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血漿タンパク質結合とは、薬剤が血漿中の血液タンパク質に結合する度合いを指します。薬剤の有効性は、結合度合いによって影響を受ける可能性があります。薬剤の結合度が低いほど、細胞膜を通過または拡散する効率が高くなります。薬剤が結合する一般的な血液タンパク質には、ヒト血清アルブミン、リポタンパク質、糖タンパク質、およびα、β、γグロブリンなどがあります。
血液中の薬物は、結合型と非結合型の2つの形態で存在する。特定の薬物の血漿タンパク質に対する親和性に応じて、薬物の一部がタンパク質に結合し、残りは非結合型となる。タンパク質結合が可逆的である場合、結合状態と非結合状態の間には化学平衡が存在し、以下のようになる。
特に注目すべきは、薬理作用を示すのは非結合型分画であるということです。また、この非結合型分画は代謝されたり排泄されたりする可能性もあります。例えば、抗凝固薬ワルファリンの「結合型分画」は97%です。これは、血液中のワルファリンのうち97%が血漿タンパク質に結合していることを意味します。残りの3%（非結合型分画）が実際に活性を示し、排泄される可能性のある分画です。
タンパク質結合は、薬剤の生物学的半減期に影響を与える可能性があります。結合した部分は貯蔵庫または貯蔵庫として機能し、そこから薬剤は遊離型として徐々に放出されます。遊離型は代謝され、または体外に排泄されるため、平衡状態を維持するために結合した部分が放出されます。
アルブミンはアルカリ性であるため、酸性および中性の薬剤は主にアルブミンに結合します。アルブミンが飽和状態になると、これらの薬剤はリポタンパク質に結合します。塩基性の薬剤は酸性のα1酸性糖タンパク質に結合します。これは、様々な病状がアルブミン、α1酸性糖タンパク質、およびリポタンパク質のレベルに影響を与える可能性があるため重要です。
薬物の非結合分画のみが肝臓やその他の組織で代謝されます。薬物がタンパク質から解離するにつれて、代謝される薬物の量が増加します。遊離薬物のレベルの変化は分布容積を変化させます。これは、遊離薬物が組織に分布することで血漿中濃度が低下するためです。代謝が速い薬物の場合、クリアランスは肝血流量に依存します。代謝が遅い薬物の場合、薬物の非結合分画の変化が直接的に薬物のクリアランスに影響を与えます。
血漿中の薬物濃度を測定する最も一般的な方法は、薬物の結合型と非結合型の両方を測定するものである。
非結合分率は、体内の薬物濃度、血漿タンパク質の量と質、血漿タンパク質に結合する他の薬物など、多くの変数によって変化する可能性があります。薬物濃度が高いほど、血漿タンパク質が薬物で飽和し、余分な薬物が非結合になるため、非結合分率も高くなります。血漿タンパク質の量が減少した場合（異化亢進、栄養失調、肝疾患、腎疾患など）、非結合分率も高くなります。さらに、血漿タンパク質の質は、タンパク質上の薬物結合部位の数に影響を与える可能性があります。
2種類の薬剤を同時に使用すると、互いの非結合率に影響を与えることがあります。例えば、薬剤Aと薬剤Bがどちらもタンパク質結合型薬剤であるとします。薬剤Aを投与すると、血液中の血漿タンパク質に結合します。薬剤Bも投与すると、薬剤Aがタンパク質から遊離され、薬剤Aの非結合率が上昇します。非結合型薬剤のみが活性を示すため、薬剤Aの効果が増強される可能性があります。
薬剤Aの場合、 非結合分画の増加率は100%であるため、薬剤Aの薬理作用は潜在的に2倍になる可能性があります（遊離分子が代謝または排泄によって除去される前に標的部位に到達するかどうかによります）。この薬理作用の変化は、有害な結果をもたらす可能性があります。
しかし、この効果は、利用可能なタンパク質のプールが薬物分子の数を超える可能性がある閉鎖系でのみ顕著になります。ヒトや動物などの生物系は開放系であり、分子は獲得、喪失、または再分配される可能性があり、タンパク質プールの容量が薬物分子の数を超えることはほとんどありません。99%結合した薬物とは、薬物分子の99%が血液タンパク質に結合しているという意味であり、血液タンパク質の99%が薬物と結合しているという意味ではありません。2つの高タンパク質結合性薬物（AとB）を同じ生物系に加えると、薬物Bが薬物Aの一部をタンパク質から放出するため、遊離薬物Aの濃度が最初はわずかに増加します。しかし、この遊離薬物Aは、体組織への再分配や排泄に利用されやすくなります。つまり、システム内の薬物の総量は非常に急速に減少し、遊離薬物分率（遊離薬物の濃度を総薬物濃度で割った値）は一定に保たれ、臨床効果にほとんど変化が生じません。[ 1 ]
薬剤同士が互いに置換し、臨床効果を変化させる影響（いくつかの例では重要であるが）は、通常、過大評価されており、この影響の重要性を示すために誤って用いられる一般的な例として、抗凝固剤ワルファリンが挙げられる。ワルファリンはタンパク質結合率が高く（95%以上）、治療指数が低い。治療指数が低いということは、薬剤使用時に毒性のリスクが高いことを意味するため、ワルファリン濃度の上昇は非常に危険であり、出血につながる可能性がある。馬の場合、ワルファリンとフェニルブタゾンを同時に投与すると、馬に致命的な出血の問題が発生する可能性があるのは事実である。これは、フェニルブタゾンがワルファリンを血漿タンパク質から排除し、遊離ワルファリンの濃度を高め、抗凝固作用を増強する作用によるものと説明されることが多い。しかし、本当の問題は、フェニルブタゾンが肝臓のワルファリン代謝能力を阻害するため、遊離ワルファリンが適切に代謝または排泄されないことである。これにより遊離ワルファリンが増加し、結果として出血の問題が生じる。