神経薬理学

神経薬理学は、薬物が神経系の機能にどのように影響するか、また薬物が行動に影響を及ぼす神経メカニズムを研究する学問です。^[1]神経薬理学には、行動薬理学と分子薬理学という2つの主要な分野があります。行動神経薬理学は、薬物が人間の行動にどのように影響するかの研究（神経精神薬理学）に焦点を当てており、薬物依存と嗜癖が人間の脳にどのように影響するかの研究も含まれています。^[2]分子神経薬理学は、神経機能に有益な効果をもたらす薬物の開発を全体的な目標として、ニューロンとそれらの神経化学的相互作用を研究しています。これら2つの分野は密接に関連しており、どちらも中枢神経系と末梢神経系における神経伝達物質、神経ペプチド、神経ホルモン、神経調節物質、酵素、セカンドメッセンジャー、共輸送体、イオンチャネル、受容体タンパク質の相互作用に関係しています。研究者たちはこれらの相互作用を研究し、痛み、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患、精神障害、依存症など、さまざまな神経疾患を治療するための薬を開発しています。

神経薬理学は、科学者が神経系と神経同士のコミュニケーションの仕組みについて基本的な理解を得られるようになった 20 世紀初頭まで、科学分野に登場していませんでした。この発見以前にも、神経系に何らかの影響を及ぼすことが証明された薬が発見されていました。1930 年代、フランスの科学者は、マラリアと闘える薬を合成できると期待して、フェノチアジンと呼ばれる化合物の研究を始めました。この薬はマラリア感染者への使用にはほとんど効果がありませんでしたが、パーキンソン病患者には鎮静効果があり、有益な効果があることが判明しました。このブラックボックス法は、研究者が薬剤を投与し、薬剤の作用と患者の反応を関連付ける方法を知らずに反応を調べるというものであり、1940年代後半から1950年代前半にかけて、科学者がノルエピネフリン（血管の収縮と心拍数および血圧の上昇に関与）、ドーパミン（不足するとパーキンソン病に関与する化学物質）、セロトニン（間もなくうつ病と深く関連していることが認識される [ 要出典 ] ）などの特定の神経伝達物質を特定できるようになるまで、この分野の主なアプローチ^でした。 1950年代には、科学者は体内の特定の神経化学物質のレベルをより正確に測定し、これらのレベルを行動と相関させることもできるようになりました。^{[3] 1949年の}電圧クランプの発明により、イオンチャネルと神経活動電位の研究が可能になりました。神経薬理学におけるこれら 2 つの大きな歴史的出来事により、科学者は情報がどのように 1 つのニューロンから別のニューロンに伝達されるかを研究できるだけでなく、ニューロンが内部でこの情報をどのように処理するかについても研究できるようになりました。^{[引用が必要]}

神経薬理学は、単一のニューロンの操作から脳、脊髄、末梢神経の領域全体まで、神経系の多くの側面を網羅する非常に広範な科学領域です。医薬品開発の基礎をより深く理解するには、まずニューロンが互いにどのように通信するかを理解する必要があります。^{[引用が必要]}

神経薬理学が医学にもたらす可能性のある進歩を理解するには、人間の行動や思考プロセスがニューロンからニューロンへとどのように伝達されるか、また薬物がこれらのプロセスの化学的基礎をどのように変えることができるかを理解することが重要です。^{[引用が必要]}

ニューロンは興奮性細胞として知られています。なぜなら、その表面膜にはイオンチャネルと呼ばれるタンパク質が豊富に存在し、イオンチャネルによって小さな荷電粒子が細胞内外を通過できるからです。ニューロンの構造により、化学情報は樹状突起で受信され、細胞周核体（細胞体）を通って軸索を伝わり、最終的に軸索末端から他のニューロンに伝わります。これらの電位依存性イオンチャネルにより、細胞全体で急速な脱分極が可能になります。この脱分極が特定の閾値に達すると、活動電位が発生します。活動電位が軸索末端に到達すると、カルシウムイオンが細胞内に流入します。次に、カルシウムイオンによって小胞（神経伝達物質で満たされた小さなパケット）が細胞膜に結合し、その内容物がシナプスに放出されます。この細胞はシナプス前ニューロンと呼ばれ、放出された神経伝達物質と相互作用する細胞はシナプス後ニューロンと呼ばれます。神経伝達物質がシナプスに放出されると、シナプス後細胞の受容体に結合するか、シナプス前細胞がそれを再取り込みして後で伝達するために保存するか、またはその特定の神経伝達物質に特有のシナプス内の酵素によって分解されるかのいずれかになります。これら3つの異なる作用は、薬物の作用がニューロン間のコミュニケーションに影響を与える主な領域です。^[3]

シナプス後ニューロン上で神経伝達物質が相互作用する受容体には 2 種類あります。1 つ目の受容体はリガンド依存性イオンチャネル (LGIC) です。LGIC 受容体は化学信号から電気信号への変換が最も速いタイプです。神経伝達物質が受容体に結合すると、構造変化が起こり、イオンが直接細胞内に流入できるようになります。2 つ目のタイプは G タンパク質結合受容体 (GPCR) として知られています。細胞内で起こる生化学反応の量が増加するため、LGIC よりもはるかに遅くなります。神経伝達物質が GPCR タンパク質に結合すると、細胞内相互作用のカスケードが起こり、細胞の生化学、生理学、遺伝子発現にさまざまな変化をもたらす可能性があります。神経薬理学の分野における神経伝達物質/受容体相互作用は非常に重要です。今日開発されている多くの薬剤は、この結合プロセスを妨害することに関係しているからです。^[4]

分子神経薬理学は、ニューロンとその神経化学的相互作用、およびニューロン上の受容体の研究を含み、痛み、神経変性疾患、心理的障害などの神経疾患を治療する新薬の開発を目的としています（この場合、神経精神薬理学とも呼ばれます）。神経伝達と受容体の作用を関連付ける際に定義する必要がある専門用語がいくつかあります。^{[引用が必要]}

1. アゴニスト – 受容体タンパク質に結合し、その受容体を活性化する分子
2. 競合的拮抗薬 - 受容体タンパク質上の作動薬と同じ部位に結合し、受容体の活性化を防ぐ分子
3. 非競合的拮抗薬 - アゴニストとは異なる部位の受容体タンパク質に結合するが、タンパク質の構造変化を引き起こして活性化を妨げる分子。

以下の神経伝達物質/受容体相互作用は、上記の 3 つのうちの 1 つとして機能する合成化合物によって影響を受ける可能性があります。また、ナトリウム/カリウムイオンチャネルをニューロン全体で操作して、活動電位の抑制効果を誘発することもできます。^{[引用が必要]}

GABA 神経伝達物質は、中枢神経系における高速シナプス抑制を媒介します。シナプス前細胞から放出された GABA は受容体 (おそらく GABA _A受容体) に結合し、シナプス後細胞を過分極させます (活動電位閾値以下に維持します)。これにより、他の神経伝達物質/受容体相互作用による興奮性操作の影響が打ち消されます。^{[引用が必要]}

この GABA _A受容体には、構造変化を可能にする結合部位が多数含まれており、医薬品開発の主なターゲットとなっています。これらの結合部位のうち最も一般的なのはベンゾジアゼピンで、受容体に対してアゴニスト効果とアンタゴニスト効果の両方を発揮します。一般的な薬剤であるジアゼパムは、この結合部位でアロステリックエンハンサーとして作用します。^[5] GABA の別の受容体である GABA _{B は}、バクロフェンと呼ばれる分子によって増強されます。この分子はアゴニストとして作用し、受容体を活性化し、痙攣運動の制御と軽減に役立つことが知られています。^[要出典]

ドーパミン神経伝達物質は、5 つの特定の GPCR に結合することでシナプス伝達を媒介します。これら 5 つの受容体タンパク質は、シナプス後細胞で興奮性反応を引き起こすか抑制性反応を引き起こすかによって 2 つのクラスに分けられます。脳内でドーパミンとその相互作用に影響を与える薬物には、合法と違法を問わず多くの種類があります。脳内のドーパミン量が減少するパーキンソン病の場合、ドーパミンは血液脳関門を通過できませんが、L-ドーパは通過できるため、ドーパミンの前駆体であるレボドパが患者に投与されます。また、むずむず脚症候群 (RLS) と呼ばれる疾患を持つパーキンソン病患者には、一部のドーパミン作動薬も投与されます。これらの例としては、ロピニロールやプラミペキソールがあります。^[6]

注意欠陥多動性障害（ADHD）のような精神障害は、メチルフェニデート（別名リタリン）などの薬物で治療できます。メチルフェニデートはシナプス前細胞によるドーパミンの再取り込みを阻害し、シナプス間隙に残るドーパミンを増加させます。シナプスドーパミンが増加すると、シナプス後細胞の受容体への結合が増加します。この同じメカニズムは、コカインなどの他の違法でより強力な刺激薬でも使用されています。

神経伝達物質セロトニンは、 GPCR または LGIC 受容体のいずれかを介してシナプス伝達を媒介する能力を持っています。セロトニンのシナプス後興奮性または抑制性効果は、特定の脳領域で発現する受容体の種類によって決まります。うつ病中のセロトニン調節に最も人気があり広く使用されている薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI) として知られています。これらの薬は、シナプス前ニューロンへのセロトニンの逆輸送を阻害し、シナプスギャップにセロトニンをより多く残します。^{[引用が必要]}

SSRIが発見される前にも、セロトニンを分解する酵素を阻害する薬は存在した。モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）はシナプス内のセロトニンの量を増加させたが、激しい片頭痛や高血圧など多くの副作用があった。これは最終的に、多くの種類の食品に含まれるチラミンと呼ばれる一般的な化学物質と薬が相互作用することと関連付けられた。^[7]

ニューロンの表面膜にあるイオンチャネルは、活動電位中にナトリウムイオンの流入とカリウムイオンの外向きの移動を可能にします。これらのイオンチャネルを選択的にブロックすると、活動電位が発生する可能性が低くなります。リルゾールという薬は、ナトリウムイオンチャネルをブロックする神経保護薬です。これらのチャネルが活性化できないため、活動電位は発生せず、ニューロンは化学信号を電気信号に変換せず、信号は伝達されません。この薬は麻酔薬としても鎮静剤としても使用されます。^[8]

行動神経薬理学の一形態は、薬物依存とそれが人間の精神に及ぼす影響の研究に焦点を当てています。ほとんどの研究で、神経化学的報酬を通じて依存を強化する脳の主要部分は側坐核であることが示されています。右の図は、ドーパミンがこの領域にどのように投射されるかを示しています。長期にわたる過度のアルコール摂取は依存と中毒を引き起こす可能性があります。この中毒がどのように発生するかについては、以下で説明します。^{[引用が必要]}

アルコールの報酬性および強化性（すなわち依存性）特性は、腹側被蓋野と側坐核（NAcc）を結ぶ中脳辺縁系報酬経路のドーパミンニューロンに対する作用を介して媒介される。 ^{[9] [10]アルコールの主な作用の1つは、} NMDA受容体のアロステリック阻害とGABA _A受容体の促進である（例えば、受容体のアロステリック制御によるGABA _A受容体を介した塩化物フラックスの増強）。 ^[11]高用量のエタノールは、ニューロン内のほとんどのリガンド依存性イオンチャネルと電位依存性イオンチャネルも阻害する。^{[11]アルコールは}小脳のナトリウム-カリウムポンプを阻害し、これが小脳の計算能力と体の協調を阻害する原因である可能性が高い。^{[12] [13]}

急性アルコール摂取により、中脳辺縁系経路のシナプスでドーパミンが放出され、シナプス後D1受容体の活性化が促進される。^{[9] [10]これらの受容体の活性化は、}タンパク質キナーゼAを介してシナプス後内部シグナル伝達イベントを引き起こし、最終的にcAMP応答要素結合タンパク質（CREB）をリン酸化して、CREBを介した遺伝子発現の変化を誘発する。^{[9] [10]}

慢性的なアルコール摂取では、エタノールの摂取も同様にD1受容体経路を介してCREBのリン酸化を誘導しますが、リン酸化メカニズムを介してNMDA受容体の機能も変化させます。 ^{[9] [10]} D1受容体経路とCREB機能の適応的なダウンレギュレーションも発生します。 ^{[9] [10]慢性的な摂取は、} MAPK/ERK経路とCAMKを介した経路 を介したシナプス後NMDA受容体シグナル伝達カスケードを介してCREBのリン酸化と機能にも影響を及ぼします。^[10]中 脳辺縁系経路におけるCREB機能のこれらの改変は、NAccにおけるΔFosBの発現（すなわち、遺伝子発現の増加）を誘導する。^[10]ここで、ΔFosBは「マスターコントロールタンパク質」であり、NAccで過剰発現すると、依存性状態の発症と維持に必要かつ十分である（すなわち、側坐核での過剰発現は強迫的なアルコール摂取を引き起こし、その後直接的に調節する）。^{[10] [14] [15] [16]}

パーキンソン病は、黒質にあるドーパミン作動性ニューロンの選択的喪失を特徴とする神経変性疾患である。今日、この疾患の治療に最も一般的に使用されている薬は、レボドパまたはL-DOPAである。このドーパミンの前駆体は血液脳関門を通過できるが、神経伝達物質ドーパミンは通過できない。パーキンソン病の治療にL-ドーパが他のドーパミン作動薬よりも優れているかどうかを判断するための広範な研究が行われてきた。L-ドーパを長期使用すると神経保護が損なわれ、最終的にはドーパミン作動性細胞の死につながると考える人もいる。生体内または試験管内での証拠はないが、ドーパミン作動薬の長期使用が患者にとってより良いと考える人もいる。^[17]

アルツハイマー病の原因についてはさまざまな仮説が提唱されているが、この病気に関する知識は説明が不十分で、治療法の開発が困難である。アルツハイマー病患者の脳では、神経細胞のニコチン性アセチルコリン（nACh）受容体とNMDA受容体の両方がダウンレギュレーションされていることが知られている。そのため、4つの抗コリンエステラーゼが開発され、米国での治療薬として米国食品医薬品局（FDA）によって承認されている。しかし、副作用や効果が限られていることを考えると、これらは理想的な薬ではない。有望な薬の1つであるネフィラセタムは、アルツハイマー病やその他の認知症患者の治療薬として開発されており、nACh受容体とNMDA受容体の両方の活性を増強する独自の作用を持つ。^[18]

技術の進歩と神経系に関する理解の深まりにより、薬剤の感受性と特異性が向上し、薬剤開発が進むでしょう。構造活性相関は神経薬理学における主要な研究分野であり、化学構造を変更することで生物活性化合物の効果や効力（つまり活性）を変更しようとする試みです。^[8]

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