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2,5-ジメトキシ-4-メチルアンフェタミン（DOM）は、STP（「Serenity, Tranquility, and Peace」などの略）としても知られ、フェネチルアミン、アンフェタミン、DOxファミリーに属する幻覚剤です。[ 9 ] [ 3 ] [ 1 ] [ 10][ 11 ] [ 4 ]低用量では刺激剤や抗うつ剤のような効果があり、高用量では幻覚作用があります。[ 3 ] [ 4 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 8 ]この薬は、非常にゆっくりとした作用発現と長い持続時間があり、高用量では数日間続く可能性があります。[ 3 ] [ 4 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 8 ]通常は経口摂取されます。[ 3 ] [ 1 ] [ 10 ] [ 4 ]
DOMの副作用には、アンフェタミン様作用などがある。[ 1 ] [ 3 ]この薬は、セロトニン5- HT2A受容体を含むセロトニン5- HT2受容体アゴニストとして作用する。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] DOMの類似体には、メスカリン、2C-D、DOET、DOB、DOI、アリアドネ（4C-D）などがある。[ 3 ] [ 9 ] [ 1 ]
DOMは1963年にアレクサンダー・シュルギンによって初めて合成され、試験され、その後、1991年の著書PiHKAL（私が知っていて愛したフェネチルアミン）でさらに詳しく記述されました。[ 1 ] [ 3 ]この薬物は、錠剤に高用量が含まれており、強烈で非常に長く続く効果を引き起こすため、 1967年にサンフランシスコでLSDの代替品として導入された際に、小規模な公衆衛生上の危機を引き起こしました。 [ 1 ] [ 2 ] DOMは米国ではスケジュールI規制物質に分類されており、世界の他の地域でも同様に規制されています。[ 1 ]国際的には、向精神薬条約の下でスケジュールI薬物です。[ 17 ]
アレクサンダー・シュルギンは著書『PiHKAL（私が知っていて愛したフェネチルアミン）』やその他の出版物で、DOMの投与量を経口で3～ 10mg 、持続時間を14～24時間としている。[ 3 ] [ 18 ] [ 19 ]推定される典型的な投与量は約6mgである。[ 1 ] [ 2 ] ( R )-エナンチオマーである( R )-DOMは0.5mgの投与量で活性を示したが、DOM自体は1mgでのみ閾値効果を示す。[ 3 ] [ 1 ] ( S )-エナンチオマーである( S )-DOMは、2.6mgまでの投与量で精神活性効果を示さなかった。[ 3 ]このように、DOMの活性は( R )-DOMにあるようで、このエナンチオマーはラセミDOMの約2倍の効力があると思われる。[ 3 ]リチャード・グレノンらによるレビューでは、ラセミ体DOMのおおよその幻覚作用量は2～5mg 、 ( R )-DOMは1.0～2.5mg、 ( S )-DOMは4mg以上と記載されており、後者のエナンチオマーの活性レベルは知られていない。[ 20 ]シュルギンによれば、DOMはゆっくりと蓄積し、30～60分で効果が現れ、2～6時間でピークに達するという。[ 3 ] [ 4 ] [ 1 ]また、 14～30mgなどの過剰に高用量で摂取した場合、3～4日間という非常に長い持続時間を持つこともある。[ 3 ] [ 4 ] [ 8 ] [ 1 ] [ 2 ]しかし、これが実際にどの程度真実なのか、あるいは単なる誇張なのかは不明である。[ 1 ] [ 2 ] DOMはメスカリンの約50～150倍の効力があり、LSDの約30～60倍の効力しかない。[ 2 ] [ 8 ] [ 3 ] [ 18 ] [ 19 ]
DOMの効果は、シュルギンによって、奇妙な感覚、色の強調、目を閉じた時のイメージ、視覚、内省と洞察、空想、離人症、音楽と性的興奮の強化、時間の引き延ばし、感情の変化、気分の高揚、共感の増加、刺激、気分の変動、緊張、不快感、圧倒される感覚またはコントロールを失っているような感覚、障害、瞳孔の拡張、顎の緊張、筋肉の震え、気分が悪くなる（ただし吐き気はない）、その他の負担の大きい身体的副作用、不眠症、睡眠障害などとして報告されている。[ 3 ] [ 2 ]また、DOMはLSDと同様の効果を生み出すが、見当識障害、障害、自我の崩壊は少ないことも観察されている。[ 2 ] DOMの効果は、一般的なサイケデリックと同様に、セットと環境に大きく依存する。[ 2 ] 2～5 mgの低用量では 、DOMは生理学的影響がほとんどまたは全くなく、知覚の歪みもなく、視覚、認知、感情の変化はより微妙であるが、そのような用量では幻覚作用は生じないと言われている。[ 4 ]この薬は、 PiHKALにおけるシュルギンの「魔法の6つ」のサイケデリック化合物の1つであった。[ 3 ]
DOMの効果は、1960年代後半から1970年代前半にかけて、ソロモン・H・スナイダー、レオ・ホリスターらが臨床研究で正式に評価した。 [ 2 ] [ 1 ] [ 11 ] [ 8 ] [ 21][22 ] [ 23 ] 1～4mgなどの低用量では、DOMは刺激、多幸感、自己認識の向上、軽度の用量依存性知覚障害などの効果をもたらした。[ 2 ] [ 1 ] [ 8 ] 5～7mg以上の高用量では、DOMは顕著で完全な幻覚作用をもたらした。[ 2 ] [ 1 ] [ 8 ]幻覚作用は3～5mg以上の用量で始まると言われている。[ 8 ] [ 1 ]この薬の他の効果も説明されている。[ 8 ]シュルギンはDOMの効果は通常14〜20時間持続すると述べているが、低用量の臨床試験では持続時間はわずか5〜8時間と報告されているが、14mgまでの用量でも予想外に長い持続時間はなかった。[ 8 ] [ 1 ] [ 2 ]別の情報源では、5mgまたは10mgの用量で平均持続時間はわずか8〜15時間と記載されている。[ 2 ]これらの矛盾の理由は不明である。[ 1 ] [ 2 ] [ 8 ]発現は0.5〜1.5時間で、ピーク効果は3〜5時間後に発生した。[ 2 ] [ 8 ]
DOMの低用量は、グレイトフル・デッドなどのバンドによって刺激剤として使用されてきた。[ 1 ] [ 2 ]これは、サイケデリックなマイクロドージングの最初の既知の例かもしれない。[ 1 ]関連薬物であるDOETも、低用量で刺激剤および「精神的活力剤」効果があるとされており、これは特にシュルギンに大きな感銘を与えた。[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
典型的な抗精神病薬でありセロトニン5-HT2A受容体拮抗薬であるクロルプロマジンはDOMの影響を部分的に軽減することが報告されている。[ 4 ] [ 8 ] [ 1 ]
DOMの副作用には、発汗、筋肉の震え、心拍数の大幅な増加などがあります。[ 1 ]これらは懸念すべきものであり、LSDなどの他の幻覚剤では見られません。[ 1 ] ( S )-DOMは心拍数と血圧を上昇させますが、( R )-DOMとは対照的に精神活性作用はありません。 [ 3 ]これはDOMの身体的副作用に重要な役割を果たしている可能性があり、そのため鏡像異性的に純粋な( R )-DOMの方が耐容性が高い可能性があります。[ 3 ]
DOMの反復投与により、急速な耐性が発現する。[ 3 ] [ 4 ] [ 23 ] [ 24 ]ある研究では、5人に6mg のDOMを3 日間投与したところ、初日は「非常に強い」効果が見られたが、3日目には効果が弱まり、「中程度の強さ」から「全く感じない」まで変化した。[ 3 ] [ 4 ] [ 24 ] 別の研究では、2人に8日間かけて1mgから12mgまで徐々に増量した投与を行ったところ 、DOMの効果に対する顕著な部分的耐性が発現した。[ 23 ]耐性は、この薬物の精神活性作用と生理作用の両方に対して発現した。[ 23 ]
DOMの過剰摂取は非常に長時間に及び、アンフェタミン精神病のような状態を引き起こす可能性があります。[ 1 ] [ 2 ]過剰摂取では、顕著な幻覚作用とアンフェタミンに似た副作用があるとされています。[ 1 ] [ 2 ]
DOMは、選択的なセロトニン5-HT 2A、5-HT 2B、および5-HT 2C受容体の完全アゴニストとして作用します。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]その幻覚作用は、セロトニン5-HT 2A受容体におけるアゴニスト特性によって媒介されると考えられています。[ 12 ]選択性のため、DOMは5-HT 2受容体サブファミリーの研究において科学研究でよく使用されます。DOMはキラル分子であり、R -(−)-DOMはより活性の高いエナンチオマーであり、これらの受容体の強力なアゴニストとして機能します。[ 33 ]
この薬はヒトの微量アミン関連受容体1 （TAAR1）アゴニストとしては不活性ですが、アカゲザルのTAAR1のアゴニストです。 [ 12 ] [ 27 ] DOMはモノアミン再取り込み阻害剤および放出剤としては不活性です。[ 16 ]これは非常に弱いモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）であり、特にモノアミン酸化酵素A （MAO-A）に対しては不活性ですが、モノアミン酸化酵素B （MAO-B）に対しては不活性です。[ 31 ] [ 32 ]
DOMはげっ歯類に頭部痙攣反応を引き起こし、これは幻覚剤様効果の行動的指標となる。[ 12 ] [ 34 ] DOMによって引き起こされる頭部痙攣反応は強力である。[ 12 ] [ 34 ]また、げっ歯類の薬物識別試験ではLSDの代わりとなる。[ 34 ] DOMはげっ歯類の薬物識別試験で幻覚剤トレーニング薬として広く使用されており、他の多くのセロトニン作動性幻覚剤がDOMに一般化することが示されている。[ 34 ]げっ歯類におけるDOMの他の効果には、低用量での運動亢進、高用量での運動低下、高用量での低体温症などがある。[ 12 ]
(−)-カチノンなどのアンフェタミン類とは対照的に、メスカリンと同様に、DOMはアカゲザルにおいて刺激作用や強化作用を示さなかった。 [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]しかし逆に、DOCはメタンフェタミンと同様に、げっ歯類において条件付け場所嗜好（CPP）や自己投与などの強化作用を示した。[ 39 ]これは、様々な2CおよびNBOMe薬物がげっ歯類においてドーパミン作動性上昇および強化作用を引き起こすことが発見された他の知見と類似している。 [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]
DOMの薬物動態は、ヒトを含め、非常に限られた範囲でしか研究されていません。[ 2 ] [ 12 ]この薬物はげっ歯類の血液脳関門を通過します。 [ 12 ] 2 - O-デスメチル-DOM（2-DM-DOM）や5- O-デスメチル-DOM（5-DM-DOM）などのDOMの代謝物は薬理活性があり、動物実験では幻覚剤のような効果を示します。[ 2 ] [ 6 ] [ 7 ]これらはヒトにおけるDOMの遅発性および長期持続に寄与している可能性があります。 [ 7 ] [ 6 ]しかし、これらの代謝物は、2,5-DDM-DOMへの変換とその後の変換を介して代謝依存性の神経毒性も引き起こす可能性があります。[ 6 ] 2,5-DDM-DOMは化学構造が6-ヒドロキシドーパミン（6-OHDA）に似ており、同様に強力な神経毒であることがわかっています。[ 48 ] [ 49 ] [ 6 ] [ 50 ] [ 51 ] DOM投与量の約5～20%がヒトでは未変化体のまま排泄される。[ 2 ]
DOMは、2,5-ジメトキシ-4-メチルアンフェタミンまたは2,5-ジメトキシ-4-メチル-α-メチルフェネチルアミンとしても知られ、置換フェネチルアミンおよびアンフェタミンであり、 DOxグループの薬物のメンバーです。 [ 9 ] [ 3 ] [ 10 ] [ 11 ]構造的には、天然に存在するフェネチルアミンの幻覚剤であるメスカリン（3,4,5-トリメトキシフェネチルアミン）と関連しています。[ 11 ] [ 52 ]
DOMの化学的性質については既に説明されている。[ 4 ]
DOMの類似体には、 DOET、DOB、DOI、DOC、TMAなどの他のDOx薬が含まれます。[ 11 ] DOMのα-デスメチルまたはフェネチルアミン類似体は2C-Dです。[ 9 ] [ 3 ] AriadneはDOMのα-エチルまたはフェニルイソブチルアミン同族体です。[ 53 ] [ 3 ] 2-および/または5-メトキシ基が置換されたDOM類似体が研究されており、例えば2-DM-DOM（2-OH-DOM）、5-DM-DOM（5-OH-DOM） 、 2,5-DDM-DOM、2-TOM（2-チオ-DOM）、5-TOM（5-チオ-TOM）、bis-TOM（2,5-ジチオ-TOM）、TOMSO（5-TOM-スルホキシド）などがあります。[ 7 ] [ 3 ] [ 54 ]
DOMは、1963年にアレクサンダー・シュルギンによって初めて合成され、試験されました。彼は、幻覚性アンフェタミンの4位置換の効果を研究していました。[ 1 ] [ 3 ]彼の15歳の息子、セオドア「テッド」シュルギンは、化学に興味を持っていた短い期間、1963年6月22日にダウ化学会社で合成の最初のステップを実行することで、DOMの合成を支援しました。[ 2 ]その後、アレクサンダー・シュルギンは1963年11月30日に合成を完了しました。[2] 彼は1964年1月4日に1mgを経口摂取したときに、DOMの効果を最初に発見しました。[2] DOMの幻覚作用は、 1964年2月3日にシュルギンの同僚であるソーントン・W・サージェントが2.3mgを摂取したときに発見されました。[ 2 ] 1964年11月6日に4.1mgの投与で初めて明確な幻覚体験が起こった。 [ 2 ]シュルギンはダウ・ケミカル社がDOMを医療目的で開発することを期待していた。[ 2 ]
1967年半ば、サンフランシスコのヘイト・アシュベリー地区で、地下化学者のオウスリー・スタンレーとティム・スカリー によって製造された、20mg、後に10mgのDOMを含む錠剤がSTPという名前で広く流通した。[ 1 ] [ 2 ]このDOMのブラックマーケットへの短期間の出現は、いくつかの理由で悲惨な結果となった。[ 1 ] [ 2 ]まず、錠剤には過剰に高濃度の化学物質が含まれていた。[ 1 ] [ 2 ]これに加えて、DOMの作用発現が遅いこと（ LSDなどの作用発現が速い薬物に慣れている一部の使用者は再服用を促された）と、その非常に長い持続時間が相まって、多くの使用者がパニックに陥り、救急治療室に搬送された。[ 1 ] [ 2 ]第二に、当時STPと呼ばれる錠剤が実際にはDOMであることを誰も知らず、有効な解毒剤もなかったため、このような過剰摂取の治療は複雑になった。[ 1 ] [ 2 ]
DOMという名前は、この薬の発明者であるアレクサンダー・シュルギンが考案したコードネーム「des-oxy-methyl」の頭文字をとったものです。[ 1 ] [ 2 ]この薬は当初、コードネームK-61,082としても知られており、 STPというニックネームで広く知られています。[ 1 ] [ 2 ] STPという名前は、 Serenity, Tranquility, and Peace、Super Terrific Psychedelic、Stop The Police、Too Stupid to Pukeなど、さまざまな頭文字をとったものだと言われています。 [ 2 ] [ 1 ]
DOMはオーストラリア毒物基準のスケジュール9に該当します。[ 56 ]スケジュール9物質とは、「乱用または誤用される可能性のある物質であり、その製造、所持、販売または使用は、連邦および/または州または準州の保健当局の承認を得て、医学的または科学的研究、分析、教育または訓練の目的で必要とされる場合を除き、法律で禁止されるべきものです。」[ 56 ]
DOMは、1971年薬物乱用法に基づき、英国ではクラスA薬物に分類されている。
DOMは米国ではスケジュールIに分類されています。[ 58 ]これは、DEAのライセンスなしに製造、購入、所持、または配布（製造、取引、所有、または譲渡）することが違法であることを意味します。
DOMはDOETとともに、 1960年代のうつ病などの精神疾患の治療薬として注目されていた。 [ 2 ]その後、関連化合物であるアリアドネ（4C-D; BL-3912; ジモキサミン）が1970年代に研究されたが、こちらも市販されなかった。[ 2 ] [ 53 ]
しかし、2-DM-DOM と 5-DM-DOM が生体内でさらに O- 脱メチル化されてヒドロキノンになる可能性があるという懸念があった。 DOMは代謝的ビス脱メチル化を受けてヒドロキノンになり、ヒドロキノンは酸化されてパラキノン（および／または環状イミノキノン）になり、様々なタンパク質と不可逆的に反応することが数年前に示されていた。44 その結果、神経毒性の潜在的なリスクのため、このアプローチは追求されなかった。[...] 44. Jacob P. 3rd; Kline, T., Castagnoli, N. Jr. Chemical and biological studies of 1-(2,5-dihydroxy-4- methylphenyl)-2-aminopropane, an analogue of 6-hydroxydopamine. J Med Chem. 1979; 22:662– 671. [PubMed: 458821]
実験動物では広く調査されていません。実際、アカゲザルに静脈内自己投与法を用いて薬物の強化効果を調べた初期の研究の1つでは、メスカリンの自己注射を自発的に開始した動物も、プログラム投与を1か月行った後でも開始した動物はいなかったことがわかった[45]。同様に、フェネチルアミン幻覚剤2,5-ジメトキシ-4-メチルアンフェタミン（DOM）は、アカゲザルの自己投与を維持するのに効果的ではなかった[46]。それにもかかわらず、幻覚剤に似たフェネチルアミン3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA）は、ヒヒ[47]、アカゲザル[48-50]、ラット[51]、マウス[52]の静脈内自己投与パラダイムにおいて強化剤として作用することが示されている。
た動物はいなかったことがわかった。[...]（Deneau et al.、1969）。メスカリンの自己投与が見られなかったことは、モルヒネ、コデイン、コカイン、アンフェタミン、ペントバルビタール、エタノール、カフェインの自己投与が認められたという肯定的な結果とは対照的であった。アカゲザルを用いた2,5-ジメトキシ-4-メチルアンフェタミン（DOM；柳田、1986）を用いたその後の研究では、メスカリンの研究と同様の結果が得られた。これらの知見は、一次文献には[古典的幻覚剤（CH）]の自己投与に関する記述がほとんど見られないことから、実験動物が自発的にCHを摂取する条件は非常に限られていることを示唆しており、時の試練に耐えてきた。
幻覚剤に共通する 3 番目の主要な代謝経路は酸化である。ベンジル酸化は DOM (60.22aa) と DOET (60.22bb) の両方で報告されている (61、62)。理論的により興味深いのは、エピネフリンからアドレノクロムへの変換を彷彿とさせる、インドール種を形成する酸化環化である。幻覚剤の多くは実際にはインドールであり、フェネチルアミン鎖はインドール自体と全く同じ原子組成を持つため、あるファミリーから別のファミリーへの代謝変換があるのではないかという憶測が頻繁になされてきた。 DOMの代謝産物の一つ（2,5-ジヒドロキシ[-4-メチル]フェニルイソプロピルアミン、60.17）は、強力な神経変性剤である6-ヒドロキシドーパミン（60.18）（64）と化学的および薬理学的に非常に類似しており、容易に酸化環化して5-ヒドロキシインドールを形成できることが示されている（63）。中間体イミノキノンは、通常の体内化学に存在する求核剤と非常に反応性が高く、生物学的活性の説明において重要となる可能性がある。
図9. アミンIII（DOM）の代謝経路。[...] 111の3番目の一般的な代謝経路は、メチルフェニルエーテル基の酸化的O-脱メチル化である。考えられる3つのO-脱メチル化代謝物、化合物118-120はすべて、ウサギ肝臓ホモジネートで特性評価されている（ZweigおよびCastagnoli、1975、1977）。p-ヒドロキノン120は、交感神経遮断薬6-ヒドロキシドーパミン（107）のアナログであり、6-ヒドロキシドーパミンの神経変性特性の一部を有することが示されている（Butcher、1975）。 6-ヒドロキシドーパミン（Blank et ai., 1972）と同様に、ヒドロキノン120は容易に酸化されてキノン129（図10）を生成し、これが環化してイミノキノン130となる（Zweig and Castagnoli, 1974）。求核剤が存在しない場合、130はpH 7.4で比較的安定である。しかし、pHが上昇するとプロトンの再配列が起こり、最終的にインドリニン131を経てインドール132が生成する。ヒドロキノン120がpH 7.4で容易に酸化されることを考えると、この化合物が1時間のpH 7.4インキュベーションに耐えることはやや意外である。この安定化は、肝臓成分によるヒドロキシルアミンの自動酸化の阻害に類似している可能性がある。これらの物質が空気酸化から保護される性質と意義を明らかにすることは興味深いだろう。 [...] 図10. DOM由来のp-ヒドロキノン代謝物の酸化環化。[...]
同様に、1-(2,5-ジヒドロキシ-4-メチルフェニル)-2-アミノプロパンは、この新しい神経毒がモノアミン酸化酵素に対する耐性を与えるプロパン側鎖を持っているにもかかわらず、6-OHDAよりも強力な細胞毒性物質ではなかった。 [...] 神経毒1-(2,5-ジヒドロキシ-4-メチルフェニル)-2-アミノプロパン-HCl (DIMPAP) は、米国カリフォルニア州サンフランシスコのカリフォルニア大学医療センターのネル・カスタニョーリ博士によって合成されました。[...] 図28. 1-(2,5-ジヒドロキシ-4-メチルフェニル)-2-アミノプロパンHCl (DIMPAP) の化学構造 [...] ゾーン3の損傷の程度：さまざまな用量のDIMPAPを線条体内に注入した後、図29～33に示されています。DIMPAPによって引き起こされる非選択的損傷と、同様の用量の6-OHDAによって引き起こされる損傷との間に有意な差はありません（たとえば、図29～33をButcherら、1974年の図25～30と比較してください）。さらに、ニアラミドの前処理は、6-OHDAまたはDIMPAPのいずれの破壊力も変化させない（図34～38と図39～43および図44～47を比較）。
Shulginで、自宅の研究室で数百種類の新規幻覚性トリプタミン類とフェニルエチルアミン類を合成した。彼は、これらの化合物の合成と、自己実験で経験したそれらの精神模倣効果を、著書『PIHKAL』と『TIHKAL』（199、200）で詳細に記述した。彼は、DOM、2,5-ジメトキシ-4-ブロモアンフェタミン（DOB）、2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン（DOI）、2,5-ジメトキシ-4-エチルアンフェタミン（DOET）など、いくつかのジメトキシ置換フェニルエチルアミンを合成したが、これらはすべて強い幻覚作用を示す。これらの薬物は通常、関連するフェニルエチルアミン誘導体であるメスカリン（作用時間：4～8時間）と比較して、はるかに長い作用時間（12～30時間）を持ち、5-HT2A受容体に対するアゴニストとしての効力もはるかに高い（50～175倍）（189、199、200）。
『サイクアウト』（1968年）はテーマ的には『ザ・トリップ』に似ているが、ストーリーラインはより洗練されている。その主な「教育的」価値は、LSDは問題ないがSTPは絶対に避けるべきだと視聴者に警告することだった。「そんなものに近づくな。何が入っているか分からない。LSD、コカイン、メサドリンだと言われている」。別の登場人物がこう付け加える。「フェラーリをアクセルペダルを床に固定して運転するようなものだ。遊び半分でやっていいものではない」。この警告を強調するため、ストラスバーグ演じるキャラクターはその後すぐにSTPを与えられ、パニックに陥る。彼女は心の中で火の玉を見て、サンフランシスコの橋を走り抜け、車が周囲を暴走する中、逃げようとする。これは映画公開当時、観客への重要な警告だった。 1967年、DOM（2,5-ジメトキシ-4-メチルアンフェタミン）を含む錠剤が、サンフランシスコのヘイト・アシュベリー地区でSTP（Serenity-Tranquility-Peaceの略）という名称で広く流通した。DOMの短命な出現は、いくつかの理由から悲惨な結果をもたらした。[...]