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5-HT 3受容体は、リガンド依存性イオンチャネル(LGIC)のCys ループスーパーファミリーに属しているため、 G タンパク質共役受容体である他のすべての5-HT 受容体(5-ヒドロキシトリプタミン受容体、またはセロトニン受容体)とは構造的にも機能的にも異なります。[1] [2] [3]このイオンチャネルは陽イオン選択性であり、中枢神経系と末梢神経系内のニューロンの脱分極と興奮を媒介します。[1]
他のリガンド依存性イオンチャネルと同様に、5-HT 3受容体は、ナトリウム(Na)、カリウム(K)、カルシウム(Ca) イオンを透過する中央のイオン伝導孔の周りに配置された5つのサブユニットで構成されています。神経伝達物質5-ヒドロキシトリプタミン (セロトニン) が5-HT 3受容体に結合するとチャネルが開き、ニューロンで興奮性反応が起こります。急速に活性化し、脱感作する内向きの電流は、主にナトリウムイオンとカリウムイオンによって運ばれます。[2] 5-HT 3受容体は陰イオンに対する透過性がごくわずかです。[1]相同性が最も近いのはニコチン性アセチルコリン受容体です。
構造
5-HT 3受容体は、構造とメカニズムにおいて、すべてG タンパク質結合型の他の5-HT 受容体サブタイプとは大きく異なります。機能的なチャネルは、5 つの同一の5-HT 3Aサブユニット (ホモペンタマー) または 5-HT 3Aと他の 4 つの 5-HT 3Bのいずれかのサブユニット( [4] [5] [6] [7] 5-HT 3C、5-HT 3D、または 5-HT 3Eサブユニット (ヘテロペンタマー)) の混合物で構成されます。[8] 5-HT 3Aサブユニットのみが機能的なホモペンタマー チャネルを形成するようです。他のすべてのサブユニット サブタイプは、機能的なチャネルを形成するために 5-HT 3Aサブユニットとヘテロペンタマー化する必要があります。さらに、ヘテロマー5-HT 3AC、5-HT 3AD、5-HT 3AE、およびホモマー5-HT 3A受容体の間には、現在のところ薬理学的な違いは見つかっていない。[9]受容体サブユニットのN末端グリコシル化は、サブユニットの組み立てと細胞膜輸送に重要である。[10]
サブユニットは、擬似対称的に中央のイオンチャネルを取り囲んでいます (図 1)。各サブユニットは、オルソステリックなリガンド結合部位を含む細胞外N 末端ドメイン、4 つの相互接続したアルファヘリックス (M1-M4) からなる膜貫通ドメイン (ゲーティング機構に関与する細胞外 M2-M3 ループを含む)、受容体の輸送と制御に関与する M3 と M4 の間の大きな細胞質ドメイン、および短い細胞外C 末端で構成されています (図 1)。[1]細胞外ドメインはアゴニストと競合的アンタゴニストの作用部位ですが、膜貫通ドメインには、イオンが細胞膜を通過できるようにする中央イオン細孔、受容体ゲート、および主要な選択フィルターが含まれています。[2]
ヒトとマウスの遺伝子
ヒト 5-HT 3受容体をコードする遺伝子は、染色体 11 (HTR3A、HTR3B) と3 (HTR3C、HTR3D、HTR3E)に位置しているため、遺伝子重複から生じたものと思われます。遺伝子HTR3AとHTR3B は、 5-HT 3Aと 5-HT 3Bサブユニットをコードし、HTR3C、HTR3D、HTR3E は、 5-HT 3C、5-HT 3D、5-HT 3Eサブユニットをコードします。HTR3C と HTR3E は機能的なホモマー チャネルを形成しないようですが、HTR3A と共発現すると、 5-HT効力が低下または増加するヘテロマー複合体を形成します。これらの追加サブユニットの病態生理学的役割はまだ特定されていません。[11]
ヒト5-HT 3A受容体遺伝子は、9つのエクソンを持ち、約13kbに広がるマウス遺伝子と構造が似ています。そのイントロンのうち4つは、相同α7-アセチルコリン受容体遺伝子のイントロンとまったく同じ位置にあり、その進化的関係を明確に示しています。[12] [13]
発現。5-HT 3C、5-HT 3D、5-HT 3E遺伝子は、末梢に限定された発現パターンを示す傾向があり、腸で高いレベルを示します。たとえば、ヒトの十二指腸と胃では、5-HT 3Cと 5-HT 3E mRNA は、5-HT 3Aと 5-HT 3Bよりも多くなる可能性があります。
多型。化学療法薬で治療された患者では、 HTR3B 遺伝子の特定の多型によって制吐剤治療の成功を予測できる可能性があります。これは、 5-HTR3B 受容体サブユニットが制吐剤の有効性のバイオマーカーとして使用できる可能性があることを示唆しています。
組織分布
5-HT 3受容体は中枢神経系と末梢神経系全体に発現しており、さまざまな生理機能を媒介しています。[14]細胞レベルでは、シナプス後 5-HT 3受容体がラット大脳新皮質介在ニューロン、扁桃体、海馬、およびフェレット視覚皮質で高速興奮性シナプス伝達を媒介することが示されている。[15] [16] [17] [18] 5-HT 3受容体はシナプス前神経終末にも存在します。神経伝達物質の放出の調節における役割についてはいくつかの証拠がありますが、[19] [20]決定的な証拠はありません。[21]
効果
受容体がアゴニストによって活性化されイオンチャネルが開くと、次のような効果が観察されます。
アゴニスト
受容体に対する作動薬には以下のものがあります。
- セレウリド
- 2-メチル-5-HT
- アルファメチルトリプタミン
- ブフォテニン
- クロロフェニルビグアニド[22]
- エタノール
- イボガイン
- フェニルビグアニド
- キパジン
- RS-56812 – 強力かつ選択的な 5-HT 3部分作動薬、他のセロトニン受容体の 1000 倍の選択性
- SR-57227
- バレニクリン[26]
- YM-31636 [27]
- S 21007 [28]（SAR CGS-12066A参照）
敵対者
受容体拮抗薬（それぞれの治療用途別に分類）には以下のものがあります。
- 制吐剤
- 消化管運動促進薬
- 抗うつ薬
- 抗精神病薬
- 抗マラリア薬
- その他
- 3-トロパニルインドール-3-カルボキシレート
- カンナビジオール（CBD）
- デルタ-9-テトラヒドロカンナビノール
- ラモトリギン（てんかんおよび双極性障害）
- メマンチン（アルツハイマー病治療薬）
- メントール[29]
- トゥジョン
ポジティブアロステリックモジュレーター
これらの薬剤は受容体に対する作動薬ではありませんが、作動薬に対する受容体の親和性または有効性を高めます。
発見
5-HT 3受容体の同定は、選択的な薬理学的ツールがなかったため、1986年まで行われませんでした。[14]しかし、5-HT 3受容体が化学療法や放射線療法による嘔吐に重要な役割を果たしているという発見と、これらの副作用を抑制するための選択的5-HT 3受容体拮抗薬の同時開発により、製薬業界から強い関心が寄せられました[2] [33] 。そのため、細胞株や天然組織における5-HT 3受容体の同定がすぐに続きました。[14]
参照
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の 5-HT3+ 受容体