関数
意識と変性状態
閉所理論 閉鎖核は 、KORが最も高密度に発現している脳 領域である。 [ 31 ] [ 33 ] [ 165 ] 意識 の重要な基盤として機能すると提唱されてきた。[ 31 ] [ 33 ] 病変は意識と 認知 の障害と関連しており、島 皮質と閉鎖核の境界を電気刺激すると 、ヒトで即座に意識が失われ、刺激の停止後に回復することがわかっている。[ 33 ] [ 166 ] A や他の KORアゴニストの深刻な意識変容非定型 解離性 幻覚剤 効果の主な原因であると提唱されていました。
Addyらによると：[ 165 ]
理論によれば、閉鎖核は多感覚情報を結合および統合する、あるいは感覚刺激を顕著または非顕著として符号化する役割を果たす可能性がある（Mathur、2014）。ある理論では、閉鎖核は皮質のさまざまな部分の活動を調和および調整し、主観的な意識体験のシームレスな統合性につながると示唆している（Crick and Koch、2005; Stiefel et al.、2014）。閉鎖核の活動を阻害すると、おそらく共感覚を含む、分離または異常に結合された感覚情報の意識体験につながる可能性がある。このような理論は、KORシステムにほぼ専ら作用する[サルビア・ディビノラム]が、意識を外部感覚入力から切り離し、他の環境や場所を体験したり、実際に部屋にいる人以外の「存在」を知覚したり、体験の中で自分自身や自分の体を忘れたりする可能性があるという事実によって部分的に裏付けられている。
この観点からすると、閉鎖核の活動を阻害すると、共感覚を 含む、崩壊した感覚情報や異常に結びついた感覚情報の意識的な経験につながる可能性がある。[ 165 ] しかし、初期の定式化でさえ、その仮定は単なる暫定的なものであり、「KORは閉鎖核に限ったものではなく、前頭前皮質 、海馬 、側坐核 、被殻 にもかなり高密度の受容体が存在する」こと、そして「他の脳領域の阻害も[サルビノリンAの]意識変容効果を説明できる可能性がある」ことを認めていた。[ 33 ]
リガンド 22-チオシアナトサルビノリンA（RB-64）は、機能選択的な κ-オピオイド受容体作動薬である。
遺伝学 ヒトOPRK1 遺伝子は 第8染色体 に位置し、3つのイントロン によって隔てられた4つのエクソン から構成され、約25キロベース に及ぶ。[ 200 ] 転写 開始部位を利用し、 215～ 299ヌクレオチドの 5'-UTR を持つmRNA を生成する。主要なアイソフォーム は238ヌクレオチドの5'-UTR配列 を含む。[ 200 ] マウス 、ラットの OPRK1 遺伝子間で保存されている。[ 200 ]
エピジェネティクス
境界性人格障害 OPRK1 メチル化パターンの同様のエピジェネティック変化は境界性パーソナリティ障害 (BPD)と関連付けられており、オピオイド受容体システム間の不均衡が慢性的な不快感 、自殺傾向 、情緒不安定などの症状を引き起こす可能性がある。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 204 ] プロモーター領域 内に位置する差次的メチル化領域 (DMR) のDNA メチル化の低下 (低メチル化 ) により、特にコア CpG アイランド (CGI-1 および CGI-2) のすぐ上流に位置する 5 つの隣接するCpG サイト (CG34–CG38) のクラスターで、遺伝子転写 が促進され、KOR 発現が上昇する。[ 18 ] [ 19 ]
BPDにおけるDMRの低メチル化は、遺伝子のメチル化ギャップの「下り坂」に戦略的に位置しており、メチル化の少ないCpGアイランドプロモーターとメチル化の多い下流領域との間の移行ゾーンである。この位置は、メチル化勾配を徐々に急勾配にすることで低メチル化の機能的影響を増幅し、CGIプロモーター領域全体に分布する複数の転写開始部位（TSS）での転写開始をさらに促進する。[ 19 ] 白血球、ひいては 情動調節 に関与する中枢脳領域におけるOPRK1 mRNA転写の増加およびKORタンパク質 発現の亢進と関連している。[ 18 ]
BPDの症状の重症度はDMRの低メチル化レベルと相関しています。DMRのメチル化率が低下する（低メチル化が進む）と、境界性パーソナリティ障害症状リスト（BSL-23）で測定されるBPDの症状の重症度が増加します。さらに、Barratt衝動性尺度 で測定される特性衝動性の 高さ、特にその運動衝動性サブスケールは、 DMRのメチル化レベルと逆相関関係 を示します。[ 18 ]
エピジェネティックな不均衡は、μ-オピオイド受容体 （MOR）への影響を通じて、社会的愛着や対人関係機能にも影響を与える可能性がある。幼少期のネグレクトは、 報酬 や社会的動機 を媒介するMORの慢性的な基礎刺激不足を引き起こす。逆説的に、長期にわたるMOR刺激不足は、扁桃体 や眼窩前頭皮質 などの領域で代償的なMORアップレギュレーションを 引き起こす可能性がある。このMOR過敏症は 、負の情動刺激に対する反応性が高まり、今度は強力な対抗活性化KOR反応を引き起こし、エピジェネティックに観察されるOPRK1 発現の増加につながる可能性がある。相対的なKOR過活動と状況に不適切なMOR過興奮性が組み合わさったこのKOR-MOR不均衡は、BPDの対人関係の調節不全や情動不安定性に影響を与える可能性が高い。[ 18 ]
シグナル伝達の動態
内部化後のシグナリング KORはアゴニストを介したGRK依存性リン酸化を受け、続いてβ-アレスチンがリクルートされ、クラスリン 介在性エンドサイトーシス が開始される。[ 237 ] KORの輸送は他のオピオイド受容体 とは異なる。μ-オピオイド受容体 （MOR）はC末端に LENLリサイクルモチーフを持ち、レトロマー 複合体と結合して細胞膜を迅速にリサイクルする一方、δ-オピオイド受容体 （DOR）は内在化後に主に リソソーム 分解を受けるが、KORはエンドサイトーシス後の選別にPDZ ドメイン結合配列を必要とする。[ 238 ] エンドソーム に急速に蓄積し、そこでβ-アレスチンから部分的に解離した状態となり、区画特異的な状況でGタンパク質との結合とシグナル伝達が継続される。[ 238 ]
KORを介したシグナル伝達は、アゴニスト誘導による細胞膜からの転座にもかかわらず、後期エンドソームおよびリソソーム内で持続し、細胞膜結合とは異なる持続的な「内在化後」シグナル伝達の一形態を表している。[ 239 ] ダイノルフィンAは 、KORが後期エンドソームおよびリソソーム区画内に隔離されているときにアデニル酸シクラーゼの抑制を長期間維持し、ダイノルフィンアイソフォームが後期区画シグナル伝達に適した細胞内受容体コンフォメーションを異なって安定化することを示唆している。[ 237 ] i/o 結合の継続、アデニル酸シクラーゼおよびcAMP産生の持続的な抑制、 Gβγ依存性メカニズムを介したERK 経路構成要素の長期的動員を含み、急性形質膜応答とは異なる慢性ダイノルフィンシグナル伝達のための生化学的ニッチを確立する。 [ 239 ] [ 240 ]
臨床的意義
腸 エルキサドリンは、 下痢 優勢型過敏性腸症候群 の治療薬として承認されている、末梢限定型KORアゴニスト、MORアゴニスト、DORアンタゴニストです。アシマドリン とフェドトジンは 、選択的かつ同様に末梢限定型のKORアゴニストであり、過敏性腸症候群の治療薬としても研究され、この適応症に対して少なくともある程度の有効性を示したと報告されていますが、最終的には市販されませんでした。[ 30 ]
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