、どちらも娯楽目的で使用される可能性があるため、違法に取引され、販売されています。違法なメタンフェタミンの使用が最も蔓延しているのは、アジアとオセアニアの一部と米国で、ラセミメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンはスケジュール II の規制物質として分類されています。レボメタンフェタミンは、米国で吸入用鼻づまり除去薬として市販されています。 [注 3]国際的には、メタンフェタミンは向精神薬に関する国際連合条約のスケジュール II に分類されているため、多くの国で製造、流通、販売、所持が制限または禁止されています。デキストロメタンフェタミンの方が強力な薬物ですが、合成が比較的容易で、化学前駆体の入手可能性が規制されているため、ラセミメタンフェタミンの方が違法に製造されることが多いです。
低用量から中用量のメタンフェタミンは、気分を高揚させ、疲労した人の注意力、集中力、エネルギーを高め、食欲を減退させ、体重減少を促進することができる。非常に高用量では、精神病、骨格筋の破壊、発作、脳内出血を引き起こす可能性がある。慢性的に高用量を使用すると、予測できない急激な気分変動、刺激性精神病（例：偏執症、幻覚、せん妄、妄想）、および暴力的な行動を引き起こす可能性がある。娯楽目的でメタンフェタミンを摂取すると、エネルギーを高める能力により気分が高揚し、性欲が高まるため、使用者は薬物を大量に摂取しながら数日間連続して性行為を行うことができると報告されている。 [27]メタンフェタミンは、中毒性（長期または高用量の使用が強迫的な薬物使用につながる可能性が高い）と依存性（メタンフェタミンの使用をやめると離脱症状が起こる可能性が高い）が高いことが知られています。多量使用後にメタンフェタミンの使用を中止すると、急性離脱後症候群を引き起こす可能性があり、これは通常の離脱期間を何ヶ月も超えて続くことがあります。高用量のメタンフェタミンは、人間の中脳ドーパミン作動性ニューロンに神経毒性を示し、程度は低いもののセロトニン作動性ニューロンにも神経毒性を示します。[28] [29]メタンフェタミンの神経毒性は、脳のいくつかの領域での灰白質の容積の減少など、脳の構造と機能に悪影響を及ぼし、代謝の完全性のマーカーにも悪影響を及ぼします。[29]
メタンフェタミンは、置換フェネチルアミンおよび置換アンフェタミンの 化学クラス に属します。メタンフェタミンは、他のジメチルフェネチルアミンと位置異性体として関連しており、これらの化合物は共通の化学式 C 10 H 15 Nを共有しています。
用途
医学
米国では、デソキシンというブランド名で販売されている塩酸メタンフェタミンが、成人と小児の両方でADHDと肥満の治療薬としてFDAの承認を受けている。 [3] [30]しかし、FDAはメタンフェタミンの治療的有用性が限られていることを、その使用に伴う固有のリスクと比較検討する必要があるとも指摘している。[3]毒性と副作用のリスクを避けるため、FDAのガイドラインでは、ADHDの成人と6歳以上の小児の場合、メタンフェタミンの初期用量を1日5～10 mgとし、最適な臨床反応が見られるまで1週間ごとに5 mgずつ増量し、最大25 mg/日まで増量できると推奨している。通常の有効用量は1日20～25 mg程度である。[7] [3]メタンフェタミンは、ナルコレプシーや特発性過眠症に適応外処方されることがある。[31] [32]米国では、メタンフェタミンの左旋性形態は、一部の市販の鼻づまり除去薬として入手可能である。[注 3]
メタンフェタミンは乱用される可能性が高いため、米国では規制物質法に基づいて規制されており、スケジュールIIに掲載されています。[3]米国で調剤される塩酸メタンフェタミンには、娯楽目的の乱用や依存症になる可能性に関する警告を記載することが義務付けられています。[3]
デソキシンとデソキシングラデュメットはどちらもこの薬の医薬品です。後者は現在は製造されておらず、薬の徐放性形態で、薬の効果の曲線を平坦化しながら、薬の効果を延長します。[33]
レクリエーション
メタンフェタミンは、強力な陶酔作用、興奮作用、媚薬としての性質を持つため、娯楽目的で使用されることが多い。[34]
ナショナルジオグラフィックのメタンフェタミンに関するドキュメンタリーによると、パーティー＆プレイと呼ばれるサブカルチャー全体が性行為とメタンフェタミンの使用を中心に展開されている。[34]このサブカルチャーの参加者はほぼ全員が同性愛者の男性メタンフェタミン使用者で構成されており、通常はインターネットの出会い系サイトを通じて出会い、セックスをする。[34]メタンフェタミンには強い興奮作用と媚薬作用、射精抑制作用があるため、繰り返し使用すると、こうした性行為が数日間にわたって連続して起こることもある。[34]このようにメタンフェタミンを使用した後の精神崩壊は、顕著な過眠症（日中の過度の眠気）を伴い、非常に重篤になることが多い。[34]パーティー＆プレイのサブカルチャーは、サンフランシスコやニューヨーク市などの米国の大都市で広まっている。[34] [35]
禁忌
メタンフェタミンは、薬物使用障害、心臓病、重度の興奮や不安の履歴がある人、または現在動脈硬化症、緑内障、甲状腺機能亢進症、重度の高血圧を患っている人には禁忌です。[3] FDAは、過去に他の覚醒剤に過敏症反応を経験した人、または現在モノアミン酸化酵素阻害剤を服用している人はメタンフェタミンを服用すべきではないと述べています。[3] FDAはまた、双極性障害、うつ病、高血圧、肝臓または腎臓の問題、躁病、精神病、レイノー現象、発作、甲状腺の問題、チック、またはトゥレット症候群のある人に対して、メタンフェタミンを服用している間は症状を監視するよう勧めています。[3]成長が阻害される可能性があるため、FDAは治療中は成長期の子供や青少年の身長と体重を監視するよう勧めています。[3]
副作用
物理的な
心臓血管
メタンフェタミンは血管収縮 と頻脈を引き起こす交感神経刺激薬です。また、メタンフェタミンは異常な心拍数の増加や不整脈を引き起こし、その一部は生命を脅かす可能性があります。 [37]
その他の身体的影響
影響としては、食欲不振、多動、瞳孔散大、皮膚の紅潮、過度の発汗、運動量増加、口渇および歯ぎしり（非公式にメタンフェタミン口腔として知られる症状につながる可能性がある）、頭痛、呼吸促進、高体温、下痢、便秘、かすみ目、めまい、けいれん、しびれ、震え、乾燥肌、ニキビ、顔面蒼白などがある。[3] [38]長期のメタンフェタミン使用者は皮膚に傷ができることがある。 [39] [40]これは痒みによる掻き傷や皮膚の下に虫が這っているという思い込みによるものと考えられ、[39]不適切な食事や衛生状態によって損傷が悪化する。[40]メタンフェタミンの過剰摂取に関連した多数の死亡が報告されている。[41] [42]さらに、「死後ヒト組織の検査では、この薬の使用が冠動脈アテローム性動脈硬化症や肺線維症などの老化に関連する疾患と関連していることが示されています」 [ 43 ]。これは「細胞の老化と死を促進する炎症誘発性分子であるセラミドの形成が大幅に増加することによって引き起こされる可能性があります。」 [43]
歯と口腔の健康（「メス口腔」）
メタンフェタミン使用者、特にヘビー使用者は、投与経路に関係なく、非公式にメタンフェタミン マウスと呼ばれる症状により、異常に早く歯を失うことがある。[44]この症状は、薬物を飲み込んだり、吸ったり、吸入したりするのではなく、注射する使用者で一般的に最も重篤である。[44]アメリカ歯科医師会によると、メタンフェタミン マウス は「おそらく、薬物誘発性の心理的および生理的変化の組み合わせによって引き起こされ、口腔乾燥症(口の渇き)、長期間の口腔衛生不良、高カロリーの炭酸飲料の頻繁な摂取、および歯ぎしりと食いしばり(歯の噛みしめ) を引き起こす」とのことである。[44] [45]口の渇きは、重度の虫歯の原因とは知られていない他の覚醒剤の一般的な副作用でもあるため、多くの研究者は、メタンフェタミン関連の虫歯は、使用者の他の選択によるものであると示唆している。彼らは、副作用が誇張され、様式化されて、現在の使用者に対する固定観念を作り出し、新規使用者を抑止していると示唆している。[30]
性感染症
メタンフェタミンの使用は、 HIV陽性者と未知のカジュアルなパートナーの両方において無防備な性交の頻度が高いことに関連していることが判明しており、この関連はHIV陽性の参加者でより顕著でした。 [46]これらの調査結果は、メタンフェタミンの使用と無防備な肛門性交が共存するリスク行動であり、ゲイおよびバイセクシャルの男性の間でHIV感染のリスクを高める可能性がある行動であることを示唆しています。[46]メタンフェタミンの使用により、男女を問わず使用者は長時間の性行為に従事することができ、男性では性器の痛みや擦過傷、持続勃起症を引き起こす可能性があります。 [3] [47]メタンフェタミンは歯ぎしりによって口の中に痛みや擦過傷を引き起こし、性感染症のリスクを高める可能性があります。[3] [47]
HIVは性行為による感染のほか、注射針を共有する使用者間でも感染する可能性がある。[48]メタンフェタミン使用者の間で注射針を共有する頻度は、他の薬物注射使用者の間での頻度と同程度である。[48]
心理的
メタンフェタミンの心理的影響には、多幸感、不快感、性欲、注意力、不安、集中力の変化、疲労感の低下、不眠症または覚醒状態、自信の低下、社交性、易怒性、落ち着きのなさ、誇大妄想、反復行動および強迫行動などが含まれる。[3] [38] [49]メタンフェタミンおよび関連覚醒剤に特有なのは、「パンディング」と呼ばれる、持続的で目標を定めない反復行動である。[50]メタンフェタミンの使用は、不安、うつ病、アンフェタミン精神病、自殺、暴力行為とも高い関連性がある。 [51] [52]
神経毒性および神経免疫学的
メタンフェタミンは、実験動物とヒトの両方において、ドパミン作動性ニューロンに対して直接的な神経毒性を示す。[28] [29] 興奮毒性、酸化ストレス、代謝障害、UPS機能不全、タンパク質のニトロ化、小胞体ストレス、p53発現およびその他のプロセスがこの神経毒性に寄与した。 [28] [56] [4]ドパミン作動性神経毒性と一致して、メタンフェタミンの使用はパーキンソン病のより高いリスクと関連している。[57]ドパミン作動性神経毒性に加えて、ヒトにおける証拠のレビューでは、高用量のメタンフェタミンの使用もセロトニン作動性ニューロンに対して神経毒性を示す可能性があることが示された。[29]体温の上昇はメタンフェタミンの神経毒性効果の増加と相関していることが実証されている。[58]依存者におけるメタンフェタミンの離脱は、典型的な離脱期間を何ヶ月も超えて続く急性後離脱症状を引き起こす可能性がある。 [4]
人間のメタンフェタミン使用者に対する磁気共鳴画像研究でも、神経変性、つまり脳の構造と機能における有害な神経可塑性変化の証拠が見つかっている。 [29]特に、メタンフェタミンは、娯楽目的のメタンフェタミン使用者において、白質の高信号および肥大、海馬の顕著な萎縮、帯状皮質、大脳辺縁皮質、傍大脳辺縁皮質の灰白質の減少を引き起こすと思われる。[29]さらに、 N-アセチルアスパラギン酸およびクレアチンレベルの低下、コリンおよびミオイノシトールレベルの上昇など、代謝の完全性と合成のバイオマーカーレベルの有害な変化が娯楽目的の使用者で起こることを示唆する証拠がある。[29]
メタンフェタミンはヒトアストロサイト中のTAAR1を活性化し、その結果cAMPを生成することが示されている。 [57]アストロサイトに局在するTAAR1の活性化は、メタンフェタミンがこれらの細胞内の膜結合型EAAT2 （SLC1A2）のレベルと機能を減弱させるメカニズムとして機能すると思われる。[57]
メタンフェタミンは、シグマ受容体サブタイプσ1とσ2の両方にマイクロモルレベルの親和性で結合し、活性化します。 [55] [59]シグマ受容体の活性化は、高体温を促進し、ドーパミンの合成と放出を増加させ、ミクログリア細胞の活性化に影響を与え、アポトーシスシグナル伝達カスケードと活性酸素種の形成を調節することにより、メタンフェタミン誘発性神経毒性を促進する可能性があります。[55] [59]
中毒性がある
| 依存症と依存の用語集[60] [61] [62] | |
|---|---|
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慢性薬物使用による依存症の現在のモデルでは、脳の特定の部分、特に側坐核における遺伝子発現の変化が関与している。[70] [71]これらの変化を引き起こす最も重要な転写因子[注 4]は、 ΔFosB、cAMP応答配列結合タンパク質（CREB）、および核因子κB（NFκB）である。[71] ΔFosBは薬物依存症の発症に重要な役割を果たしている。なぜなら、側坐核のD1型中型有棘ニューロンにおけるΔFosBの過剰発現は、依存症から生じるほとんどの行動および神経適応に必要かつ十分であるからである[注 5] 。 [61] [71] [73] ΔFosBが十分に過剰発現すると、ΔFosB発現がさらに増加するにつれてますます重篤になる依存症状態を誘発する。[61] [73]アルコール、カンナビノイド、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、プロポフォール、置換アンフェタミンなどの依存症に関与していることが指摘されている。 [71] [73] [74] [75] [76]
転写因子であるΔJunDとヒストンメチルトランスフェラーゼ酵素であるG9aは、どちらも側坐核でのΔFosBの誘導に直接反対します（つまり、その発現の増加に反対します）。[61] [71] [77]ウイルスベクターを用いて側坐核でΔJunDを十分に過剰発現させると、慢性的な薬物使用で見られる神経および行動の変化の多く（つまり、ΔFosBを介した変化）を完全にブロックできます。[71] ΔFosBはまた、おいしい食べ物、セックス、運動などの自然な報酬に対する行動反応を制御する上で重要な役割を果たしています。 [71] [74] [78]自然報酬と依存性薬物はどちらもΔFosBの発現を誘導する（つまり、脳内でより多くのΔFosBを生成する）ため、これらの報酬を慢性的に獲得すると、同様の病的な依存症状態になる可能性があります。[71] [74] ΔFosBは、アンフェタミン依存症とアンフェタミン誘発性性依存症の両方に関与する最も重要な因子であり、これらは過度の性行為とアンフェタミンの使用に起因する強迫的な性行動である。[注 6] [74] [79]これらの性依存症（すなわち、薬物誘発性強迫性性行動）は、アンフェタミンやメタンフェタミンなどのドパミン作動薬を服用している一部の患者に発生するドパミン調節異常症候群と関連している。[74] [78] [79]
エピジェネティック因子
メタンフェタミン中毒は多くの人にとって持続的で、中毒治療を受けた人の61％が1年以内に再発します。[80]メタンフェタミン中毒者の約半数は10年以上使用を継続しますが、残りの半数は最初の使用から約1〜4年後に使用量を減らし始めます。[81]
依存症が頻繁に持続することは、脳の特定の領域で遺伝子発現の長期的な変化が起こり、依存症の表現型に重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。2014年には、脳内の遺伝子発現の永続的な変化を促進する上でエピジェネティックメカニズムが重要な役割を果たしていることがわかりました。 [77]
2015年のレビュー[82]では、げっ歯類における慢性メタンフェタミン使用に関する研究をいくつかまとめています。腹側被蓋野、側坐核、背側線条体、海馬、前頭前野などの脳の報酬経路でエピジェネティックな変化が観察されました。慢性メタンフェタミンの使用は、遺伝子特異的なヒストンのアセチル化、脱アセチル化、メチル化を引き起こしました。脳の特定の領域で遺伝子特異的なDNAメチル化も観察されました。さまざまなエピジェネティックな変化が、依存症に重要な特定の遺伝子のダウンレギュレーションまたはアップレギュレーションを引き起こしました。例えば、慢性的なメタンフェタミンの使用は、c-fos遺伝子とCCケモカイン受容体2（ccr2）遺伝子のプロモーターに位置するヒストン3の位置4のリジンのメチル化を引き起こし、側坐核（NAc）でこれらの遺伝子を活性化します。[82] c-fosは依存症において重要なことがよく知られています。[83] ccr2遺伝子も依存症において重要であり、この遺伝子の変異による不活性化は依存症を損なうからです。[82]
メタンフェタミン中毒のラットでは、脳線条体ニューロンにおけるヒストンのアセチル化の減少によるエピジェネティック制御により、グルタミン酸受容体の転写が減少しました。[84]グルタミン酸受容体は、依存性薬物の強化効果を制御する上で重要な役割を果たしています。[85]
げっ歯類にメタンフェタミンを投与すると、脳、特に側坐核領域のDNAに損傷が生じます。[86] [87]このようなDNA損傷の修復中に、DNAのメチル化や修復部位のヒストンのアセチル化またはメチル化など、持続的なクロマチン変化が起こることがあります。 [88]これらの変化は、メタンフェタミン中毒に見られる持続的なエピジェネティック変化に寄与するクロマチンのエピジェネティックな傷跡である可能性があります。
治療と管理
2018年に行われたアンフェタミン、メタンフェタミン、コカイン依存症に対する12種類の心理社会的介入を含む50件の試験の系統的レビューとネットワークメタアナリシスでは、コンティンジェンシー管理とコミュニティ強化アプローチの両方を組み合わせた療法が最も高い有効性（禁断率）と受容性（最低の脱落率）を示したことがわかった。[89]この分析で検討された他の治療法には、コンティンジェンシー管理またはコミュニティ強化アプローチによる単独療法、認知行動療法、12ステッププログラム、非コンティンジェンシー報酬ベース療法、精神力動的療法、およびこれらを含むその他の併用療法が含まれていた。[89]
2019年12月現在、メタンフェタミン依存症に効果的な薬物療法は[アップデート]存在しない。[90] [91] [92] 2019年の系統的レビューとメタアナリシスでは、アンフェタミンとメタンフェタミン依存症のランダム化比較試験（RCT）で使用された17種類の薬物療法の有効性を評価し、[91]メチルフェニデートがアンフェタミンまたはメタンフェタミンの自己投与を減らす可能性があるという低強度の証拠しか見つからなかった。[91] RCTで使用された他の薬剤のほとんどについては、低～中程度の効果がないことの証拠があり、抗うつ薬（ブプロピオン、ミルタザピン、セルトラリン）、抗精神病薬（アリピプラゾール）、抗けいれん薬（トピラマート、バクロフェン、ガバペンチン）、ナルトレキソン、バレニクリン、シチコリン、オンダンセトロン、プロメタ、リルゾール、アトモキセチン、デキストロアンフェタミン、モダフィニルが含まれていた。[91] [検証が必要]
依存と離脱
メタンフェタミンを定期的に使用すると耐性が形成されることが予想され、娯楽目的で使用すると、この耐性は急速に形成される。[93] [94]依存症患者では、離脱症状は薬物耐性のレベルと正の相関関係にある。[95]メタンフェタミン離脱による うつ病は、コカイン離脱によるうつ病よりも長く続き、より重篤である。[96]
メタンフェタミンの娯楽使用者の薬物依存と離脱に関する最新のコクランレビューによると、「慢性的に大量に使用している人が突然 [メタンフェタミン] の使用を中止すると、最後の服用から 24 時間以内に期間限定の離脱症候群が発生すると報告する人が多い」とのことです。[95]慢性的に大量に使用している人の離脱症状は頻繁に発生し、最大 87.6% の症例で発生し、最初の 1 週間に顕著な「クラッシュ」段階が発生し、3 ～ 4 週間持続します。[95]メタンフェタミンの離脱症状には、不安、薬物渇望、不快な気分、疲労、食欲増進、運動量の増加または減少、意欲の欠如、不眠または眠気、鮮明な夢または明晰夢などがあります。[95]
母親の血流中に存在するメタンフェタミンは、胎盤を通過して胎児に移行し、母乳中に分泌される可能性がある。[96]メタンフェタミンを乱用している母親から生まれた乳児は、異常な睡眠パターン、哺乳不良、震え、筋緊張亢進などの症状を伴う新生児離脱症候群を経験する可能性がある。[96]この離脱症候群は比較的軽度であり、約4％の症例でのみ医療介入が必要となる。[96]
新生児
他の薬物とは異なり、出生前にメタンフェタミンにさらされた乳児はすぐに離脱症状を示さない。その代わり、子どもが就学年齢に達すると認知および行動の問題が現れ始める。[97]
330人の子供を対象とした前向きコホート研究では、3歳の時点でメタンフェタミンに曝露した子供は感情反応が増加し、不安やうつ病の兆候が増え、5歳の時点で外在化障害や注意欠陥・多動性障害の発生率が上昇したことが示されました。[98]
過剰摂取
メタンフェタミンの過剰摂取は多様な用語です。それは、易怒性、興奮、幻覚、被害妄想などの特徴を伴う異常な影響の誇張を指すことがよくあります。[5] [3]心血管系への影響は、通常、若い健康な人には気づかれません。高血圧と頻脈は、測定されない限り明らかではありません。メタンフェタミンの中程度の過剰摂取は、異常な心拍リズム、混乱、排尿困難および/または排尿痛、高血圧または低血圧、高体温、過剰活動および/または過剰反応反射、筋肉痛、重度の興奮、速い呼吸、震え、排尿遅延、排尿不能などの症状を引き起こす可能性があります。[5] [38]極度に大量の過剰摂取は、アドレナリンストーム、メタンフェタミン精神病、尿量の大幅な減少または排尿不能、心原性ショック、脳内出血、循環虚脱、ハイパーフィーレキシア（危険な高体温）、肺高血圧症、腎不全、急速な筋肉分解、セロトニン症候群、および一種の常同症（「ひねり」）などの症状を引き起こす可能性がある。[出典1]メタンフェタミンの過剰摂取は、ドーパミンおよびセロトニン神経毒性による軽度の脳損傷を引き起こす可能性が高い。[102] [29]メタンフェタミン中毒による死亡は、通常、けいれんと昏睡に先行する。[3]
精神病
メタンフェタミンの使用は、様々な症状（例えば、妄想、幻覚、せん妄、妄想）を呈する覚醒剤精神病を引き起こす可能性がある。[5] [ 103]アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン使用誘発性精神病の治療に関するコクラン共同研究のレビューでは、使用者の約5～15％が完全に回復しないという。[ 103 ] [104]同じレビューでは、少なくとも1つの試験に基づき、抗精神病薬が急性アンフェタミン精神病の症状を効果的に解消すると主張している。[103] アンフェタミン精神病は、治療中に誘発される副作用として時々発症することもある。[105]
過剰摂取による死亡
CDCは、乱用の可能性のある精神刺激薬による米国での死亡者数が2020年に23,837人、2021年に32,537人になると報告した。[106]このカテゴリーコード（ICD–10のT43.6）には、主にメタンフェタミンが含まれますが、アンフェタミンやメチルフェニデートなどの他の覚醒剤も含まれます。これらの症例の死亡メカニズムはこれらの統計では報告されておらず、知ることは困難です。[107]呼吸抑制を引き起こすフェンタニルとは異なり、メタンフェタミンは呼吸抑制剤ではありません。一部の死亡は頭蓋内出血の結果であり[108] 、一部の死亡は急性肺水腫[109]や心室細動などの心血管疾患によるものです。[110] [111]
緊急治療
急性メタンフェタミン中毒は、主に症状の治療によって管理され、治療には最初に活性炭の投与と鎮静が含まれる場合があります。[5]メタンフェタミン中毒の場合の血液透析または腹膜透析については、その有用性を判断するのに十分な証拠がありません。 [3] 強制酸利尿（ビタミンCの使用など）はメタンフェタミンの排泄を増加させますが、アシドーシスを悪化させるリスクを高めたり、発作や横紋筋融解症を引き起こしたりする可能性があるため、推奨されません。[5]高血圧は頭蓋内出血（脳内の出血）のリスクがあり、重度の場合は通常、静脈内フェントラミンまたはニトロプルシドで治療されます。[5]ベンゾジアゼピンで十分に鎮静し、落ち着いた環境を提供した後、血圧は徐々に低下することがよくあります。 [5]
ハロペリドールなどの抗精神病薬は、メタンフェタミンの過剰摂取による興奮や精神病の治療に有効である。 [112] [113] メトプロロールやラベタロールなどの親油性と中枢神経系への浸透性を持つベータ遮断薬は、中枢神経系および心血管毒性の治療に有効である可能性がある。[114] [検証失敗]アルファ遮断薬とベータ遮断薬の混合薬であるラベタロールは、メタンフェタミンによって引き起こされる同時性頻脈と高血圧の治療に特に有効である。[112]ベータ遮断薬をメタンフェタミン中毒の治療に使用する場合、「拮抗しないアルファ刺激」の現象は報告されていない。[112]
インタラクション
メタンフェタミンは肝臓酵素CYP2D6によって代謝されるため、CYP2D6阻害剤はメタンフェタミンの消失半減期を延長します。 [115] [信頼できない医療情報源? ]メタンフェタミンはモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）とも相互作用します。MAOIとメタンフェタミンはどちらも血漿カテコールアミンを増加させるため、両者の同時使用は危険です。[3]メタンフェタミンは鎮静剤や抑制剤の効果を低下させ、抗うつ剤や他の刺激剤の効果を高める可能性があります。[3]メタンフェタミンは、それぞれ心血管系と認知機能に影響を及ぼすため、降圧剤と抗精神病薬の効果を打ち消す可能性があります。 [3]胃腸内容物と尿のpHはメタンフェタミンの吸収と排泄に影響します。[3]具体的には、酸性物質はメタンフェタミンの吸収を減らし、尿中排泄を増加させますが、アルカリ性物質はその逆の効果があります。[3] pHが吸収に与える影響により、胃酸を減らすプロトンポンプ阻害剤はメタンフェタミンと相互作用することが知られています。[3]
薬理学
薬力学
メタンフェタミンは、脳のカテコールアミン系を制御するGタンパク質共役受容体（GPCR）である微量アミン関連受容体1（TAAR1）の強力な完全作動薬として特定されています。 [116] [117] [信頼できない医学的情報源？ ] TAAR1の活性化は、環状アデノシン一リン酸（cAMP）の産生を増加させ、ドーパミントランスポーター（DAT）、ノルエピネフリントランスポーター（NET）、およびセロトニントランスポーター（SERT）の輸送方向を完全に阻害するか逆転させます。[116] [118]メタンフェタミンがTAAR1に結合すると、タンパク質キナーゼA（PKA）およびタンパク質キナーゼC （PKC）シグナリングを介してトランスポーターのリン酸化が誘発され、最終的にモノアミントランスポーターの内部化または逆機能が生じます。[116] [119]メタンフェタミンは細胞内カルシウムを増加させることでも知られており、この効果はCa2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（CAMK）依存性シグナル伝達経路を介したDATリン酸化と関連しており、その結果ドーパミン流出が生じる。[120] [121] [122] TAAR1は、Gタンパク質共役型内向き整流性カリウムチャネルを直接活性化することにより、ニューロンの発火率を低下させることが示されている。[123] [124] [125]アストロサイトにおけるメタンフェタミンによるTAAR1活性化は、グルタミン酸トランスポーターの一種であるEAAT2の膜発現と機能を負に調節すると思われる。[57]
メタンフェタミンは、細胞膜モノアミントランスポーターに対する効果に加えて、シナプス小胞へのモノアミンの取り込みを防ぎ、放出を促進するVMAT2を阻害することによってシナプス小胞の機能を阻害する。 [126] [信頼できない医学的情報源？ ]その結果、モノアミンがシナプス小胞からシナプス前ニューロンの細胞質（細胞内液）に流出し、その後、リン酸化トランスポーターによってシナプス間隙に放出される。[127]メタンフェタミンが阻害することが知られている他のトランスポーターは、 SLC22A3とSLC22A5である。[126] [信頼できない医学的情報源？ ] SLC22A3はアストロサイトに存在する神経外モノアミントランスポーターであり、SLC22A5は高親和性カルニチントランスポーターである。[117] [信頼できない医学的情報源？ ] [128]
メタンフェタミンはα2アドレナリン受容体とシグマ受容体の作動薬でもあり、 σ2よりもσ1への親和性が高く、モノアミン酸化酵素A（MAO-A）とモノアミン酸化酵素B（MAO-B）を阻害する。 [55] [117] [信頼できない医学的情報源？ ] [59]メタンフェタミンによるシグマ受容体の活性化は、中枢神経系刺激作用を促進し、脳内の神経毒性を促進する可能性がある。[55] [59]デキストロメタンフェタミンはより強力な精神刺激薬であるが、レボメタンフェタミンは末梢効果がより強く、半減期が長く、ヘビーユーザーの間でより長く知覚される効果を持つ。 [129] [130] [131]高用量では、メタンフェタミンの両方のエナンチオマーは同様の常同行動とメタンフェタミン精神病を引き起こす可能性があるが、[130]レボメタンフェタミンは精神力動効果がより短い。[131]
薬物動態
メタンフェタミンの生物学的利用能は、経口で67％ 、鼻腔内で79％、吸入（喫煙）で67～90％、静脈内で100％である。[4] [5] [6]経口投与後、メタンフェタミンは血流によく吸収され、摂取後約3.13～6.3時間で血漿中のメタンフェタミン濃度のピークに達する。[132] [信頼できない医学的情報源？ ]メタンフェタミンは、吸入後および鼻腔内投与後にもよく吸収される。[5]メタンフェタミンはメチル基による高い親油性のため、他の覚醒剤よりも速く血液脳関門を容易に通過することができ、モノアミン酸化酵素による分解に対してより抵抗性である。[5] [132] [信頼できない医学的情報源？ ] [133]アンフェタミン代謝物は10～24時間でピークに達する。[5]メタンフェタミンは腎臓から排泄され、尿中への排泄率は尿pHに大きく影響される。[3] [132] [信頼できない医学的情報源？ ]経口摂取した場合、投与量の30～54%がメタンフェタミンとして、10～23%がアンフェタミンとして尿中に排泄される。 [ 132] [信頼できない医学的情報源？ ] IV投与後、約45%がメタンフェタミンとして、7%がアンフェタミンとして排泄される。[132] [信頼できない医学的情報源？ ]メタンフェタミンの消失半減期は5～30時間の範囲で変動する が、ほとんどの研究では平均9～12時間である 。[5] [4]メタンフェタミンの消失半減期は投与経路によって変化しないが、個人差が大きい。[4]
CYP2D6、ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼ、フラビン含有モノオキシゲナーゼ3、酪酸CoAリガーゼ、およびグリシンN-アシルトランスフェラーゼは、ヒトの体内でメタンフェタミンまたはその代謝物を代謝することが知られている酵素である。[出典 2]主な代謝物は、アンフェタミンと4-ヒドロキシメタンフェタミンである。 [132] [信頼できない医学的情報源？ ]その他のマイナー代謝物には、アンフェタミンの代謝物である4-ヒドロキシアンフェタミン、4-ヒドロキシノルエフェドリン、4-ヒドロキシフェニルアセトン、安息香酸、馬尿酸、ノルエフェドリン、およびフェニルアセトンがある。[10] [132] [信頼できない医学的情報源？ ] [134]これらの代謝物のうち、活性交感神経刺激薬は、アンフェタミン、4-ヒドロキシアンフェタミン、[140] 4-ヒドロキシノルエフェドリン、[141] 4-ヒドロキシメタンフェタミン、[132] [信頼できない医学的情報源? ]およびノルエフェドリンである。[142]メタンフェタミンはCYP2D6阻害剤である。[115] [信頼できない医学的情報源? ]
主な代謝経路には、芳香族パラヒドロキシル化、脂肪族α-およびβ-ヒドロキシル化、N-酸化、N-脱アルキル化、および脱アミノ化が含まれます。[10] [132] [信頼できない医学的情報源？ ] [143]既知の代謝経路は次のとおりです。
生体液中の検出
メタンフェタミンとアンフェタミンは、スポーツ、雇用、中毒診断、法医学のための薬物検査の一環として、尿や血液で測定されることが多い。 [146] [147] [148] [149]薬物の出所を区別し、処方薬やプロドラッグを介して違法に入手されたのか合法的に入手されたのかを判断するために、キラル技術が使用されることがある。[150]一部のOTC鼻づまり除去薬の有効成分であるレボメタンフェタミン[注 3]が陽性検査結果に寄与している可能性を評価するには、キラル分離が必要である。 [150] [151] [152]食事中の亜鉛サプリメントは、尿中のメタンフェタミンや他の薬物の存在を隠すことができる。[153]
化学
純粋なメタンフェタミン塩酸塩の破片（クリスタルメスとも呼ばれる）
メタンフェタミンは、デキストロメタンフェタミンとレボメタンフェタミンという2つのエナンチオマーを持つキラル化合物です。室温では、メタンフェタミンの遊離塩基はゼラニウムの葉に特徴的な臭いを持つ無色透明の液体です。[13]ジエチルエーテルとエタノールに溶け、クロロホルムと混和します。[13]
対照的に、メタンフェタミン塩酸塩は無臭で苦味がある。[13]融点は170～175℃（338～347℉）で、室温では白色結晶または白色結晶性粉末として存在する。 [13]塩酸塩はエタノールや水にも溶けやすい。[ 13 ]どちらの鏡像異性体の結晶構造も単斜晶系で空間群はP2 1である。90 K（−183.2℃、−297.7℉）では格子定数はa = 7.10 Å、b = 7.29 Å、c = 10.81 Å、β = 97.29°である。[154]
劣化
2011年に行われた漂白剤を使ったメタンフェタミンの分解に関する研究では、その有効性は曝露時間と濃度に相関していることが示された。[155] 1年間の研究（これも2011年）では、土壌中のメタンフェタミンは残留性汚染物質であることが示された。[156] 2013年に行われた廃水中のバイオリアクターに関する研究では、光にさらされるとメタンフェタミンは30日以内に大部分が分解されることが判明した。[157]
合成
ラセミ体のメタンフェタミンは、フェニルアセトンからロイカート法[158]または還元アミノ化法のいずれかで製造することができる。 [159]ロイカート反応では、1当量のフェニルアセトンを2当量のN -メチルホルムアミドと反応させて、メタンフェタミンのホルミルアミドと二酸化炭素およびメチルアミンを副生成物として生成する。 [ 159]この反応では、中間体としてイミニウムカチオンが形成され、これが2当量のN -メチルホルムアミドによって還元される。[159]次に、中間体のホルミルアミドを酸性水性条件下で加水分解して、最終生成物としてメタンフェタミンを生成する。[159]あるいは、還元条件下でフェニルアセトンをメチルアミンと反応させてメタンフェタミンを生成することもできる。[159]
メタンフェタミンの合成
歴史、社会、文化
メタンフェタミンより前に発見されたアンフェタミンは、1887年にドイツでルーマニアの化学者ラザール・エデレアヌによって初めて合成され、フェニルイソプロピルアミンと名付けられました。[162] [163]その後まもなく、1893年に日本の化学者永井長義によってエフェドリンからメタンフェタミンが合成されました。[164] 30年後の1919年、薬理学者緒方明によって赤リンとヨウ素を使ったエフェドリンの還元により塩酸メタンフェタミンが合成されました。[165]
1938年から、メタンフェタミンはベルリンに拠点を置く製薬会社テムラーによって製造され、ペルビチンというブランド名でドイツで処方箋なしの医薬品として大規模に販売されました。 [166] [167]第三帝国の連合軍のすべての部門で、その興奮作用と長時間の覚醒を誘発するために使用されました。[168] [169]ペルビチンは、広く知られたゲーリングの薬物中毒を皮肉を込めて、ドイツ軍の間で「シュトゥーカ錠」（Stuka-Tabletten）や「ヘルマン・ゲーリング錠」（Hermann-Göring-Pillen）という俗称で知られるようになりました。 しかし、副作用、特に禁断症状が深刻だったため、軍は1940年にその使用を大幅に削減しました。[170] 1941年までに、使用は医師の処方箋が必要となり、軍は流通を厳しく管理しました。兵士たちは一度に数枚のタブレットしか受け取れず、戦闘で使用することは推奨されなかった。歴史家ウカス・カミエンスキは次のように述べている。
ペルビティンで戦闘に赴いた兵士は、通常、翌日か翌々日は効果的に行動することができない。薬物の二日酔いに苦しみ、偉大な戦士というよりはゾンビのような姿になった兵士は、副作用から回復しなければならなかった。
兵士の中には暴力的になり、民間人に対して戦争犯罪を犯した者もいた。また、自軍の将校を攻撃した者もいた。[170]戦争の終わりには、この物質はD-IXという新しい薬物の一部として使用された。
1950年代にオベトロール・ファーマシューティカルズ社が特許を取得し、肥満治療に適応したオベトロールは、医薬品メタンフェタミン製品の最初のブランドの1つであった。[171]メタンフェタミンの心理的および刺激的な効果のため、オベトロールは1950年代から1960年代にかけてアメリカで人気のダイエット薬となった。[171]最終的に、この薬物の中毒性が知られるようになると、政府はメタンフェタミンの製造と流通を厳しく規制し始めた。[163]たとえば、1970年代初頭、米国では、メタンフェタミンは規制物質法の下でスケジュールIIの規制物質となった。[172]現在、メタンフェタミンは、デンマークの製薬会社ルンドベックが商標登録したデソキシンという商品名で販売されている。[173] 2013年1月現在、デソキシン商標はイタリアの製薬会社レコルダティに売却されている。[174]
人身売買
黄金の三角地帯（東南アジア）、特にミャンマーのシャン州は、ヤバと結晶性メタンフェタミンの生産に移行し、米国や東アジア、東南アジア、太平洋地域への輸出を含む、世界有数のメタンフェタミン生産地となっている。 [175]
この地域で加速する合成麻薬生産に関しては、広東語圏の中国人シンジケートであるサム・ゴー（別名ザ・カンパニー）が、この変化の責任がある主要な国際犯罪シンジケートであると理解されている。[176] 5つの異なる三合会のメンバーで構成されている。サム・ゴーは主に麻薬密売に関与しており、少なくとも年間80億ドルを稼いでいる。[177]サム・ゴーはアジア太平洋地域のメタンフェタミン市場の40％を支配しているとされ、ヘロインやケタミンも密売している。この組織は、ミャンマー、タイ、ニュージーランド、オーストラリア、日本、中国、台湾など、さまざまな国で活動している。サム・ゴーは以前は中国南部でメタンフェタミンを製造しており、現在は主にゴールデン・トライアングル、具体的にはミャンマーのシャン州で製造していると考えられており、2019年頃のクリスタル・メタンフェタミンの大量増加の多くに関与している。[178]このグループは、中国広州生まれでカナダのパスポートも所持しているギャングのツェ・チー・ロップが率いていると理解されている。
劉兆華も2005年に逮捕されるまでメタンフェタミンの製造と密売に関与していた人物の一人である。 [179]彼の監督下で18トン以上のメタンフェタミンが製造されたと推定されている。[179]
法的地位
メタンフェタミンの製造、流通、販売、所持は多くの法域で制限または違法となっている。[180] [181]法域によっては処方薬として合法的に入手できる。メタンフェタミンは、向精神薬に関する国際 連合条約のスケジュールIIに掲載されており、医療用途が限られていることが示されている。[181]
研究
動物モデルでは、低用量のメタンフェタミンがTBI（外傷性脳損傷）後の認知機能と行動機能を改善することが示されています。 [7]これは、神経毒性を引き起こす高用量の反復投与とは対照的です。これらのモデルは、低用量のメタンフェタミンがTBI後の海馬歯状回における神経新生を増加させ、アポトーシスを減少させることを実証しています。 [ 182]また、救急外来入院時にメタンフェタミン検査で陽性となったTBI患者の死亡率が低いこともわかっています。[183]
動物実験では、ビタミンDの活性代謝物であるカルシトリオールが、神経毒性のある量のメタンフェタミンによるDAおよび5-HT枯渇効果に対して有意な保護効果を発揮することが示唆されている。[184]メタンフェタミン誘発性神経毒性に対する保護効果は、アスコルビン酸（ビタミンC） [185] 、コバラミン（ビタミンB12 ）[186]、およびビタミンEの投与後にも観察されている。[187]
参照
- 18-MC
- 違法なメタンフェタミン合成を題材にしたテレビドラマシリーズ「ブレイキング・バッド」
- 薬物検査
- 薬物防止プロジェクト「Faces of Meth」
- 危害軽減
- メタンフェタミンとネイティブアメリカン
- オーストラリアのメタンフェタミン
- バングラデシュのメタンフェタミン
- フィリピンのメタンフェタミン
- 米国のメタンフェタミン
- モンタナ・メタンフェタミン・プロジェクトは、モンタナ州を拠点とし、10代の若者のメタンフェタミン使用を減らすことを目指す組織である。
- 娯楽目的の薬物使用
- ローリング メタンフェタミン ラボは、違法にメタンフェタミンを製造するために使用される移動可能な実験室です。
- ヤバ、メタンフェタミンとカフェインの混合物を含む東南アジアの錠剤
脚注
- ^ 同義語および別表記には、N-メチルアンフェタミン、デソキシエフェドリン、シンドロックス、メトドリン、デソキシンなどがある。[14] [15] [信頼できない医学的情報源？ ] [16]メタンフェタミンの一般的な俗語には、インドネシアとフィリピンではmeth、speed、crank、shabu（またsabu、shabu-shabu ）があり、 [17] [18] [19] [20]塩酸塩はcrystal、crystal meth、glass、shards、iceと呼ばれ、[21]ニュージーランドではPと呼ばれる。[22]
- ^ エナンチオマーは互いに鏡像関係にある分子であり、構造的に同一であるが、向きが反対である。レボメタンフェタミンとデキストロメタンフェタミンは、それぞれL-メタンフェタミン、( R )-メタンフェタミン、またはレブメタンフェタミン（国際一般名[INN]）、D-メタンフェタミン、( S )-メタンフェタミン、またはメタンフェタミン（INN）としても知られている。[14] [24]
- ^ abc 米国の一部のOTC吸入器の有効成分はレボメタンフェタミン（INNおよびUSANはレボメタンフェタミン）として記載されている。[25] [26]
- ^転写因子は特定の遺伝子の 発現を増加または減少させるタンパク質である。[72]
- ^ 簡単に言えば、この必要かつ十分な関係とは、側坐核における ΔFosB の過剰発現と依存症関連の行動および神経適応が常に一緒に発生し、単独で発生することはないことを意味します。
- ^ 関連研究ではアンフェタミンのみが対象で、メタンフェタミンは対象となっていませんが、アンフェタミンとメタンフェタミンの薬理作用と催淫作用が類似しているため、この記述はここに含まれています。
参考資料
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引き起こす可能性があることが明らかになっています (Aron および Paulus、2007 年、Chang ら、2007 年)。これらの異常には、眼窩前頭皮質、背外側前頭前皮質、尾状核被殻におけるドーパミントランスポーター（DAT）レベルの持続的な低下が含まれます（McCann et al., 1998, 2008; Sekine et al., 2003; Volkow et al., 2001a, 2001c）。メタンフェタミン依存者の中脳、尾状核、被殻、視床下部、視床、眼窩前頭葉、側頭葉、帯状皮質では、セロトニントランスポーター（5-HTT）の密度も低下している（Sekine et al., 2006）。
神経心理学的研究では、慢性的なメタンフェタミン中毒者の注意力、作業記憶、意思決定の欠陥が検出されている。
メタンフェタミン乱用の神経精神医学的悪影響は、少なくとも部分的には、これらのメタンフェタミン曝露者の脳における薬物誘発性の神経病理学的変化によるものであるという説得力のある証拠が
ある。メタンフェタミン中毒者における構造的磁気共鳴画像（MRI）研究では、脳の大幅な形態学的変化が明らかになっている。これには、帯状皮質、大脳辺縁系、および辺縁系傍皮質の灰白質の喪失、海馬の著しい萎縮、および白質の肥大が含まれる（Thompson et al., 2004）。さらに、メタンフェタミン乱用者の脳では、白質の高輝度化 (Bae et al., 2006; Ernst et al., 2000)、神経マーカーである N-アセチルアスパラギン酸の減少 (Ernst et al., 2000; Sung et al., 2007)、代謝の完全性のマーカーであるクレアチンの減少 (Sekine et al., 2002)、およびグリア活性化のマーカーであるミオイノシトールの増加 (Chang et al., 2002; Ernst et al., 2000; Sung et al., 2007; Yen et al., 1994) の証拠が示されています。細胞膜の合成とターンオーバーの増加を示すコリン濃度の上昇は、メタンフェタミン乱用者の前頭灰白質でも明らかである (Ernst et al., 2000; Salo et al., 2007; Taylor et al., 2007)。
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脳の細胞の大部分を構成するグリア細胞（アストロサイト、ミクログリア、オリゴデンドロサイトを含む）は、ニューロンと同じ受容体を多く持ち、神経伝達物質、神経栄養因子、神経炎症因子を分泌し、シナプス間隙からの神経伝達物質の除去を制御し、シナプス可塑性に深く関わっています。グリア細胞は広く普及しており、機能の範囲も広いにもかかわらず、1800 年代半ばに特定されて以来、その潜在的な一般的な重要性は理解されておらず、比較的最近になってようやく正当な評価を受けるようになりました。この理解の発展は、精神刺激薬を含む乱用薬物がグリア細胞の活動に影響を及ぼし、グリア細胞の活動が精神刺激薬の効果を調節することがわかったという認識の高まりによって促進されました。
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これらの病理学的プロセスは、総合的に神経毒性（例えば、BBB透過性の増加、炎症、神経変性、細胞死）および神経精神障害（例えば、認知障害、気分障害）に寄与する。
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はMETHの作用を媒介する臓器（脳、心臓、肺など）に存在します[5]。脳では、METHは主にドーパミン系に作用して、急性運動刺激、亜慢性感作、神経毒性効果を引き起こします。 σ受容体はドーパミン作動性ニューロンに存在し、その活性化はドーパミンの合成と放出を刺激する [11–13]。σ-2受容体は、タンパク質キナーゼC（PKC）とCa2+-カルモジュリン系を介してDATとドーパミンの放出を調節する [14]。σ
-1受容体アンチセンスおよび拮抗薬は、METHの急性運動刺激作用を阻害することが示されている [4]。METHの反復投与または自己投与は、黒質、前頭皮質、小脳、中脳、海馬を含むさまざまな脳領域でσ-1受容体タンパク質およびmRNAの上方制御を示すことが示されている [15, 16]。さらに、σ受容体拮抗薬は... METHに対する行動感作の発症を防ぐ [17, 18]。 ...
σ受容体作動薬はσ-1受容体とσ-2受容体の両方を介してドーパミン放出を促進することが示されている[11–14]。
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数多くの心理社会的要因の重要性にもかかわらず、薬物依存症の根底には生物学的プロセスが関わっています。つまり、乱用薬物への繰り返しの曝露が脆弱な脳に変化を誘発し、薬物の強迫的探求と摂取、薬物使用に対する制御の喪失を引き起こし、依存症の状態を定義するのです。 ... 多数の文献で、D1 型 [側坐核] ニューロンにおけるこのような ΔFosB 誘導により、動物の薬物および自然報酬に対する感受性が高まり、おそらく正の強化プロセスを通じて薬物の自己投与が促進されることが実証されています... ΔFosB のもう 1 つのターゲットは cFos です。薬物への反復曝露により ΔFosB が蓄積すると、c-Fos が抑制され、慢性薬物投与状態で ΔFosB が選択的に誘導される分子スイッチに寄与します。41
。...
さらに、人口全体にわたって依存症の遺伝的リスクの範囲は広いものの、長期間にわたって十分に高い用量の薬物に曝露されると、比較的遺伝的負荷の低い人でも中毒者になる可能性があるという証拠が増えています。
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職場、学校、家庭での主要な責任を果たせないなど、臨床的および機能的に重大な障害を引き起こすものを指します。重症度に応じて、この障害は軽度、中等度、重度に分類されます。
依存症: 薬物使用障害の最も重篤な慢性段階を示す用語で、薬物の摂取をやめたいと思っても強迫的に薬物を摂取するなど、自制心が著しく失われています。DSM-5 では、依存症という用語は重度の薬物使用障害の分類と同義です。
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[精神刺激薬] は線条体の cAMP レベルを上昇させ、タンパク質キナーゼ A (PKA) を活性化し、その標的のリン酸化を引き起こします。これには cAMP 応答エレメント結合タンパク質 (CREB) が含まれ、そのリン酸化によりヒストンアセチルトランスフェラーゼである CREB 結合タンパク質 (CBP) との結合が誘導され、ヒストンがアセチル化されて遺伝子の活性化が促進されます。これは
精神刺激薬への曝露に反応してfosB や
c-fos を
含む多くの遺伝子で起こることが知られています。 ΔFosB は慢性的な精神刺激薬治療によってもアップレギュレーションされ、特定の遺伝子 (例: cdk5) を活性化し、他の遺伝子 (例:
c-fos
) を抑制することが知られており、そこで HDAC1 をコリプレッサーとしてリクルートします。... 精神刺激薬への慢性的な曝露は、前頭前野から NAc へのグルタミン酸作動性 [シグナル伝達] を増加させます。グルタミン酸作動性シグナル伝達は NAc シナプス後要素の Ca2+ レベルを上昇させ、そこで CaMK (カルシウム/カルモジュリン プロテイン キナーゼ) シグナル伝達を活性化し、CREB のリン酸化に加えて HDAC5 もリン酸化します。
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収束入力は、シナプス後ニューロンの可塑性を誘発することが多い。NAc は、基底外側扁桃体、海馬、前頭前野 (PFC) からの処理済み環境情報と、中脳ドーパミンニューロンからの投射を統合する。これまでの研究で、ドーパミンがこの統合プロセスを調整する仕組みが実証されている。たとえば、高頻度刺激は、NAc への海馬入力を増強すると同時に、PFC シナプスを抑制します (Goto and Grace, 2005)。逆もまた真であることが示されており、PFC への刺激は PFC-NAc シナプスを増強しますが、海馬-NAc シナプスを抑制します。中脳ドーパミン/グルタミン酸共伝達の新しい機能的証拠 (上記参考文献) を考慮すると、NAc 機能の新しい実験では、中脳グルタミン酸作動性入力が目標指向行動を導くために大脳辺縁系または皮質入力のいずれかを偏向またはフィルタリングするかどうかをテストする必要があります。
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中毒性薬物のほとんどは、中脳皮質辺縁系ドーパミン (DA) ニューロンの投射領域であり、「脳報酬回路」の主要構成要素である側坐核 (NAc) と内側前頭前野 (mPFC) におけるドーパミン (DA) の細胞外濃度を上昇させます。アンフェタミンは、シナプス末端からの流出を促進することで、この DA の細胞外レベルの上昇を実現します。... アンフェタミンへの慢性曝露は、脳の長期的な適応変化に重要な役割を果たす独自の転写因子 delta FosB を誘導します。
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性ヒストンメチル化を減少させます。最終結果は、遺伝子活性化とCDK5発現の増加です。...対照的に、ΔFosBは
c-fos
遺伝子に結合し、HDAC1（ヒストン脱アセチル化酵素1）やSIRT 1（サーチュイン1）を含むいくつかのコリプレッサーをリクルートします。...最終結果は
c-fos
遺伝子抑制です。
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～37 kD の ΔFosB アイソフォームは、半減期が非常に長いため、慢性的な薬物曝露によって蓄積します。... ΔFosB タンパク質は、その安定性により、薬物曝露の停止後も少なくとも数週間はニューロン内に残ります。 ... 側坐核におけるΔFosBの過剰発現はNFκBを誘導する... 対照的に、
c-Fos
遺伝子を抑制するΔFosBの能力は、ヒストン脱アセチル化酵素およびおそらく抑制性ヒストンメチルトランスフェラーゼなどの他のいくつかの抑制タンパク質のリクルートメントと連携して発生する。
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最近の証拠では、ΔFosB は、急性薬物暴露後のいくつかの短命 Fos ファミリータンパク質の誘導から慢性薬物暴露後の ΔFosB の優位な蓄積への分子スイッチの作成に役立つ c-fos 遺伝子も抑制することが示さ
れてい
ます
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行動に直接関連しています...重要なのは、ΔFosBやその他のAP-1媒介転写活性に拮抗するJunDの優性負性変異体であるΔJunDの遺伝的またはウイルス的過剰発現が、NAcまたはOFCで薬物曝露のこれらの主要な効果をブロックすることです
14、22–24。
これは、ΔFosBが慢性的な薬物曝露によって脳にもたらされる多くの変化に必要かつ十分であることを示しています。 ΔFosB は、ショ糖、高脂肪食品、セックス、ホイールランニングなどのいくつかの自然報酬の慢性的な摂取によっても D1 型 NAc MSN で誘導され、これらの摂取を促進します
14,26–30
。これは、正常な状態、そしておそらくは病的な中毒のような状態における自然報酬の調節に ΔFosB が関与していることを示唆しています。
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NAcのdeltaFosB遺伝子は性的報酬の強化効果に重要であることが判明しています。 Pitchers ら (2010) は、性体験によって、内側前頭前野、内側視床下部、尾状核、および被殻を含むいくつかの大脳辺縁系領域に DeltaFosB が蓄積するが、内側視索前核には蓄積しないことが示されたと報告しました。... これらの発見は、性行動の強化効果および性体験による性行為の促進において、NAc における DeltaFosB 発現が重要な役割を果たしていることを裏付けています。... 薬物依存と性依存はどちらも、主に脳の報酬回路における一連の神経化学的変化を伴う異常行動の出現とともに、神経可塑性の病的な形態を表しています。
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特に側坐核 (NAc) の神経可塑性を誘発し、それによって依存性行動の発達と発現を引き起こし
ます。... これらの知見を総合すると、乱用薬物と自然な報酬行動は、薬物依存への脆弱性を制御する共通の分子および細胞可塑性メカニズムに作用し、この脆弱性の増大は ΔFosB とその下流の転写標的によって媒介されることが実証されます。... 性的行動は大きな報酬をもたらし (Tenk ら、2009)、性的経験は、アンフェタミン (Amph) 誘発性運動活動に対する交差感作 (Bradley および Meisel、2001; Pitchers ら、2010a) や Amph 報酬の増強 (Pitchers ら、2010a) など、薬物関連行動の感作を引き起こします。さらに、性的経験は、精神刺激薬への曝露によって誘発されるものと同様の NAc の神経可塑性を誘発し、樹状突起棘密度の増加 (Meisel and Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a)、グルタミン酸受容体輸送の変化、前頭皮質に反応する NAc シェルニューロンのシナプス強度の低下 (Pitchers et al., 2012) などが含まれます。最後に、性的経験の禁欲期間は、Amph 報酬、NAc 棘形成 (Pitchers et al., 2010a)、およびグルタミン酸受容体輸送 (Pitchers et al., 2012) の強化に重要であることがわかりました。これらの知見は、自然報酬体験と薬物報酬体験が神経可塑性の共通のメカニズムを共有していることを示唆しています。
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この離脱症候群の有病率は極めて高く (Cantwell 1998; Gossop 1982)、アンフェタミン依存症患者 647 人のうち 87.6% が、薬物が入手できないときに DSM に記載されている 6 つ以上のアンフェタミン離脱症状を報告しています (Schuckit 1999)。離脱症状は通常、アンフェタミンの最後の使用から 24 時間以内に現れ、離脱症候群は 3 週間以上続く 2 つの一般的な段階に分かれます。この症候群の最初の段階は、約 1 週間以内に解消する最初の「クラッシュ」です (Gossop 1982;McGregor 2005)。
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アンフェタミンを使用する人の少数は、救急科または精神病院での治療を必要とする本格的な精神病を発症します。そのような場合、アンフェタミン精神病の症状には、通常、偏執性および被害妄想、ならびに極度の興奮を伴う聴覚および視覚の幻覚が含まれます。より一般的 (約 18%) なのは、アンフェタミンを頻繁に使用する人が、臨床的ではない精神病症状を報告し、集中的な介入を必要としないことです...
アンフェタミン精神病を発症した使用者の約 5 ～ 15% は完全に回復しません (Hofmann 1983)...
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メタンフェタミンは消化管から急速に吸収され、摂取後3.13～6.3時間でピーク濃度に達します。メタンフェタミンは吸入後および鼻腔内投与後にもよく吸収されます。体のほとんどの部分に分布します。メタンフェタミンは親油性が高いため、血液脳関門を通過し、胎盤を通過します。...
代謝の主な部位は肝臓で、芳香族ヒドロキシル化、N-脱アルキル化、脱アミノ化によって行われます。尿中には少なくとも 7 つの代謝物が確認されており、主な代謝物はアンフェタミン (活性) と 4-ヒドロキシメタンフェタミンです。その他のマイナー代謝物には、4-ヒドロキシアンフェタミン、ノルエフェドリン、4-ヒドロキシノルエフェドリンがあります。
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メタンフェタミン（METH）は、強力なアンフェタミン型覚醒剤で、乱用の可能性があり、喫煙、鼻から吸い込む、注射、または経口摂取することができます。この薬物は脂溶性が高く、余分なメチル基が追加されているため、アンフェタミンよりも血液脳関門を容易に通過できます。
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最も単純な非置換フェニルイソプロピルアミン、1-フェニル-2-アミノプロパン、またはアンフェタミンは、幻覚剤や精神刺激薬の一般的な構造テンプレートとして機能します。 アンフェタミンは中枢刺激、食欲抑制、および交感神経刺激作用を生み出し、このクラスのプロトタイプメンバーです（39）。 ... アンフェタミン類似体のフェーズ1代謝は、シトクロムP450とフラビンモノオキシゲナーゼの2つのシステムによって触媒されます。 ... アンフェタミンは、芳香族水酸化を受けてp-ヒドロキシアンフェタミンになることもあります。 ... その後、DA β-ヒドロキシラーゼによるベンジル位の酸化により、p-ヒドロキシノルエフェドリンが得られます。あるいは、DA β-ヒドロキシラーゼによるアンフェタミンの直接酸化によりノルエフェドリンが得られます。
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ヒドロキシアンフェタミンからヒドロキシノルエフェドリンへの変換は、ドーパミン β 酸化酵素の作用によって in vitro で起こるため、ヒトにおけるこの酵素の活性とその阻害剤の効果を測定する簡単な方法が提案されています。... 1 人の患者にネオマイシンを投与しても効果が見られなかったことから、体組織で水酸化が起こっていることがわかります。 ...ヒドロキシアンフェタミンのβ-ヒドロキシ化の大部分は副腎以外の組織で起こります。残念ながら、現時点では、体内でのヒドロキシアンフェタミンのヒドロキシ化がドーパミンをノルアドレナリンに変換する同じ酵素によって達成されるかどうかは完全にはわかりません。
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、デキストロメタンフェタミンに関連するメディアがあります。
- メタンフェタミン中毒情報モノグラフ
- 麻薬密売：アーリアン・ブラザーフッドのメタンフェタミン取引が解体、FBI