用途
医学 ニコチンの主な治療用途は 、喫煙とその健康への害をなくすためにニコチン依存症を治療することです。ニコチン自体は禁煙のための単独の手段ではなく、禁煙におけるその有効性は、ニコチン代替療法(NRT)の投与システムに依存しています。NRTの投与システムは、ニコチンの投与量と吸収量を制御および調整し、有害な副産物なしにタバコの薬物動態を模倣するために、さまざまな製剤(例えば、持続放出のための経皮パッチやトローチ、急性緩和のための口腔ガム、吸入器、点鼻スプレーなど)を使用します。[ 27 ]
2018年のコクラン共同研究の レビューでは、ニコチン代替療法(ガム、パッチ、トローチ、吸入器、点鼻スプレー)の現在のすべての形態が、場所に関係なく、禁煙の成功率を50~60% 高めるという質の高いエビデンスが見つかりました。[ 27 ]
ニコチンパッチの 使用と、ガムやスプレーなどのより速効性のあるニコチン代替品の使用を併用すると、治療の成功率が高まります。[ 28 ]
嗜好用ニコチン製品は依存の可能性を最大化するように設計されているのに対し、ニコチン代替製品(NRT)は依存を最小限に抑えるように設計されている。[ 24 ] : 112 ニコチンの投与と吸収が速ければ速いほど、依存のリスクは高くなる。[ 29 ]
副作用 ニコチンの副作用 の可能性[ 66 ] ニコチンは毒物に分類されており、[ 67 ] [ 68 ] 「極めて危険」です。[ 69 ] CDCは、ニコチンは「胎児の発育に有毒であり、妊婦の健康に危険」であると述べています。25歳までの脳の発達に悪影響を及ぼす可能性があり、ニコチンの早期使用は若者の喫煙や薬物使用につながる可能性があります。[ 70 ] しかし、消費者が通常使用する量では、成人の使用者にとって危険はほとんどありません。[ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] 少量のニコチンには軽度の鎮痛 効果がありますが、[ 74 ] 十分に高用量のニコチンは、吐き気、嘔吐、下痢、唾液分泌過多、徐脈 、場合によっては発作、低換気 、死に至る可能性があります。[ 75 ]
循環器系 ニコチンは心血管系にいくつかの重要な影響を及ぼします。主に、 交感神経系 を刺激し、カテコールアミン の放出を引き起こします。この活性化により、心拍数と血圧が上昇し、心筋収縮力 が増強され、心臓への負荷が増加します。さらに、ニコチンは冠動脈の収縮を含む全身の血管収縮 を引き起こし、心臓への血流を減少させる可能性があります。ニコチンへの長期曝露は内皮 機能を損ない、動脈硬化 の一因となる可能性があります。さらに、ニコチンは、特にすでに基礎疾患として心疾患を抱えている人において、不整脈 の発症と関連付けられています。 [ 79 ]
ニコチンの影響は、短期使用と長期使用で区別できます。禁煙のためのニコチン代替療法 (NRT)に関連するような短期的なニコチン使用は、既知の心血管疾患を持つ患者であっても、心血管リスクはほとんどないようです。対照的に、長期的なニコチン使用は動脈硬化を加速させないかもしれませんが、既存の心血管疾患を持つ人の急性心血管イベントに寄与する可能性があります。従来喫煙に関連付けられてきた多くの重篤な心血管影響は、ニコチン自体だけに起因するものではない可能性があります。タバコの煙には、一酸化炭素 や酸化性ガスなど、心毒性を持つ可能性のある他の多くの物質が含まれています。[ 79 ]
2016年のニコチンの心血管毒性に関するレビューでは、「現在の知識に基づくと、心血管疾患のない人における電子タバコ使用によるニコチンの心血管リスクは非常に低いと考えられます。しかし、電子タバコのニコチンは心血管疾患のある使用者にとって何らかのリスクをもたらす可能性があるという懸念があります。」と結論付けられています。[ 79 ]
2018年のコクラン レビューでは、まれにニコチン置換療法が非虚血性 胸痛(つまり、心臓発作 とは無関係の胸痛)や動悸を 引き起こすことがあるが、対照群と比較して重篤な心臓有害事象(つまり、心筋梗塞、脳卒中 、心臓死 )の発生率を増加させないことがわかった。[ 27 ]
血圧 短期的には、ニコチンは血圧 の一時的な上昇を引き起こします。長期的には、疫学研究では一般的にニコチン使用者の間で血圧の上昇と高血圧 が示されています。[ 79 ]
過剰摂取 喫煙だけでニコチンを過剰摂取する可能性は低い。米国食品医薬品局 (FDA)は2013年に、市販のニコチン 代替療法 (OTC)を複数同時に使用すること、またはOTC NRTをタバコなどのニコチン含有製品と同時に使用することに関連する重大な安全上の懸念はないと述べた。[ 118 ] ヒトにおけるニコチンの半数致死量は 不明である。[ 119 ] [ 18 ] それにもかかわらず、ニコチンは、マウスに投与した場合のLD50 が127 mg/kgであるカフェイン などの他の多くのアルカロイドと比較して、比較的高い毒性 を持っている。[ 120 ] 十分に高い用量では、ニコチン中毒と関連しており、[ 24 ] 小児ではよく見られますが (小児では体重 1 kg あたりより低い用量で有毒および致死レベルに達します[ 74 ] )、重大な罹患や死亡に至ることはまれです。[ 113 ] 致死的な結果をもたらす推定下限用量は、成人で 500 ~ 1,000 mg のニコチン摂取 (6.5 ~ 13 mg/kg) です。[ 87 ] [ 18 ]
ニコチン過剰摂取の初期症状には、通常、吐き気 、嘔吐、下痢、唾液過多 、腹痛、頻脈 (心拍数の増加)、高血圧 (血圧の上昇)、頻呼吸 (呼吸数の増加)、頭痛、めまい、蒼白(皮膚の蒼白化 )、聴覚または視覚障害、発汗が含まれ、その後すぐに著しい徐脈 (心拍数の低下)、徐呼吸 (呼吸数の低下)、低血圧 (血圧の低下)が続きます。[ 113 ] 呼吸数の増加(すなわち、頻呼吸 )は、ニコチン中毒の主な兆候 の 1 つです。 [ 113 ] 十分に高い用量では、眠気 (眠気または倦怠感)、錯乱 、失神 (気絶による意識喪失)、息切れ 、著しい脱力感 、発作 、昏睡が 起こる可能性があります。[ 13 ] [ 113 ] 致死的なニコチン中毒は急速に発作を引き起こし、 数分以内に死亡に至る可能性があり、その原因は呼吸麻痺 であると考えられている。[ 113 ]
薬理学
薬力学 ニコチンは、ほとんどのニコチン性アセチルコリン受容体 (nAChR)において受容体アゴニスト として作用するが、[ 126 ] [ 127 ] 2つのニコチン性受容体サブユニット (nAChRα9 およびnAChRα10 )では受容体アンタゴニスト として作用する。[ 128 ] [ 126 ] このような拮抗作用により、軽度の鎮痛作用 が生じる。
ニコチンの立体化学は、その生物学的効果にとって極めて重要である。体内の受容体のキラル性のため、(S)-エナンチオマーの方がはるかに活性が高い。このため、薬理学的および毒性学的データのほぼすべては、(S)-ニコチンの研究に基づいている。(S)-ニコチンは、標準的なニコチン受容体結合および機能アッセイにおいて、(R)-ニコチンよりも4~28倍強力であり、より低い検出閾値でより強い鼻の刺激、刺痛、および粘膜反応を引き起こすが、唯一のヒト感覚研究では喫煙者はより快適だと評価した。[ 129 ] [ 130 ] ヒトにおける(R)-ニコチンおよびラセミ(R)/(S)-ニコチン混合物の薬理学的、代謝的、および毒性学的効果は、依然として十分に理解されておらず、データは主に動物実験に限られている。[ 129 ]
中枢神経系
中枢神経系への長期的な影響 ニコチンへの慢性的な曝露は、特に中脳辺縁系ドーパミン 経路および関連回路において、神経系にいくつかの分子変化を引き起こします。これらの適応には、nAChRの脱感作 とアップレギュレーション 、関連酵素(例えば、 線条体 のクラスIおよびIIヒストン脱アセチル化酵素 )のダウンレギュレーション、転写因子の変化、ドーパミン合成および放出の修飾が含まれます。[ 142 ] [ 143 ]
ニコチンはシナプス前およびシナプス後のnAChR に結合し、初期活性化に続いて脱感作(受容体を一時的に反応不能にする構造変化)を引き起こします。[ 144 ] [ 145 ] 慢性的なニコチン曝露は、腹側被蓋野 や線条体 などの脳領域におけるnAChR のアップレギュレーションを 促進し、げっ歯類モデルでは1~7日以内に受容体密度の増加が観察され、10~14日後にピークに達します。[ 146 ] ヒトの画像研究では、このアップレギュレーションは一時的なものであり、非喫煙者では禁煙後約21日でベースラインレベルに戻りますが、完全な回復には6~12週間かかります。[ 147 ] [ 148 ]
慢性的なニコチン使用は、側坐核の ドーパミン D1型中型有棘ニューロンにおける転写因子ΔFosBの蓄積にもつながり、これは持続的な報酬経路の 修飾に関与するプロセスである。[ 149 ] この上昇はより長く続き、「物質の使用が中止された後も数週間から数ヶ月間」持続する。[ 150 ]
さらに、陽電子放出断層撮影(PET)研究では、18F-DOPAの取り込みによって測定されるように、慢性喫煙者の線条体におけるシナプス前ドーパミン合成能力が低下していることが示されています。この欠損は非喫煙者よりも約15~20%低く、約3か月の禁煙後に正常化します。[ 151 ] [ 152 ]
2016年の研究では、ニコチンへの曝露により、最初のニコチン曝露から7か月後、投与中止から6か月後に、長期にわたる可塑性のある回路が形成されることがわかった。[ 153 ] 他の研究では、ドーパミンレベルに影響を与える物質依存の場合、報酬中枢におけるドーパミントランスポーター(DAT)レベルの正常化など、より広範な神経回復が12~14か月まで続く可能性があることが示唆されているが、ニコチンに関する具体的なデータは限られている。[ 154 ]
交感神経系 ニコチンがクロム親和性細胞に及ぼす影響 ニコチンは交感神経系 も活性化し、[ 155 ] 内臓神経 を介して副腎髄質に作用し、エピネフリンの放出を刺激します。これらの神経の節前交感神経線維から放出されたアセチルコリンは、ニコチン性アセチルコリン受容体に作用し、エピネフリン(およびノルエピネフリン)を血流 中に放出します。
化学 ニコチンは、吸湿性が 非常に高く、無色から淡黄色の油状液体で、空気や光にさらされると徐々に褐色に変化します。[ 69 ] [ 174 ] [ 175 ] ピリジン特有の刺激臭と、刺激的な焼けるような味があります。[ 174 ] 純粋なニコチンは「ひどい」味がします。[ 69 ] アルコール 、クロロホルム 、エーテル 、軽質石油 、灯油 、または油 に非常に溶けやすいです。[ 69 ] [ 174 ] 中性アミン塩基の 形で、60 ℃から210 ℃の間で水 と混和します 。二塩基性窒素塩基 であり、K b1 =1×10 −6 、K b2 =1×10 −11 です。[ 176 ] 酸 と容易にアンモニウム塩 を形成し、通常は固体で水溶性です。ニコチンの引火点 は95 ℃、自然発火温度は244 ℃である。[ 177 ] ニコチンは揮発性である( 25 ℃での蒸気圧は 5.5 Pa ) [ 176 ] 紫外線や様々な酸化剤にさらされると、ニコチンはニコチンオキシド、ニコチン酸 (ナイアシン、ビタミンB3の一種)、およびメチルアミン に変換される。[ 178 ]
アナバシンはニコチンの 構造異性体 であり、両化合物とも分子式は C 10 H 14 N 2 である。
立体化学 ニコチンはピロリジン 環のC2'位にキラル 中心を持つため、(S)-ニコチンと(R)-ニコチンの2つのエナンチオマー として存在する。[ 179 ]
(S)-ニコチンの塩は通常右旋性である。プロトン化による左旋性から右旋性へのこの変換はアルカロイドによく見られる現象である。[ 178 ] 塩酸塩と硫酸塩は、密閉容器内で180 ℃以上に加熱すると光学的に不活性になる。 [ 178 ]
ニコチンを生成する最も一般的な化学合成法では、S-エナンチオマーとR-エナンチオマーがほぼ等量含まれる生成物が得られます。[ 183 ] タバコ由来のニコチン(99%以上が(S)-エナンチオマー)は、エナンチオマー比分析により合成ニコチン(通常はラセミ体、50:50 (S)/(R))と区別できますが、エナンチオマーの相対レベルを調整したり、純粋なS-エナンチオマーのみが得られる合成を行うための戦略も存在します。[ 180 ] [ 184 ] 合成立体特異的(S)-ニコチンは、電子タバコ製品の消費者が利用できるようになっています。[ 184 ] [ 129 ] ニコチンエナンチオマーは、動物に対する生物学的効果において異なります。[ 129 ] [ 130 ]
プロトン化されたニコチンの構造(左)と、その対イオンである安息香酸イオンの構造(右)。この組み合わせは、ニコチンの肺への送達量を増やすために、一部の電子タバコ製品で使用されている。
生合成 ニコチン生合成 ニコチンの生合成経路は、ニコチンを構成する2つの環状構造間のカップリング反応を伴う。代謝研究によると、ニコチンのピリジン環は ニコチン酸 に由来し、ピロリジンは N- メチル-Δ1-ピロリ ジウムカチオンに由来する。 [ 188 ] [ 189 ] 2つの構成構造の生合成は、ニコチン酸のNAD経路とN- メチル-Δ1-ピロリ ジウムカチオンのトロパン経路という2つの独立した合成経路を介して進行する。[ 190 ]
タバコ属( Nicotiana) におけるNAD経路は、アスパラギン酸オキシダーゼ(AO)によるアスパラギン酸のα-アミノコハク酸への酸化から始まります。続いて、グリセルアルデヒド-3-リン酸 との縮合反応と、キノリン酸シンターゼ(QS)による環化反応が起こり、キノリン酸 が生成されます。次に、キノリン酸は、キノリン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(QPT)によるホスホリボシルピロリン酸との反応により、ニコチン酸モノヌクレオチド(NaMN)を生成します。この反応は、NADサルベージサイクルを経て進行し、ニコチンアミドがニコチンアミダーゼによって変換されることでニコチン酸が生成さ れ ます。
ニコチンの合成に用いられるN-メチル-Δ1-ピロリジウムカチオンは、トロパン由来アルカロイドの合成における中間体である。生合成は、オルニチン脱炭酸酵素(ODC)によるオルニチンの脱炭酸から始まり、プトレシンが生成 さ れる 。プトレシンは 、プトレシン N- メチル トランスフェラーゼ ( PMT)によって触媒されるSAMによるメチル化を経て、 N- メチルプトレシンに変換される。N-メチル プトレシンは、N- メチルプトレシンオキシダーゼ(MPO)酵素によって脱アミノ化 されて4-メチルアミノブタナールとなり、4-メチルアミノブタナールは自発的に環化してN- メチル-Δ1-ピロリジウムカチオンとなる 。
ニコチンの合成における最終段階は、N- メチル-Δ 1 -ピロリジウムカチオンとニコチン酸とのカップリングである。研究では、2つの構成構造の間に何らかのカップリングが存在すると結論付けられているが、明確なプロセスとメカニズムは未だ解明されていない。現在合意されている理論では、ニコチン酸が3,6-ジヒドロニコチン酸を経て2,5-ジヒドロピリジンに変換される。この2,5-ジヒドロピリジン中間体がN- メチル-Δ 1 - ピロリジウムカチオンと反応して、鏡像異性的に 純粋な(−)-ニコチンが生成される。[ 191 ]
体液中の検出 ニコチンは、中毒の診断を確定したり、法医学的な死亡調査を容易にするために、血液、血漿、または尿中で定量することができます。尿中または唾液中のコチニン濃度は、雇用前および健康保険の健康診断プログラムの目的で頻繁に測定されます。受動喫煙はニコチンの著しい蓄積を引き起こし、その後、さまざまな体液中にその代謝物が現れる可能性があるため、結果を慎重に解釈することが重要です。[ 192 ] [ 193 ] 競技スポーツプログラムでは、ニコチンの使用は規制されていません。[ 194 ]
エナンチオマーの分析方法 2 つのエナンチオマーを測定する方法は簡単で、順相液体クロマトグラフィー[ 180 ] 、キラルカラムを使用した液体クロマトグラフィー[ 195 ] などがあります。ただし、2 つのエナンチオマーを変化させる方法が使用できるため、2 つのエナンチオマーのレベルを測定するだけでは、タバコ由来のニコチンと合成ニコチンを区別できない場合があります。新しいアプローチでは、水素と重水素の核磁気共鳴を使用して、タバコ植物で行われる天然の合成経路で使用される基質と合成で最もよく使用される基質の違いに基づいて、タバコ由来のニコチンと合成ニコチンを区別します[ 196 ] 。別のアプローチでは、天然のタバコと実験室ベースのタバコで異なる炭素 14 含有量を測定します[ 197 ] 。これらの方法は、幅広いサンプルを使用して完全に評価および検証する必要があります。
社会と文化
規制 米国では、食品医薬品局 (FDA)が2009年家族喫煙防止・タバコ規制法に基づき、タバコ製品としてニコチンを規制している。[ 229 ] FDAは電子タバコなどのタバコ製品を審査し、販売を許可できる製品を決定する任務を負っている。
2022年3月、米国議会はFDAのタバコ規制権限を拡大し、あらゆる供給源のニコチンを含むタバコ製品、ひいては合成ニコチンを使用した製品も対象とする法律(2022年統合歳出法 )を可決した。[ 229 ]
2025年1月17日、FDAは、タバコおよび特定の燃焼タバコ製品中のニコチンを最小限または非依存性のレベルまで削減するための強力な支持を受けた規則案を提示し、タバコ1グラムあたりのニコチン収量を0.7mgに制限し、現在の市販レベルから約95%削減した。[ 230 ] [ 231 ]
欧州連合では、タバコ製品指令(2014/40/EU)がタバコおよび関連製品の製造、表示、販売を規制している。[ 232 ]
英国では、2016 年たばこおよび関連製品規則により、2014/40/EU 欧州指令が実施され、2019 年たばこ製品およびニコチン吸入製品 (改正等) (EU 離脱) 規則および 2020 年たばこ製品およびニコチン吸入製品 (改正) (EU 離脱) 規則によって改正されました。さらに、他の規制により、たばこ製品およびニコチンを含むその他の製品の広告、販売、および表示が制限されています。スナック政権は、使い捨て電子タバコの魅力と子供にとっての手頃さを制限し、発生する廃棄物の量を減らすために、使い捨て電子タバコの禁止を提案しました。
購入年齢制限 米国では、市販の ニコチン代替療法 製品は18歳以上の人にのみ販売されており、自動販売機や年齢確認ができない販売元では販売されていません。米国では、連邦レベルでタバコ製品を購入できる最低年齢は21歳です。[ 233 ]
欧州連合では、ニコチン製品の購入最低年齢はラトビアを除くすべての加盟国で18歳ですが、ラトビアでは20歳です。[ 234 ] ただし、タバコやニコチン製品の使用に関する最低年齢要件はありません。[ 235 ]
英国では、タバコ製品を購入できる最低年齢は18歳です。[ 236 ]
研究
中枢神経系 急性/初期のニコチン摂取は神経ニコチン受容体の活性化を引き起こしますが、慢性的な低用量のニコチン使用は(耐性の発達により)これらの受容体の脱感作を引き起こし、抗うつ効果をもたらします。初期の研究では、低用量のニコチンパッチが非喫煙者の大うつ病性障害の有効な治療法となる可能性があることが示されています。 [ 240 ] ニコチンの抗うつ効果はマウスの研究で記録されています。[ 241 ]
喫煙はアルツハイマー病 のリスク増加と関連しているが、[ 242 ] ニコチン自体がアルツハイマー病の予防と治療の可能性を秘めているという証拠もある。[ 243 ]
喫煙はパーキンソン病 のリスク低下と関連しているが、これは脳のドーパミン作動性報酬中枢(パーキンソン病の影響を受ける脳領域)が健康な人の方が喫煙を楽しみやすく、そのため習慣化する傾向があるためなのか、ニコチンが直接神経保護剤 として作用するためなのか、あるいはタバコの煙に含まれる他の化合物が神経保護剤として作用するためなのかは不明である。[ 244 ]
ニコチンは、統合失調症 に伴う感覚ゲート機能障害 や注意欠陥を部分的に軽減する可能性がある。経皮 ニコチンの短期使用は、被験者の反応時間と特定の課題における覚醒度 を改善することがわかった。ニコチンは、統合失調症の陰性症状 、陽性症状 、その他の認知症状を改善することはわからなかった。[ 245 ]
ヘビースモーカーにおけるニコチン依存症の病態生理は、脳内のネットワーク構造の効率低下と脳ネットワークのトポロジー的組織の障害を示唆しており、変化した脳ネットワーク指標は喫煙期間とニコチン依存症の重症度と相関している。[ 246 ]
ニコチンの長期的な影響の中には不可逆的なものもあるかもしれない。なぜなら、「喫煙者の脳内で達成されるニコチンの投与量によって、ニコチン回避行動を制御するmHb[内側手綱核]ニューロンが損傷または死滅する可能性は十分にある」からである。しかし、mHb-IPn回路のニコチン誘発性変性の根本的なメカニズムを解明するには、さらなる研究が必要である。[ 247 ]
2026年のネイチャー誌の研究によると、ニコチンは側坐核で内因性アセチルコリンを模倣し、ドーパミン放出を人為的に引き起こすことで、実際の難易度に関係なく、行動を価値ある高努力の成果として生物学的に「タグ付け」することが明らかになった。ニコチンを積極的に使用している間、この化学的近道は顕著性の 調節不全と「偽の生産性」を引き起こし、脳は結果の質に関係なく些細なタスクに強い報酬信号を割り当て、有意義な成果への意欲を阻害する。[ 248 ]
口腔衛生 多くの研究で、ニコチンが口腔疾患に対して炎症促進作用を持つことが示されています。[ 251 ] ニコチンは、特に口腔内に有害な微生物が存在する場合、歯周炎や歯肉炎などの疾患を促進および悪化させますが、特に生体内での データは不十分です。[ 251 ] 近年、新しいニコチン製品が導入されたことから、口腔の健康におけるニコチンの潜在的な役割を理解することがますます重要になっています。[ 253 ]
注記 ↑ 年齢制限は18歳に設定されており、医師の処方箋がある場合のみ例外となります。
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