生物学的標的

生物学的標的とは、生物体内の、他の物質（内因性リガンドや薬剤など）が向けられ、結合することで、その挙動や機能が変化するあらゆるもののことです。一般的な生物学的標的の例としては、タンパク質や核酸が挙げられます。定義は文脈によって異なり、 薬理活性を持つ薬剤化合物の生物学的標的、ホルモン（インスリンなど）の受容体標的、あるいは外部刺激のその他の標的を指す場合があります。生物学的標的は、酵素、イオンチャネル、受容体などのタンパク質が最も一般的ですが、近年ではDNAやRNAも以前より標的化されるようになっています。

外部刺激（すなわち、薬物またはリガンド）は、生物学的標的に物理的に結合する（「ヒット」する）。^{[ 1 ] [ 2 ]}物質と標的との相互作用は、次のようになる可能性がある。

• 非共有結合– 刺激と標的の間の比較的弱い相互作用で、相互作用する2つのパートナー間に化学結合が形成されないため、相互作用は完全に可逆的である。^{[ 3 ]}
• 可逆的共有結合– 刺激と標的の間で化学反応が起こり、刺激が標的と化学的に結合するが、その逆の反応も容易に起こり、結合が切断される。^{[ 4 ] [ 5 ]}
• 不可逆的共有結合 – 刺激物質は不可逆的な化学結合形成によって標的に永久的に結合します。^{[ 6 ]}

刺激の性質によっては、次のことが起こる可能性があります。^{[ 7 ]}

• 生物学的標的自体に直接的な変化は生じませんが、この物質が標的に結合することで、他の内因性物質（活性化ホルモンなど）が標的に結合するのを阻害します。標的の性質に応じて、この効果は受容体拮抗作用、酵素阻害作用、またはイオンチャネル遮断作用と呼ばれます。
• 刺激によって標的の構造変化が誘発され、その結果、標的の機能が変化します。この機能変化は、内因性物質の効果を模倣する場合があり、その場合は受容体作動作用（またはチャネル活性化、酵素活性化）と呼ばれます。また、内因性物質とは正反対の効果を示す場合もあり、受容体の場合は逆作動作用と呼ばれます。

「生物学的標的」という用語は、医薬品研究において、薬物によって活性が変化し、望ましい治療効果または望ましくない副作用をもたらす体内の天然タンパク質を説明するためによく使用されます。この文脈では、生物学的標的はしばしば薬剤標的と呼ばれます。現在市販されている薬剤の最も一般的な薬剤標的には、次のものがあります。^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

• タンパク質
  • Gタンパク質共役受容体 （薬剤の50％の標的）^{[ 11 ]}
  • 酵素（特にプロテインキナーゼ、プロテアーゼ、エステラーゼ、ホスファターゼ）
  • イオンチャネル
    • リガンド依存性イオンチャネル
    • 電位依存性イオンチャネル
  • 核内ホルモン受容体
  • チューブリンなどの構造タンパク質
  • 膜輸送タンパク質
• 核酸

逆薬理学アプローチを用いた医薬品発見の第一歩は、疾患の生物学的起源と介入の潜在的な標的を特定することである。潜在的な薬剤標的は必ずしも疾患を引き起こすとは限らないが、定義上、疾患を修飾するものでなければならない。^{[ 12 ]} 新しい薬剤標的を特定する別の方法は、表現型スクリーニングに基づいて「オーファン」リガンドを特定する順薬理学である^{[ 13 ]}。その標的は、標的デコンボリューションによって後から特定される。^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

生物学的標的情報を含むデータベース：

• 治療標的データベース（TTD）
• DrugMap
• ドラッグバンク
• バインディングDB

これらの生物学的標的は種を超えて保存されているため、医薬品による環境汚染は、同じ標的を持つ種にとって危険となる。^{[ 17 ]}例えば、ヒト避妊薬に含まれる合成エストロゲンである17-R-エチニルエストラジオールは、下水処理場の下流で魚の雌性化を増加させ、それによって生殖のバランスを崩し、魚の生存に対する選択圧をさらに高めることが示されている。 ^{[ 18 ]}医薬品は通常、水生環境中にng/Lから低μg/Lの濃度で検出される。^{[ 19 ]}特定の薬物標的相互作用の結果として、非標的種に悪影響が生じる可能性がある。^{[ 20 ]}したがって、進化的によく保存された薬物標的は、非標的薬理作用のリスク増加と関連している可能性が高い。^{[ 17 ]}

• 創薬
• 医薬品およびパーソナルケア製品の環境への影響