グルココルチコイド

グルココルチコイドはグルココルチコイド受容体との相互作用を介して作用する：^{[ 1 ]}

• 抗炎症性タンパク質の発現を促進する。
• 炎症誘発性タンパク質の発現を抑制する。

グルココルチコイドはTリンパ球の発達と恒常性にも役割を果たしていることが示されている。これは、グルココルチコイドに対するT細胞系統の感受性が増加または減少したトランスジェニックマウスで実証されている。^{[ 8 ]}

「グルココルチコイド」という名称は、これらのホルモンがグルコース代謝に関与しているという初期の観察に由来する。絶食状態では、コルチゾールは、血液中のグルコース濃度を正常値に維持するために総合的に作用するいくつかのプロセスを刺激する。^{[ 9 ]}

代謝への影響：

• 糖新生の刺激、特に肝臓における刺激：この経路は、アミノ酸やトリグリセリド分解によるグリセロールなどの非ヘキソース基質からのグルコース合成をもたらし、肉食動物や特定の草食動物において特に重要である。糖新生に関与する酵素の発現を促進することは、おそらくグルココルチコイドの最もよく知られた代謝機能である。^{[ 9 ]}
• 肝臓以外の組織からのアミノ酸の動員：これらは糖新生の基質として機能します。^{[ 10 ]}
• 筋肉および脂肪組織におけるグルコース取り込みの阻害：グルコースを節約するメカニズム^{[ 11 ]}
• 脂肪組織における脂肪分解の促進：脂肪分解によって放出された脂肪酸は、筋肉などの組織でエネルギー産生に利用され、放出されたグリセロールは糖新生のための別の基質となる。
• ナトリウム保持とカリウム排泄の増加により、高ナトリウム血症と低カリウム血症を引き起こす^{[ 12 ]}
• ヘモグロビン濃度の上昇は、マクロファージや他の食細胞による赤血球の貪食が阻害されたことが原因であると考えられる。^{[ 1 ]}
• 尿中尿酸値の上昇^{[ 13 ]}
• 尿中カルシウム増加および低カルシウム血症^{[ 14 ]}
• アルカローシス^{[ 15 ]}
• 白血球増加症^{[ 16 ]}

薬物投与や副腎皮質機能亢進症によって生じる過剰なグルココルチコイド濃度は、多くのシステムに影響を及ぼします。例としては、骨形成の阻害、カルシウム吸収の抑制（どちらも骨粗鬆症につながる可能性があります）、創傷治癒の遅延、筋力低下、感染リスクの増加などが挙げられます。これらの観察結果は、グルココルチコイドがそれほど劇的ではない多くの生理的役割を担っていることを示唆しています。^{[ 8 ]}

グルココルチコイドは胎児の発育に多岐にわたる影響を及ぼします。重要な例として、肺の成熟を促進し、子宮外肺機能に必要な界面活性剤の産生を促進する役割が挙げられます。副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン遺伝子にホモ接合性の欠損があるマウス（下記参照）は、肺の未熟性のため出生時に死亡します。さらに、グルココルチコイドは、終末成熟の開始、軸索と樹状突起のリモデリング、細胞生存への影響により、正常な脳の発達に必要であり^{[ 15 ]} 、海馬の発達にも関与している可能性があります。グルココルチコイドは、Na ⁺ /K ⁺ /ATPase、栄養輸送体、消化酵素の成熟を刺激し、機能的な消化管系の発達を促進します。グルココルチコイドはまた、糸球体濾過を増加させることで、新生児の腎臓系の発達をサポートします。

グルココルチコイドは、海馬、扁桃体、前頭葉に作用します。アドレナリンとともに、これらは、肯定的および否定的の両方の強い感情に関連する出来事のフラッシュバルブ記憶の形成を促進します。 ^{[ 16 ]}これは、グルココルチコイドまたはノルアドレナリンの活性のいずれかを遮断すると、感情的に関連する情報の想起が損なわれるという研究で確認されています。追加の情報源は、恐怖学習が高コルチゾールレベルを伴う被験者は、この記憶の固定化がより優れていることを示しています（この効果は男性でより顕著でした）。グルココルチコイドが記憶に及ぼす影響は、海馬形成のCA1領域への損傷に特に起因する可能性があります。

複数の動物実験において、長期にわたるストレス（グルココルチコイドレベルの長期にわたる上昇を引き起こす）は脳の海馬領域のニューロンの破壊を示しており、これは記憶力の低下と関連付けられています。^{[ 12 ] [ 17 ] [ 13 ]}

グルココルチコイドは、覚醒度、認知機能、記憶力にも大きな影響を与えることが示されています。これは、ヤーキーズ・ドッドソンの法則で説明される曲線に沿っているようで、研究によると、血中グルココルチコイド濃度と記憶力は逆U字型の関係を示します。例えば、長期増強（LTP；長期記憶を形成するプロセス）は、グルココルチコイド濃度がやや高いときに最適ですが、副腎摘出後（グルココルチコイド低濃度状態）や外因性グルココルチコイド投与後（グルココルチコイド高濃度状態）には、LTPが著しく低下することが観察されます。グルココルチコイド濃度の上昇は、感情を高揚させる出来事の記憶力を高めますが、ストレスや感情の高揚の原因とは無関係な事柄の記憶力は低下することが多いのです。^{[ 18 ]}グルココルチコイドの用量依存的な記憶固定化促進効果とは対照的に、これらのストレスホルモンは、既に保存された情報の想起を阻害することが示されている。^{[ 14 ]}喘息や抗炎症薬などのグルココルチコイド薬への長期曝露は、治療中および治療後（程度は低いが）の両方で記憶と注意力の欠損を引き起こすことが示されており、^{[ 19 ] [ 20 ] これは}「ステロイド認知症」として知られる状態である。^{[ 21 ]}

グルココルチコイドは、中枢神経系と末梢神経系の両方で作用し、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）に対する身体の作用を調節することで、細胞外液量の正常化を助ける可能性がある。中枢神経系では、グルココルチコイドは脱水による水分摂取を抑制する可能性がある^{[ 22 ]}。末梢神経系では、グルココルチコイドは強力な利尿作用を誘発する可能性がある^{[ 23 ] 。}

グルココルチコイドは、通常のコルチゾール産生とほぼ同じグルココルチコイド効果が得られる用量で投与できます。これは生理的投与、補充投与、または維持投与と呼ばれます。これは、ヒドロコルチゾン約6～12mg  /m2 ^/日です（m2は^体表面積（BSA）を指し、体の大きさの尺度です。平均的な男性のBSAは1.9m2です^）。

グルココルチコイドは免疫抑制を引き起こし、この効果の治療的要素は主にB細胞とT細胞の両方を含むリンパ球の機能と数の減少である。

この免疫抑制の主なメカニズムは、活性化B細胞の核因子κB（ NF-κB ）の阻害によるものです。NF-κBは、免疫応答を促進する多くのメディエーター（サイトカインなど）やタンパク質（接着タンパク質など）の合成に関与する重要な転写因子です。したがって、この転写因子の阻害は、免疫系の応答能力を鈍らせます。^{[ 2 ]}

グルココルチコイドは、サイトカインIL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL- 6 、IL-8 、およびIFN-γをコードする遺伝子を阻害することにより、細胞性免疫を抑制します。これらのサイトカインの中で最も重要なのはIL-2です。サイトカインの産生が減少すると、 T細胞の増殖が抑制されます。^{[ 28 ]}

しかし、グルココルチコイドはT細胞の増殖を抑制するだけでなく、グルココルチコイド誘導性アポトーシスというよく知られた別の効果も引き起こします。この効果は胸腺内にいる未成熟T細胞でより顕著ですが、末梢T細胞も影響を受けます。このグルココルチコイド感受性を調節する正確なメカニズムはBcl-2遺伝子にあります。^{[ 29 ]}

グルココルチコイドは体液性免疫（抗体介在性免疫）も抑制し、体液性免疫不全を引き起こします。グルココルチコイドはB細胞におけるIL-2およびIL-2受容体の発現量を減少させます。これにより、B細胞クローンの増殖と抗体合成の両方が減少します。IL-2の減少は、活性化されるTリンパ球の数も減少させます。

免疫細胞におけるグルココルチコイドのFc受容体発現への影響は複雑である。デキサメタゾンは好中球におけるIFN-γ刺激によるFcγRI発現を減少させる一方で、逆に単球では増加させる。^{[ 30 ]}グルココルチコイドはマクロファージにおけるFc受容体の発現も減少させる可能性があるが、^{[ 31 ]}以前の研究でこの調節を支持する証拠は疑問視されている。^{[ 32 ]}マクロファージにおけるFc受容体発現の影響は、オプソニン化された細胞の貪食に必要であるため重要である。これは、Fc受容体がマクロファージによる破壊の標的となる細胞に付着した抗体に結合するためである。

グルココルチコイドは、炎症の原因に関わらず強力な抗炎症薬であり、その主な抗炎症メカニズムはリポコルチン-1（アネキシン-1）の合成です。リポコルチン-1は、ホスホリパーゼA2を抑制してエイコサノイドの産生を阻害するとともに、さまざまな白血球の炎症イベント（上皮接着、走化性、貪食作用、呼吸バーストなど）を阻害します。言い換えれば、グルココルチコイドは免疫応答を抑制するだけでなく、炎症の2つの主要な産物であるプロスタグランジンとロイコトリエンも阻害します。グルココルチコイドは、ホスホリパーゼA2レベルだけでなく、シクロオキシゲナーゼ/PGEイソメラーゼ（COX-1およびCOX-2）レベルでもプロスタグランジン合成を阻害します^{[ 33 ]} 。後者の効果はNSAIDの効果とよく似ているため、抗炎症効果を増強します。

さらに、グルココルチコイドはシクロオキシゲナーゼの発現も抑制する。^{[ 34 ]}

抗炎症薬として販売されているグルココルチコイドは、鼻炎用の点鼻スプレーや喘息用の吸入器など、局所製剤であることが多い。これらの製剤は、標的部位のみに作用するため、副作用や相互作用の可能性を低減できるという利点がある。この場合、主な化合物はベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニドである。鼻炎ではスプレーが使用される。喘息では、グルココルチコイドは定量噴霧式吸入器または乾燥粉末吸入器で吸入剤として投与される。^{[ 35 ]}まれに、放射線誘発性甲状腺炎の症状は経口グルココルチコイドで治療されたことがある。^{[ 36 ]}

グルココルチコイドは、家族性アルドステロン症1型の治療に用いられることがある。しかし、2型の場合には効果がない。

グルココルチコイドは、代償不全心不全の治療において、特にループ利尿薬の大量投与に対して利尿薬抵抗性を示す心不全患者において、利尿薬に対する腎臓の反応性を増強するために使用できる。^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}

グルココルチコイドは細胞質グルココルチコイド受容体に結合します。これはリガンド結合によって活性化される核内受容体の一種です。ホルモンが対応する受容体に結合すると、新たに形成された複合体は細胞核に移行し、標的遺伝子のプロモーター領域にあるグルココルチコイド応答エレメントに結合して遺伝子発現を調節します。このプロセスは一般的に転写活性化、またはトランス活性化と呼ばれます。^{[ 44 ] [ 45 ]}

これらの発現が亢進した遺伝子によってコードされるタンパク質は、例えば以下のような幅広い効果を持つ。^{[ 45 ]}

• 抗炎症作用–リポコルチンI、p11/カルパクチン結合タンパク質、分泌型白血球プロテアーゼ阻害因子1（SLPI）、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼホスファターゼ（MAPKホスファターゼ）
• 糖新生の増加–グルコース6-ホスファターゼおよびチロシンアミノトランスフェラーゼ

反対のメカニズムは転写抑制、またはトランス抑制と呼ばれます。このメカニズムの古典的な理解では、活性化されたグルココルチコイド受容体が、別の転写因子が結合するのと同じ部位のDNAに結合し、その因子の活性によって転写される遺伝子の転写を阻害します。^{[ 44 ] [ 45 ]}これは実際に起こりますが、結果はすべての細胞タイプと条件で一貫しているわけではなく、トランス抑制の一般的に受け入れられている一般的なメカニズムはありません。^{[ 45 ]}

転写が抑制される新たなメカニズムが発見されているが、活性化されたグルココルチコイド受容体はDNAと相互作用するのではなく、別の転写因子と直接相互作用してそれを妨害したり、他の転写因子の機能を妨害する他のタンパク質と相互作用したりする。この後者のメカニズムは、活性化されたグルココルチコイド受容体がNF-κBを妨害する最も可能性の高い方法であると思われる。すなわち、プロモーター領域のDNAを脱アセチル化するヒストン脱アセチル化酵素をリクルートし、NF-κBが結合する必要のあるクロマチン構造を閉じることによってである。^{[ 44 ] [ 45 ]}

活性化されたグルココルチコイド受容体は、転写への影響とは無関係であることが実験的に示されており、活性化されたグルココルチコイド受容体が他のタンパク質またはmRNAと直接結合することによってのみ生じる可能性がある。^{[ 44 ] [ 45 ]}

例えば、不活性なグルココルチコイド受容体に結合するSrcキナーゼは、グルココルチコイドがグルココルチコイド受容体に結合すると放出され、炎症に重要な受容体である上皮成長因子からアダプタータンパク質を置換するタンパク質をリン酸化し、その活性を低下させ、その結果、主要な炎症誘発分子であるアラキドン酸の生成が減少します。これは、グルココルチコイドが抗炎症作用を発揮するメカニズムの1つです。^{[ 44 ]}

グルココルチコイドは免疫抑制を引き起こし、好中球、リンパ球（B細胞とT細胞の両方を含む）、単球、マクロファージの機能および/または数を減少させ、皮膚の解剖学的バリア機能も低下させる。 ^{[ 58 ]}この抑制が十分に大きい場合、 T細胞欠損、体液性免疫不全、好中球減少症などの免疫不全の症状を引き起こす可能性がある。

上記の影響に加えて、高用量のグルココルチコイドをわずか数日間使用するだけでも、患者の副腎の抑制が起こり始め、視床下部の副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）が抑制され、下垂体前葉による副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の産生が抑制されます。 ^{[ 46 ]}抑制が長引くと、副腎は萎縮（物理的に縮小）し、外因性グルココルチコイドの中止後、完全な機能回復には数か月かかることがあります。

この回復期間中、患者は病気などのストレス時に副腎機能不全を起こしやすくなります。副腎抑制量と副腎回復までの時間は大きく異なりますが、患者へのリスクを軽減するために、潜在的な副腎抑制と回復を推定するための臨床ガイドラインが策定されています。以下はその一例です。

• 患者が5日間以下の期間、毎日高用量の投与を受けている場合は、投与を突然中止することができます（副腎機能不全の患者の場合は、生理的補充量に減量します）。投与中止後1週間以内には、副腎機能が完全に回復すると考えられます。
• 高用量を6～10日間使用した場合は、直ちに補充量まで減量し、さらに4日間かけて徐々に減量してください。副腎の回復は、ステロイド投与終了後2～4週間以内に起こると考えられます。
• 高用量を11～30日間使用した場合は、直ちに補充量の2倍まで減量し、その後4日ごとに25%ずつ減量してください。補充量の半分以下になったら、投与を完全に中止してください。投与中止後1～3ヶ月以内に副腎機能が完全に回復するはずです。
• 高用量を30日以上使用した場合は、直ちに投与量を補充量の2倍に減らし、補充量に達するまで毎週25%ずつ減らします。その後、経口ヒドロコルチゾンまたはコルチゾンを朝1回投与に変更し、 毎週2.5mgずつ徐々に減らします。朝の投与量が補充量より少ない場合は、朝の投与前に午前8時のコルチゾール値を測定することで、正常な基礎副腎機能の回復を確認できます。午前8時のコルチゾール値が10μg/dlになったら、薬剤の投与を中止します。長期間にわたる抑制性外因性ステロイド投与後の副腎機能の完全回復までの時間を予測することは困難であり、人によってはほぼ1年かかる場合もあります。
• ステロイド投与の対象となる基礎疾患が悪化した場合は、上記で説明したよりも緩やかな減量が必要となる場合があります。