p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ

p38 マイトジェン活性化プロテインキナーゼは、サイトカイン、紫外線照射、熱ショック、浸透圧ショックなどのストレス刺激に反応するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)の一種であり、細胞分化、アポトーシス、オートファジーに関与しています。加齢による筋衛星細胞(筋幹細胞)における p38 MAPK 経路の持続的な活性化は、筋再生を阻害します。^{[ 1 ] [ 2 ]}

p38 MAPキナーゼ（MAPK）は、RKまたはCSBP（サイトカイニン特異的結合タンパク質）とも呼ばれ、酵母Hog1p MAPキナーゼの哺乳類オルソログであり^{[ 3 ]}、サイトカインやストレスに対する細胞応答を制御するシグナル伝達カスケードに関与している。

p38 MAPキナーゼには、p38-α（MAPK14）、-β（MAPK11）、-γ（MAPK12 /ERK6）、および-δ（MAPK13 /SAPK4）の4種類が同定されている。SAPK /JNK経路と同様に、p38 MAPキナーゼは浸透圧ショック、炎症性サイトカイン、リポ多糖（LPS）、紫外線、成長因子など、さまざまな細胞ストレスによって活性化される。

MKK3とSEKは、 Thr -180とTyr -182のリン酸化によってp38 MAPキナーゼを活性化します。活性化されたp38 MAPキナーゼは、MAPKAPキナーゼ2をリン酸化して活性化し、転写因子ATF2、Mac、 MEF2、p53をリン酸化することが示されています。^{[ 4 ]}また、p38はTTPなどの転写後調節因子をリン酸化することも示されており、^{[ 5 ]}ショウジョウバエでは概日時計の調節に役割を果たしています。^{[ 6 ]}

酸化ストレスは、p38 MAPK を活性化する最も強力な特異的ストレスです。^{[ 7 ]} p38 の異常な活性 (生理的活性より高いまたは低い) は、神経組織、^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} 骨組織、[11] 肺組織、^[ 12 ^{]心筋および} 骨格筋組織、^{[ 13 ] [ 14 ]} 赤血球組織、^{[ 15 ]}および胎児組織^{[ 16 ]を含むいくつかの組織における病理学的ストレスに関与しています。}プロトオンコジーンRASのタンパク質産物は、p38 の活性を増加させ、それによって転写因子 NF-κB の活性を過剰に高めることができます。この転写因子は通常、周囲の組織および免疫系からのシグナルを統合する細胞内経路によって制御されています。これらのシグナルは、細胞の生存と細胞死を協調させます。 NF-κB活性の調節異常は、がん細胞の生存を引き起こす遺伝子を活性化するだけでなく、がん細胞の他の組織への転移を促進する遺伝子も活性化する可能性がある。^{[ 17 ]} P38は膠芽腫の転帰とも相関することが示されており、経路活性が高いほど生存率が低い。^{[ 18 ]}

p38阻害剤は、自己免疫疾患や炎症過程に対する治療効果の可能性を探っている^{[ 19 ]}。例えば、パマピモドなどである^{[ 20 ]} 。一部は臨床試験を開始しており、例えば、COPDに対するPH-797804などである^{[ 21 ]}。 その他のp38阻害剤には、BIRB 796、VX-702、SB239063、SB202190、SB203580、SCIO 469、およびBMS 582949などがある。

2020年現在、 p38阻害剤であるロスマピモドは、p38阻害がDUX4の効果を阻害するという原理に基づき、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（FSHD）の治療薬として研究されている。^{[ 22 ]}

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるp38+マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
• P38mapkパスウェイ
• p38シグナル伝達経路
• MAPキナーゼリソース（2021年4月15日時点のWayback Machineアーカイブ）
• p38 MAPK経路