歴史 NMDA受容体の発見に続き、1960年代にジェフ・ワトキンスらが N- メチル-D- アスパラギン酸（NMDA）の合成と研究を行った。1980年代初頭には、NMDA受容体がいくつかの中枢シナプス経路に関与していることが示された。[ 23 ] [ 24 ] NR2B サブユニットを選択的に阻害する新しいクラスの化合物が認識されるに至った。これらの発見は製薬業界における精力的なキャンペーンにつながった。[ 11 ] パーキンソン 病 、アルツハイマー病、 ハンチントン病 、その他のCNS疾患など、さまざまな神経疾患 に関連していると考えられた。[ 8 ]
2002年、ヒルマー ・バディングらは、NMDA受容体刺激の細胞への影響は神経細胞表面上の受容体の位置に依存することを発見した。 [ 25 ] [ 26 ] 神経保護 を促進する。シナプス外NMDA受容体は、死シグナル伝達を促進し、転写停止、ミトコンドリア機能不全、および構造崩壊を引き起こす。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] シナプス外NMDA受容体は、 TRPM4と死シグナル伝達複合体を形成する。 NMDAR/TRPM4相互作用界面阻害剤（界面阻害剤とも呼ばれる）は、NMDAR/TRPM4複合体を破壊し、シナプス外NMDA受容体を解毒する。[ 28 ]
1968年に、ある女性がインフルエンザ薬としてアマンタジンを 服用していたところ、パーキンソン病の症状が著しく改善するという偶然の発見があった。スカワブらが報告したこの発見は、中枢神経系に影響を与える疾患の文脈におけるアダマンタン誘導体の医薬品化学の始まりとなった。 [ 29 ] 血糖降下薬の開発であったが、そのような 効果は 示さなかった。メマンチンが神経変性疾患の治療に治療的に重要である可能性が発見されたのは1972年になってからである。1989年以降、メマンチンはNMDA受容体の非競合的拮抗薬であることが認識されている。[ 16 ]
構造 ヒトNMDA受容体の三次元表示。各サブユニットはそれぞれ虹色に着色されている。 機能的なNMDA受容体は、異なる遺伝子ファミリー（ Grin1 ～Grin3 ）に由来するGluN1、GluN2（AD）、およびGluN3（AB）サブユニットのさまざまな組み合わせからなるヘテロ四量体です。すべてのNMDARは、必須のGluN1サブユニットを2つ含み、これらが同じタイプのGluN2サブユニットと組み合わさると、典型的な二量体（d- ）NMDAR（例：GluN1-2A-1-2A）を形成します。一方、三量体NMDARは、3種類の異なるサブユニット（例：GluN1-2A-1-2B）を含み、3つの遺伝子ファミリーのそれぞれから1つ以上のサブユニットで構成される受容体（ t -NMDAR、例：GluN1-2A-3A-2A）も含まれます。[ 30 ]
ゲーティング 図1： NR1/NR2 NMDA受容体NMDA受容体は、グリシン と グルタミン酸が結合すると活性化されるグルタミン酸イオンチャネルタンパク質受容体です。 [ 5 ] タンパク質 と相互作用する、非常に複雑で動的なヘテロマータンパク質です。GRIN1遺伝子によってコードされるGluN1サブユニットは、選択的スプライシングにより8つの異なるアイソフォームを示します。一方、4つの異なるタイプ（AD）があるGluN2サブユニットと、2つのタイプ（AとB）があるGluN3サブユニットは、それぞれ6つの異なる遺伝子によってコードされています。この複雑な分子構造と遺伝的多様性により、受容体は神経系 内で幅広い生理機能を実行できます。[ 31 ] [ 32 ] [ 31 ] [ 33 ] 2+ 、およびケタミンの 結合部位 を形成するGluN1/GluN2サブユニットの基本構造を示しています。
図2： NMDA受容体のNR1（左）およびNR2B（右）サブユニットの膜貫通領域Mg 2+ は 電圧依存的に NMDA 受容体チャネルをブロックします。チャネルは Ca 2+ に対しても高い透過性を示します。受容体の活性化は、グルタミン酸結合、GluN1 結合部位での D- セリンまたはグリシン結合、およびAMPA 受容体を 介したシナプス後膜の脱分極に依存し、これにより Mg 2+ による電圧依存的なチャネルブロックが解除されます。受容体チャネルの活性化と開口により、K + 、Na + および Ca 2+ イオンが流入し、Ca 2+ の流入によって細胞内シグナル伝達経路が活性化されます。[ 15 ] [ 34 ] [ 35 ]
GluN2Bサブユニットは、学習、記憶、処理、摂食行動などの活動の調節に関与しており、多くのヒトの障害にも関与している。NMDA受容体に関連する基本的な構造と機能は、GluN2Bサブユニットに起因する。例えば、グルタミン酸結合部位とMg2 +ブロックの制御はGluN2Bサブユニットによって形成される。グリシン 拮抗薬 に対する高親和性部位も、GluN1/GluN2B受容体にのみ存在する。[ 32 ]
GluN1/GluN2B膜貫通セグメントは、非競合的NMDA受容体拮抗薬の結合ポケットを形成する受容体の部分と考えられているが、上記のように膜貫通セグメントの構造は完全には解明されていない。図2に示すように、受容体内の3つの結合部位、GluNBサブユニットのA644、およびGluN1サブユニットのA645とN616が、メマンチンおよび関連化合物の結合に重要であると主張されている。[ 33 ]
NMDA受容体は、2つのGluN1サブユニットと2つのGluN2サブユニット（以前はGluN1とGluN2と呼ばれていた）からなるヘテロ四量体を形成する。この四量体は、必須のGluN1サブユニット2つと、領域特異的に局在するGluN2サブユニット2つから構成される。関連する 遺伝子 ファミリーであるGluN3 AおよびBサブユニットは、受容体活性に対して阻害作用を示す。GluN1転写産物の選択的スプライシングとGluN2サブユニットの発現差によって、脳内分布と機能特性が異なる複数の受容体アイソフォームが生じる。
各受容体サブユニットはモジュール設計になっており、各構造モジュールは機能単位も表している。
細胞外 ドメインに リガンド 結合ドメインという2つの球状構造が含まれています。GluN1サブユニットは共作動薬グリシンに結合し、GluN2サブユニットは神経伝達物質グルタミン酸に結合します。[ 1 ] [ 2 ] アゴニスト結合モジュールは膜ドメインに連結しており、この膜ドメインは3つの膜貫通セグメントと、 カリウムチャネル の選択性フィルターを彷彿とさせる再入ループから構成されている。 膜ドメインは チャネル孔に残基を提供し、受容体の高い単一チャネルコンダクタンス 、高いカルシウム透過性、および電圧依存性マグネシウム遮断に関与している。 各サブユニットは広範な細胞質ドメイン を有しており、そこには一連のプロテインキナーゼ やプロテインホスファターゼ によって直接修飾される残基、および多数の構造タンパク質、アダプタータンパク質、足場タンパク質と相互作用する残基が含まれている。 GluN1およびGluN3サブユニットのグリシン結合モジュールとGluN2Aサブユニットのグルタミン酸結合モジュールは可溶性タンパク質として発現され、X線結晶構造 解析により原子分解能で三次元構造が解明された。これにより、アミノ酸結合性細菌タンパク質、AMPA受容体およびカイニン酸受容体のグルタミン酸結合モジュールと共通のフォールド構造を持つことが明らかになった。
作用機序 NMDA受容体は中枢神経系の発達において重要な役割を果たします。学習、記憶、神経可塑性といったプロセスは、NMDA受容体のメカニズムに依存しています。NMDA受容体はグルタミン酸作動性カチオンチャネルであり、カルシウム 透過性 の増加を可能にします。NMDA受容体のチャネル活性化は、グリシン とグルタミン酸という 2つの共作動薬の結合によって起こります。
NMDA受容体の過剰活性化はCa2 + の過剰流入を引き起こし、興奮毒性につながる可能性があります。興奮毒性は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患に関与していると考えられています。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 19 ]
非競合的NMDA受容体拮抗薬、またはチャネル遮断薬は、NMDA受容体が活性化された後にそのチャネルに入り込み、イオンの流れを遮断します。[ 15 ] [ 17 ] MK-801 、ケタミン 、アマンタジン 、メマンチンは 、このような拮抗薬の例です。[ 15 ] [ 19 ]
メマンチンは 、NMDA受容体の非競合的チャネル遮断薬の一例であり、解離速度が比較的速く、親和性が低い。生理的pHでは、そのアミン基は正に帯電しており、その受容体拮抗作用は電圧依存性である。[ 19 ] + の生理的機能を模倣する。[ 16 ] [ 22 ]
バリエーション
GluN1 GRIN1 の選択的スプライシングによって生成されるGluN1 サブユニットには8つのバリアントが存在する：[ 36 ]
GluN1-1a、GluN1-1b；GluN1-1aが最も豊富に発現している形態である。 GluN1-2a、GluN1-2b; GluN1-3a、GluN1-3b; GluN1-4a、GluN1-4b;
GluN2BからGluN2Aへのスイッチ ヒト小脳におけるGluN2B-GluN2Aスイッチの時間経過。Bar-Shiraら、2015年[ 45 ] 生後間もない脳ではGluN2B が優勢ですが、発達初期には GluN2A サブユニットの数が増加し、最終的にはGluN2A サブユニットが GluN2B より多くなります。これは GluN2B-GluN2A 発達スイッチと呼ばれ、各 GluN2 サブユニットが受容体機能に寄与する動態が異なるため注目に値します。[ 46 ] [ 47 ] doogie マウス 」の原理となっています。ヒト小脳におけるこのスイッチの詳細な時間経過は、発現マイクロアレイと RNA seq を使用して推定されており、右の図に示されています。
このスイッチ機構を説明する仮説モデルは3つあります。
シナプスにおけるGluN2Aの増加とGluN2Bの減少 GluN2Aの増加に伴うGluN2Bのシナプス外への移動 GluN2Aの増加は、GluN2Bの減少を伴わずに、GluN2Bの数を希釈する。 GluN2B および GluN2A サブユニットは、興奮毒性 神経細胞死の媒介において異なる役割も担っている。[ 48 ] [ 49 ] 致死を 引き起こすが、GluN2A 遺伝子の破壊は、海馬可塑性が損なわれているものの、生存可能なマウスを生み出す。[ 50 ] リーリンが GluN2B サブユニットの移動性を高めることによって NMDA 受容体の成熟に役割を果たしている可能性が示唆されている。[ 51 ]
GluN2BからGluN2Cへのスイッチ 小脳の顆粒細胞前駆細胞（GCP）は、外顆粒細胞層（EGL）で対称分裂[ 52 ] [ 53 ]
興奮毒性における役割 NMDA受容体は、多くの研究で興奮毒性 に強く関与していることが示唆されている。[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] NMDA受容体はニューロン の健康と機能に重要な役割を果たしているため、これらの受容体が細胞の生存と細胞死の両方にどのように影響するかについて多くの議論がなされてきた。[ 57 ] シナプス外NMDA受容体の過剰刺激が、 シナプス 内の受容体の刺激よりも興奮毒性に関係しているという仮説を支持している。[ 54 ] [ 25 ] シナプス外NMDA受容体 の刺激は細胞死に寄与するようだが、シナプスNMDA受容体の刺激は細胞の健康と寿命に寄与するという証拠もある。位置に基づくNMDA受容体の二重性を支持する十分な証拠があり、2つの異なるメカニズムを説明する仮説は「局在仮説」として知られている。[ 54 ] [ 57 ]
異なるカスケード経路 局在仮説を支持するためには、細胞膜内の位置に基づいて、NMDA受容体によって活性化される細胞シグナル伝達経路が異なることを示す必要がある。 [ 54 ] [ 58 ] タンパク質シグナル を使用するが、その位置に応じてNMDARによって逆方向に調節される。たとえば、シナプス性NMDAの興奮は、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（p38MAPK ）の細胞内濃度を減少させた。シナプス外刺激NMDARは、逆の方法でp38MAPKを調節し、細胞内濃度を増加させた。[ 59 ] [ 60 ] [ 54 ]
これらの異なる細胞応答に関与する主要な経路として、ERK1/2 とJacobという2つの特定のタンパク質が同定されている。[ 54 ] 核に伝達される 。Jacobのリン酸化はシナプス外NMDA刺激では起こらない。これにより、核内の転写因子は Jacobのリン酸化状態に基づいて異なる応答をすることができる。[ 61 ]
神経可塑性 NMDA受容体（NMDAR）はシナプス可塑性の誘導に決定的な影響を与える。NMDARは、高速シナプス伝達を介して長期増強（LTP）と長期抑制（LTD）の両方を引き起こす。[ 62 ] [ 63 ] NMDA拮抗薬 を導入することでLTPの阻害を防ぐことができる。[ 54 ] バースト刺激を シナプス外NMDARに選択的に適用するとLTDが生成される。[ 64 ] [ 65 ]
異なるサブユニットの役割 NMDAR 誘導毒性に影響を与えると思われるもう 1 つの要因は、サブユニット 構成の変動です。NMDA 受容体は、2 つの GluN1 サブユニットと 2 つの可変サブユニットからなるヘテロ四量体です。[ 54 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] t-NMDA 受容体は、側頭葉てんかん における興奮毒性を介したニューロン死に関与しています。[ 69 ]
これらの2つの理論が連携して働くという説得力のある証拠と比較的単純な理由にもかかわらず、これらの主張の重要性については依然として意見の相違がある。これらの理論を証明する上での問題は、特定のNMDARのサブタイプを決定するために薬理学的手段を使用することの難しさから生じている。[ 54 ] [ 70 ] [ 54 ] t -NMDA受容体のサブユニット構成は、最近脳組織で可視化された。[ 71 ]
臨床現場における興奮毒性 興奮毒性は、1950年代後半から神経変性 疾患の変性特性に関与していると考えられてきた。 [ 72 ] [ 54 ] [ 73 ] [ 57 ] [ 54 ] [ 26 ] 疾患における興奮毒性の1つのクラスには、多小脳回症 などの皮質奇形に関連するGRIN2BおよびGRIN1の機能獲得型変異が含まれる。[ 74 ] 脳内で生成されるt -NMDA受容体の拮抗薬/逆共作動薬であるD-セリンは、側頭葉てんかん の動物モデルでニューロンの喪失を軽減することが示されている。[ 69 ]
リガンド
部分作動薬 N- メチル-D- アスパラギン酸N- メチル-D- アスパラギン酸
3,5-ジブロモ-L-フェニルアラニンは、 L- フェニルアラニン[ 78 ] [ 79 ] -L- フェニルアラニンは、統合失調症などの神経精神疾患[80]、および虚血性脳卒中やてんかん発作などの神経疾患[81]の治療のため の 新規治療 候補 として提案 され て いる
ラパスチネル （GLYX-13）やアピモスチネル （NRX-1074）などの新規部位に作用するNMDA受容体の他の部分作動薬は、明らかな精神刺激作用なしに抗うつ作用と鎮痛作用を持つ新薬の開発に期待されている。[ 82 ]
例 ポジティブアロステリックモジュレーターには以下が含まれます。
敵対者 ケタミンは 合成全身麻酔薬であり、最もよく知られているNMDAR拮抗薬の一つである。NMDA受容体拮抗薬は、動物や時にはヒトの麻酔薬 として使用され、幻覚 作用があることに加え、高用量では解離 などの特異な作用があるため、娯楽用薬物 としてもよく使用されます。特定のNMDA受容体拮抗薬をげっ歯類に大量に投与すると、オルニー病変 と呼ばれる脳損傷を 引き起こす可能性があります。オルニー病変を誘発することが示されているNMDA受容体拮抗薬には、ケタミン やフェンシクリジン 、および研究環境でのみ使用される一部のNMDA受容体拮抗薬が含まれます。これまでのところ、オルニー病変に関する発表された研究は、NMDA受容体拮抗薬の存在量の増加に関して、ヒトまたはサルの脳組織における発生については決定的な結論が出ていません。[ 84 ]
ほとんどのNMDAR拮抗薬は、チャネル孔の非競合的 または非競合的遮断薬であるか、活性部位/グルタミン酸部位の拮抗薬ではなく、グリシン共調節部位の拮抗薬である。
例 NMDA受容体拮抗作用が主要な作用機序または主要な作用機序である一般的な薬剤：
弱いNMDA受容体拮抗作用が二次的または付加的な作用として現れる一般的な薬剤には、以下のようなものがある。
ニトロメマンチン NMDA受容体はニトロシル化 によって調節され、アミノアダマンタンは標的指向シャトルとして、一酸化窒素（NO）をNMDA受容体内のニトロシル化およびイオンチャネル伝導の調節が可能な部位に近づけるために使用できます。[ 29 ] 神経毒性効果はありません。アルキル硝酸塩は、図7に示すように、 -NO2- の形でNOを供与します。これは神経毒性を回避する安全な供与体です。ニトロ基はNMDA受容体に標的化されなければならず、そうでない場合は、血管拡張やそれに伴う低血圧 などのNOの他の効果が生じる可能性があります。[ 100 ] ニトロメマンチン はメマンチンの第二世代誘導体であり、安全性を損なうことなくNMDA受容体を遮断することにより、グルタミン酸作動系過剰活性化によって引き起こされる興奮毒性を軽減します。動物モデルでの予備研究では、ニトロメマンチンはin vitro およびin vivoの両方で、神経保護剤としてメマンチンよりも効果的であることが示されています。メマンチンと新しい誘導体は、神経損傷との闘いにおいて非常に重要な武器となる可能性があります。[ 19 ]
図7： ニトログリセリンはONO2基 を供与し、第二世代メマンチン類似体であるニトロメマンチンを生成する。 負のアロステリック調節因子 には以下が含まれる。
NMDA受容体拮抗薬の開発 神経保護のためのNMDA拮抗薬の開発における主な問題は、生理的なNMDA受容体活性が正常な神経機能に不可欠であることです。すべてのNMDA受容体活性を完全に遮断すると、幻覚 、興奮、麻酔 などの副作用が生じます。臨床的に意義のあるNMDA受容体拮抗薬は、受容体の正常な機能を制限せずに、過剰な活性化の遮断に作用を限定する必要があります。[ 22 ]
競合的NMDA受容体拮抗薬 最初に開発された競合的 NMDA受容体拮抗薬は、受容体上のアゴニストであるグルタミン酸と同じ部位（NR2サブユニット）に競合して結合するため、正常な機能も阻害してしまうため、良い選択肢ではありません。 [ 22 ] [ 116 ] 健康な領域は病的な領域よりもアゴニスト のレベルが低いため、病的な領域に影響を与える前に、脳の健康な領域を阻害します。これらの拮抗薬は、興奮毒性状況下で存在する可能性のある高濃度のグルタミン酸によって受容体から置換される可能性があります。[ 17 ]
非競合的NMDA受容体拮抗薬 図4： 高親和性非競合型NMDA受容体拮抗薬であるMK-801、フェンシクリジン、ケタミンの化学構造非競合的NMDA受容体拮抗薬は、イオンチャネル内のMg2 + 部位（孔領域）を遮断し、Ca2 + の過剰な流入を防ぎます。非競合的拮抗作用とは、グルタミン酸濃度の増加では克服できないタイプの遮断を指し、アゴニストによる受容体の事前活性化に依存します。つまり、アゴニストによってチャネルが開かれたときにのみチャネルに入ります。[ 22 ] [ 117 ]
図5： メマンチン（右）とアマンタジン（左）の化学構造高親和性ブロッカーのこれらの有害な副作用のため、神経変性疾患に対する臨床的に成功したNMDA受容体拮抗薬の探索は継続され、低親和性ブロッカーの開発に焦点が当てられました。しかし、親和性が低すぎてもいけませんし、滞留時間が短すぎてもいけません（Mg 2+ の場合のように、膜脱分極によってブロックが解除されるため）。そのため、チャネル内での滞留時間がMg 2+ より長く、MK-801より短い非競合拮抗薬の開発が発見されました。このようにして得られた薬剤は、過度に開いているNMDA受容体関連チャネルのみをブロックし、正常な神経伝達はブロックしません。[ 22 ] [ 117 ] メマンチン はそのような薬剤です。これは、最初は抗インフルエンザ薬であったアマンタジンの誘導体ですが、後に偶然にもパーキンソン病に有効であることが発見されました。メマンチンとアマンタジンの化学構造は図5に示されています。この化合物は当初、ドーパミン作動性 または抗コリン作動性 であると考えられていましたが、後にNMDA受容体拮抗薬であることが判明しました。[ 16 ] [ 22 ]
メマンチンは、例えば抗コリン薬があまり効果を発揮しない重度で進行したアルツハイマー病の治療薬として初めて承認された薬です。 [ 117 ] [ 20 ] [ 100 ]
第二世代のメマンチン誘導体の多くが開発されており、より優れた神経保護効果を示す可能性がある。その主な考え方は、関連するイオンチャネルに加えて、NMDA受容体上の他の安全かつ効果的な調節部位を利用することである。[ 100 ]
図8： アマンタジンおよび関連化合物の構造活性相関（SAR）メマンチン（1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタン）はアミノアルキルシクロヘキサン誘導体であり、非平面の三次元三環構造を持つ非典型的な薬物化合物である。図8はアミノアルキルシクロヘキサン誘導体の構造活性相関（SAR）を示す。メマンチンは、その有効性に関わるいくつかの重要な構造的特徴を有している。
ブリッジヘッドアミン（-NH₂ ）を持つ3つの環構造 -NH 2 基は体内の生理的 pH 下でプロトン化され、正電荷 -NH 3+を帯びる。 2つのメチル（CH 3 ）側鎖は、アマンタジン（1-アダマンタナミン）と比較して、滞留時間を延長し、安定性とNMDA受容体チャネルへの親和性を高める役割を果たします。[ 19 ] [ 117 ] メマンチンとアマンタジンはどちらもアダマンタン誘導体であり、構造上の違いは小さいものの、NR1/NR2Bサブユニットの結合部位に対する親和性はメマンチンの方がはるかに高い。パッチクランプ 測定では、メマンチンのIC50は (2.3+0.3)μMであるのに対し、アマンタジンのIC50は(71.0+11.1)μMである。 [ 29 ]最も [ 33 ] 2+ 部位またはその近傍に結合します。体内の生理的 pH 下でプロトン化されるメマンチンの-NH 2基は、Mg 2+ 部位またはその近傍に結合する領域を表しています。[ 19 ] 50 値は (28.4+1.4) μM になることが示されています。[ 29 ]
メマンチンの第2世代誘導体であるニトロメマンチンのいくつかの誘導体が、これらの新規薬剤の詳細な構造活性相関 （SAR）を実施するために合成された。ブリッジヘッドアミン（NH 2 ）の反対側にニトロ（NO 2 ）基を含むクラスは、有望な結果を示した。ニトロメマンチンは、NMDA受容体上のメマンチン結合部位を利用して、メマンチン結合部位の外部にあるS-ニトロシル化/酸化還元部位との相互作用のためにNO x （X= 1または2）基を標的とする。メマンチンの側鎖を長くすると、–ONO 2 基の付加に伴うチャネル内での薬物親和性の低下が補償される[ 118 ]。
治療への応用 興奮毒性は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症 などの神経変性疾患に関与していると考えられています。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 19 ]
メマンチンは、神経変性疾患であるアルツハイマー病の適応症が承認されている非競合的NMDA受容体拮抗薬の一例です。2015年現在、メマンチンは他の神経疾患に対する臨床試験中です。[ 33 ] [ 100 ]
受容体調節 NMDA受容体は、Ca2 + とNa + が細胞内に入り、K +が 細胞外に出る非特異的なカチオンチャネルです。NMDA受容体の活性化によって生じる興奮性シナプス後電位 （EPSP）は、細胞内のCa2 + 濃度を上昇させます。Ca2 +は、さまざまな シグナル伝達経路 においてセカンドメッセンジャー として機能することができます。しかし、NMDA受容体カチオンチャネルは、静止膜電位ではMg2 +によってブロックされています。 [ 119 ] [ 120 ]
したがって、NMDA受容体は「分子同時検出器 」として機能します。そのイオンチャネルは、グルタミン酸が受容体に結合し、シナプス後細胞が脱分極（チャネルをブロックしているMg 2+が除去される）した場合にのみ開きます。NMDA受容体のこの特性は 、長期増強 （LTP）とシナプス可塑性 の多くの側面を説明します。[ 121 ]
静止膜電位 では、NMDA受容体の孔が開いて外部マグネシウムイオンが流入し、結合してそれ以上のイオン透過を防ぎます。[ 122 ] ミリモル 範囲ですが、細胞内マグネシウムイオンはマイクロモル 範囲であるため、負の膜電位になります。NMDA受容体は、多くの内因性 および外因性 化合物によって調節され、幅広い生理学的 プロセス（例：記憶 ）および病理学的 プロセス（例：興奮毒性 ）において重要な役割を果たします。マグネシウムは、NMDAチャネルをブロックしながら、正の膜電位でNMDA誘導応答を増強するように作用します。カルシウム、カリウム、ナトリウムの使用は、NMDA膜を通過するNMDARの活性を調節するために使用されます。H + 濃度の変化は、さまざまな生理学的条件下でNMDA受容体の活性を部分的に阻害することができます。
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