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ヒストンアセチル化と脱アセチル化は、ヌクレオソームのヒストンコアから突き出たN末端テール内のリジン残基が遺伝子調節の一部としてアセチル化および脱アセチル化されるプロセスである。
ヒストンアセチル化と脱アセチル化は、遺伝子調節の重要な部分です。これらの反応は通常、「ヒストンアセチルトランスフェラーゼ」（HAT）または「ヒストン脱アセチル化酵素」（HDAC）活性を持つ酵素によって触媒されます。アセチル化とは、アセチル官能基が一方の分子（この場合はアセチル補酵素A ）から他方の分子に転移される過程です。脱アセチル化は、アセチル基が分子から除去される、その逆の反応です。
アセチル化ヒストンは、染色体の基本構造単位であり、最終的にはより高次の構造であるヌクレオソームにクロマチンを組織化する八量体タンパク質であり、クロマチン内のエピジェネティックマーカーの一種です。アセチル化はヒストンの正電荷を除去し、それによってヒストンのN末端とDNAの負電荷を持つリン酸基との相互作用を減少させます。その結果、凝縮したクロマチンはより緩やかな構造に変化し、遺伝子転写レベルが高くなります。この緩和は、HDAC活性によって触媒される脱アセチル化によって逆転させることができます。緩和した転写活性のあるDNAはユークロマチンと呼ばれます。より凝縮した（密に詰まった）DNAはヘテロクロマチンと呼ばれます。凝縮は、脱アセチル化やメチル化などのプロセスによってもたらされます。[ 1 ]
ヌクレオソームは、ヒストンコアと呼ばれるタンパク質複合体に巻き付いた二本鎖DNA（dsDNA）の一部です。これらのヒストンコアは、 H2A、H2B、H3、H4ヒストンがそれぞれ2つずつ、合計8つのサブユニットで構成されています。このタンパク質複合体は円筒形を形成し、約147塩基対のdsDNAがその周囲に巻き付きます。ヌクレオソームは、DNA凝縮の最初のステップとして形成され、構造的サポートにも寄与し、機能的な役割も果たします。[ 2 ]これらの機能的な役割は、ヒストンサブユニットの尾部によって担われています。ヒストン尾部はDNAのマイナーグルーブに挿入され、二重らせんを貫通して伸びており、 [ 1 ]転写活性化に関わる修飾を受けることができます。[ 3 ]アセチル化は転写活性化の増加と密接に関連しており、脱アセチル化は転写不活性化と関連付けられています。これらの反応は翻訳後に起こり、可逆的です。[ 3 ]
アセチル化と脱アセチル化のメカニズムは、リジンアミノ酸残基のNH 3 +基で起こります。これらの残基は、パッケージ化された二本鎖DNAのヌクレオソームを構成するヒストンの尾部に位置しています。このプロセスは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）と呼ばれる因子によって促進されます。HAT分子は、アセチル補酵素A（アセチルCoA）分子からリジンのNH 3 +基へのアセチル基の転移を促進します。リジンが脱アセチル化されるときは、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）と呼ばれる因子が、H 2 O分子によるアセチル基の除去を触媒します。[ 3 ] [ 4 ]
アセチル化は、ヒストン尾部の全体的な電荷を正から中性に変化させる効果があります。ヌクレオソームの形成は、H4ヒストンの正電荷とH2Aヒストンフォールドドメイン表面の負電荷に依存しています。ヒストン尾部のアセチル化はこの結合を破壊し、ヌクレオソーム構成要素の結合を弱めます。[ 1 ]これにより、DNAへのアクセスが容易になり、より多くの転写因子がDNAに到達できるようになります。したがって、ヒストンのアセチル化は転写活性化を介して遺伝子発現を増加させることが知られています。HDAC分子によって行われる脱アセチル化は、逆の効果があります。ヒストン尾部を脱アセチル化することで、DNAはヒストンコアの周りにより密に巻き付き、転写因子がDNAに結合するのが難しくなります。これにより遺伝子発現レベルが低下し、遺伝子サイレンシングとして知られています。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
アセチル化ヒストンは、ヌクレオソームの八量体タンパク質コアであり、クロマチン内のエピジェネティックマーカーの一種です。研究によると、ある修飾が別の修飾が起こるかどうかに影響を与える傾向があることが示されています。ヒストンの修飾は、特定の箇所で二次構造変化を引き起こすだけでなく、離れた場所で多くの構造変化を引き起こし、必然的に機能に影響を与えます。[ 8 ]染色体が複製されるにつれて、親染色体に存在する修飾は娘染色体に受け継がれます。修飾は、その機能の一部として、特定の機能のために酵素をリクルートすることができ、複製が行われた後に修飾とその効果の継続に寄与することができます。[ 1 ] 1回の複製後でも、遺伝子の発現は多くの細胞世代後にも影響を受ける可能性があることが示されています。トリコスタチンAによるHDAC酵素の阻害により、セントロメアヘテロクロマチンの隣に挿入された遺伝子の発現が増加したという研究結果があります。阻害剤が存在しない状態で、何世代もの細胞が経過した後も、増加した遺伝子発現は依然として発現しており、有糸分裂や減数分裂などの多くの複製プロセスを通じて改変が引き継がれることを示している。[ 8 ]
ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HATとも呼ばれる）は、ヌクレオソームのヒストン尾部をアセチル化する酵素ファミリーである。この修飾やその他の修飾は、細胞環境のさまざまな状態に基づいて発現する。[ 2 ]アセチル化能を持つ多くのタンパク質が記録されており、しばらくして、それらの間の配列類似性に基づいて分類された。これらの類似性は、ファミリーのメンバー間では高いが、異なるファミリーのメンバーはほとんど類似性を示さない。[ 9 ]これまでに特定された主要なファミリーのいくつかは次のとおりである。
一般制御非抑制性5（Gcn5）関連N-アセチルトランスフェラーゼ（GNAT）は、アセチル化能を持つ多くの研究対象ファミリーの1つです。[ 10 ]このスーパーファミリーには、SAGA、SLIK、STAGA、ADA、およびA2複合体に含まれる因子Gcn5、Gcn5L、p300/CREB結合タンパク質関連因子（PCAF）、Elp3、HPA2、およびHAT1が含まれます。[ 10 ] [ 11 ] GNATファミリーの主な特徴は、長さ約160残基のHATドメインと、アセチルリジン標的モチーフであることが判明している保存されたブロモドメインです。[ 9 ] Gcn5は、複合体の一部である場合に基質をアセチル化することが示されています。[ 11 ]組換えGcn5は、ヌクレオソームのH3ヒストンのアセチル化に関与していることがわかっています。[ 2 ] [ 11 ] 程度は低いものの、他の複合体と共存する場合、H2BおよびH4ヒストンもアセチル化することがわかっています。[ 2 ] [ 3 ] [ 11 ] PCAFはHATタンパク質として作用し、ヒストンをアセチル化する能力を持ち、転写に関連する非ヒストンタンパク質をアセチル化することができ、筋形成、核内受容体介在活性化、成長因子シグナル活性化を含む多くのプロセスで共活性化因子として作用します。Elp3はすべてのヒストンサブユニットをアセチル化する能力を持ち、 RNAポリメラーゼIIホロ酵素にも関与しています。[ 2 ]
MOZ (単球性白血病亜鉛フィンガータンパク質)、Ybf2/Sas3、Sas2、および Tip60 (Tat 相互作用タンパク質) はすべて、アセチル化能力を示すもう 1 つのよく知られたファミリーである MYST を構成しています。このファミリーには、Sas3、必須 SAS 関連アセチルトランスフェラーゼ (Esa1)、Sas2、Tip60、MOF、MOZ、MORF、および HBO1 が含まれます。このファミリーのメンバーは、遺伝子の活性化とサイレンシングだけでなく、発生にも影響し、ヒトの疾患にも関係する複数の機能を持っています。[ 11 ] Sas2 と Sas3 は転写サイレンシングに関与し、MOZ とTIF2は白血病転座産物の形成に関与し、MOF はショウジョウバエの用量補償に関与しています。MOF は、減数分裂のレプトテン期からパキテン期にかけてのH2AXリン酸化の拡大に関与しているため、マウスの精子形成にも影響を与えます。[ 12 ]このファミリーの HAT ドメインは約 250 残基で、システインに富む亜鉛結合ドメインと N 末端クロモドメインが含まれます。MYST タンパク質 Esa1、Sas2、Sas3 は酵母に、MOF はショウジョウバエとマウスに、Tip60、MOZ、MORF、HBO1 はヒトに存在します。[ 9 ] Tip60 は遺伝子転写の調節に関与し、HBO は DNA 複製プロセスに影響を与えることがわかっています。MORF は遊離ヒストン (特に H3 と H4) とヌクレオソームヒストンをアセチル化することができます。[ 2 ]
アデノウイルスE1A関連タンパク質300kDa（p300）とCREB結合タンパク質（CBP）は、次のHATファミリーを構成します。[ 10 ]このHATファミリーは、約500残基長のHATドメインを含み、ブロモドメインと、タンパク質相互作用を助ける3つのシステイン-ヒスチジンリッチドメインを含みます。[ 9 ]これらのHATは、ヌクレオソーム内のすべてのヒストンサブユニットをアセチル化することが知られています。また、転写に関与する非ヒストンタンパク質をアセチル化して媒介する能力も持ち、細胞周期、分化、アポトーシスにも関与しています。[ 2 ]
アセチル化能を持つものの、前述のファミリーとは構造が異なるタンパク質も存在する。1つのHATはステロイド受容体コアクチベーター1（SRC1）と呼ばれ、タンパク質のC末端にHATドメインがあり、その他に基本ヘリックスループヘリックス、PAS Aドメイン、PAS Bドメイン、中央にLXXLL受容体相互作用モチーフがある。もう1つはATF-2で、転写活性化（ACT）ドメインと基本ジッパーDNA結合（bZip）ドメインがあり、その間にHATドメインがある。最後はTAFII250で、N末端領域にキナーゼドメイン、C末端領域に2つのブロモドメイン、その間にHATドメインがある。[ 13 ]
ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、合計4つのクラスに分類されます。クラスIにはHDAC 1、2、3、および8が含まれます。クラスIIは、クラスIIAとクラスIIBの2つのサブグループに分かれています。クラスIIAにはHDAC 4、5、7、および9が含まれ、クラスIIBにはHDAC 6および10が含まれます。クラスIIIにはサーチュインが含まれ、クラスIVにはHDAC11のみが含まれます。[ 5 ] [ 6 ] HDACタンパク質のクラスは、クラスI HDACについてはRpd3、Hos1、およびHos2の配列相同性、クラスII HDACについてはHDA1およびHos3、クラスIII HDACについてはサーチュインとの比較に基づいて分類され、グループ化されます。[ 6 ]
HDAC1とHDAC2は、互いに最も近縁なHDACの第1クラスに属します。[ 5 ] [ 6 ]両方のHDACの全体的な配列を分析すると、類似性は約82%の相同性であることがわかりました。[ 5 ]これらの酵素は単離すると不活性であることが判明しており、脱アセチル化能を活性化するには補因子と組み合わさる必要があるという結論に至りました。 [ 5 ] HDAC1と2が組み込まれる可能性のある主要なタンパク質複合体は3つあります。これらの複合体には、Sin3（特徴的なタンパク質mSin3Aにちなんで命名）、ヌクレオソームリモデリングおよび脱アセチル化複合体（NuRD）、およびCo-RESTが含まれます。[ 5 ] [ 6 ] Sin3複合体とNuRD複合体はどちらも、HDAC1と2、Rb関連タンパク質48（RbAp48）とRbAp46を含み、これらが各複合体のコアを構成しています。[ 2 ] [ 6 ]ただし、利用可能な活性の最大量を開始するには、他の複合体が必要になる場合があります。 HDAC 1 および 2 は、Yin and Yang 1 (YY1)、Rb 結合タンパク質 1、およびSp1などの DNA 結合タンパク質に直接結合することもできます。[ 5 ] HDAC 1 および 2 は、 p21 を含む主要な細胞周期遺伝子で調節的役割を果たすことがわかっています。[ 6 ]
これらの HDAC の活性はリン酸化によって影響を受ける可能性があります。リン酸化量の増加 (過剰リン酸化) は脱アセチル化酵素活性の増加につながりますが、HDAC 1 と 2 の間、および HDAC1 と mSin3A/YY1 の間の複合体形成を低下させます。正常より少ないリン酸化量 (低リン酸化) は脱アセチル化酵素活性の減少につながりますが、複合体形成量が増加します。変異研究により、主要なリン酸化はSer 421および Ser 423残基で起こることがわかりました。実際、これらの残基が変異すると、脱アセチル化活性の量が劇的に減少しました。[ 5 ]このリン酸化状態の違いは、脱アセチル化の過剰発現または不足発現がないように、最適なリン酸化レベルを維持する方法です。HDAC 1 および 2 は核にのみ存在することがわかっています。[ 2 ] [ 6 ] HDAC1ノックアウト（KO）マウスでは、胚発生中に死亡し、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子（CDKI）p21およびp27の産生が大幅に減少する一方で、発現が増加していることがわかった。他のクラスI HDACのアップレギュレーションでも、 HDAC1の喪失を補うことはできなかった。HDAC1 KOからの回復ができないことから、研究者らは、各HDACには機能的な独自性があり、因子間の調節的なクロストークも存在すると考えている。[ 6 ]
HDAC3はHDAC8と最も近縁であることがわかっています。HDAC3はC末端領域に保存されていない領域を持ち、この領域は転写抑制と脱アセチル化酵素活性の両方に必要であることがわかりました。また、核局在シグナル（NLS）と核外輸送シグナル（NES）と呼ばれる2つの領域も持っています。NLSは核内での作用のシグナルとして機能し、NESは核外で作用するHDACと機能します。HDAC3に両方のシグナルが存在することは、核と細胞質の間を移動することを示唆しています。[ 5 ] HDAC3は細胞膜とも相互作用することがわかっています。[ 6 ] HDAC3を活性化するには、レチノイン酸と甲状腺ホルモンのサイレンシングメディエーター（SMRT）受容体と核内受容体共抑制因子（N-CoR）因子を利用する必要があります。 [ 5 ] [ 6 ]これにより、HDAC 4、5、および 7 と共沈する能力を獲得します。HDAC3 は、HDAC 関連タンパク質 (HDRP) と複合体を形成していることもあります。[ 5 ] HDAC 1 および 3 は Rb-RbAp48 相互作用を媒介することがわかっており、これは細胞周期の進行に関与していることを示唆しています。[ 5 ] [ 6 ] HDAC3 は、幹細胞の自己複製にも関与しており、有糸分裂において転写非依存的な役割も果たしています。[ 6 ]
HDAC8はHDAC3に最も類似していることがわかっています。その主な特徴は、中央にNLS領域を含む触媒ドメインです。このHDACの2つの転写産物が見つかっており、2.0kbの転写産物と2.4kbの転写産物があります。[ 5 ]他のHDAC分子とは異なり、精製されたこのHDACは酵素活性を示しました。[ 6 ]現時点では、最近発見されたため、共抑制タンパク質複合体によって制御されているかどうかはまだわかっていません。ノーザンブロットにより、異なる組織タイプでHDAC8の発現の程度が異なることが明らかになっています[ 5 ]が、平滑筋で観察されており、収縮に寄与していると考えられています。[ 6 ]
クラス IIA HDAC には、 HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9が含まれます。HDAC 4 と 5 は互いに最もよく似ていることがわかっていますが、HDAC7 は両方に似ています。HDAC9 には、HDAC9a、HDAC9b、HDAC9c/HDRP の 3 つのバリアントが発見されていますが、さらに多くのバリアントが存在すると疑われています。HDAC9 のバリアントは、クラス IIA HDAC の他のものと類似性があることがわかっています。HDAC9 の場合、スプライシング バリアントは、細胞内での分化発現レベルの「微調整されたメカニズム」を作成する方法と見なすことができます。異なる細胞タイプは、HDAC9 酵素の異なるアイソフォームを利用して、異なる形態の調節を可能にすることができます。HDAC 4、5、7 は、触媒ドメインが NLS 領域とともに C 末端にありますが、HDAC9 は触媒ドメインが N 末端にあります。しかし、HDAC9変異体HDAC9c/HDRPは触媒ドメインを欠いているが、HDAC4および5のN末端と50%の類似性がある。[ 5 ]
HDAC 4、5、7については、C末端結合タンパク質（CtBP）、筋細胞エンハンサー因子2（MEF2）、および14-3-3に結合する保存された結合ドメインが発見されている。[ 5 ] [ 6 ] 3つのHDACはすべて、DNA結合転写因子として筋分化に不可欠な役割を果たす筋原性転写因子MEF2を抑制する働きをする。HDACがMEF2に結合すると筋分化が阻害されるが、これはHDAC部分をリン酸化することでHDAC/MEF2複合体を解離させるCa2 + /カルモジュリン依存性キナーゼ（CaMK）の作用によって逆転させることができる。[ 5 ]これらは、筋制御分化における細胞肥大、および筋肉と軟骨組織における細胞肥大に関与していることがわかっている。 [ 6 ] HDAC 5 と 7 は、筋肉分化の調節中に HDAC4 と拮抗して働き、適切な発現レベルを維持することが示されている。これらの HDAC は、核内の SMRT/ N-CoR因子への共リクルートメント因子として HDAC3 とも相互作用するという証拠がある。HDAC3 酵素の欠損は不活性につながることが示されており、研究者らは、HDAC 4、5、および 7 が核内に存在する HDAC3 を含む HDAC 複合体への DNA 結合リクルーターの組み込みを助けていると考えている。[ 5 ]マウスで HDAC4 をノックアウトすると、軟骨細胞の著しい肥大が見られ、極度の骨化により死亡する。HDAC7 は、 Nur77依存性アポトーシスを抑制することが示されている。この相互作用は、 T 細胞のクローン増殖における役割につながる。 HDAC9 KOマウスは心肥大を患うことが示されており、HDAC9とHDAC5の両方を欠損したマウスではその症状が悪化する。[ 6 ]
クラス IIB HDAC にはHDAC6とHDAC10 が含まれます。これら 2 つの HDAC は、全体的な配列において互いに最も近縁です。ただし、HDAC6 の触媒ドメインは HDAC9 に最も類似しています。[ 5 ] HDAC6 のユニークな特徴は、互いに直列に配置された 2 つの触媒ドメインを含むことです。[ 5 ] [ 6 ] HDAC6 のもう 1 つのユニークな特徴は、C 末端にある HDAC6、SP3、および Brap2 関連の亜鉛フィンガーモチーフ(HUB) ドメインで、ユビキチン化に関連するいくつかの機能を示し、この HDAC が分解されやすいことを意味します。[ 5 ] HDAC10 も 2 つの触媒ドメインを持っています。1 つの活性ドメインは N 末端にあり、推定触媒ドメインは NES ドメインとともに C 末端にあります。[ 5 ] [ 6 ] [ 5 ] HDAC10には2つの推定Rb結合ドメインも発見されており、細胞周期の調節に役割を果たしている可能性が示唆されている。 HDAC10には2つの変異体が発見されており、どちらも長さにわずかな違いがある。 HDAC6はチューブリンに作用することが示されている唯一のHDACであり、微小管依存性細胞運動の調節に役立つチューブリン脱アセチル化酵素として作用する。 HDAC6は主に細胞質に存在するが、核内にも存在し、HDAC11と複合体を形成していることが知られている。 HDAC10はHDAC1、2、3（またはSMRT）、4、5、7に作用することが確認されている。 HDAC6ともわずかな相互作用がある可能性も示唆されている。 このことから、研究者らはHDAC10は脱アセチル化因子というよりはリクルーターとして機能する可能性が高いと考えている。 しかし、HDAC10を用いた実験では実際に脱アセチル化活性が示された。[ 5 ]
HDAC11はHDAC3および8と関連していることが示されているが、その全体的な配列は他のHDACとはかなり異なっており、独自のカテゴリーに分類されている。[ 5 ] [ 6 ] HDAC11はN末端に触媒ドメインを持っている。NurdやSMRTなどのHDAC複合体に組み込まれていることは見つかっていないため、独自の特別な機能を持っている可能性がある。HDAC11は主に核内に留まることがわかっている。[ 5 ]
ヒストンアセチル化が転写活性の変化を引き起こすという発見は、1964年のヴィンセント・オールフリーとその同僚の研究に遡ることができます。[ 14 ]このグループは、アセチル基で修飾されたヒストンタンパク質が正のリジンに負の電荷を加え、それによってDNAとヒストンの相互作用を減少させると仮説を立てました。[ 15 ] ヒストン修飾は現在、遺伝子機能のさまざまな段階に関与する主要な調節機構と考えられています。[ 16 ] 現在の理解では、ヒストン尾部のアセチル化リジン残基は転写活性化と関連しています。逆に、脱アセチル化ヒストンは転写抑制と関連しています。さらに、いくつかのヒストンアセチル化マークの間には負の相関が見つかっています。[ 17 ]
調節機構は二重であると考えられている。リジンは修飾されていない状態では正電荷を持つアミノ酸である。ヒストンのアミノ末端尾部のリジンは、クロマチンの全体構造を弱める傾向がある。負電荷を持つアセチル基の付加は、正電荷を効果的に除去し、ヒストン尾部とヌクレオソームとの相互作用を減少させる。[ 18 ] これにより、通常は密に詰まっているヌクレオソームが開き、転写機構がDNAテンプレートと接触できるようになり、遺伝子転写が起こる。[ 1 ] : 242遺伝子転写の抑制は、この機構の逆によって達成される。脱アセチル化の際にHDAC酵素の1つによってアセチル基が除去され、ヒストンがDNAとより密に相互作用してコンパクトなヌクレオソーム集合体を形成する。この剛性構造の増加により、転写機構の組み込みが妨げられ、遺伝子転写が効果的に抑制される。
ヒストンアセチル化のもう一つの意義は、タンパク質結合のための足場を提供することである。翻訳後修飾として、ヒストンのアセチル化は、アセチル基でマークされた伸長したクロマチンにタンパク質を引き寄せることができる。ヒストン尾部は、転写活性化に関与するタンパク質を引き寄せる認識部位を提供するという仮説が立てられている。[ 19 ]ヒストンコアタンパク質とは異なり、ヒストン尾部はヌクレオソームコアの一部ではなく、タンパク質相互作用にさらされている。H3ヒストンのアセチル化は、他の転写関連複合体を引き寄せることで遺伝子転写を活性化するというモデルが提案されている。したがって、アセチルマークは、転写因子がブロモドメインを介してアセチル化されたヒストン尾部と相互作用するタンパク質認識部位を提供する。[ 20 ]
ヒストンコード仮説は、ヒストンの翻訳後修飾のパターンが集合的に特定の細胞機能を制御できるという考えを示唆している。[ 21 ]ヒストンタンパク質の化学修飾は、特定のアミノ酸で起こることが多い。ヒストンコアへの単一または複数の修飾のこの特定の付加は、転写因子と複合体によって解釈され、機能的な意味合いにつながる。このプロセスは、ヒストンに修飾を追加または除去するHATやHDACなどの酵素と、修飾コードを処理して「読み取る」転写因子によって促進される。その結果、遺伝子の転写の活性化または抑制が起こる可能性がある。たとえば、アセチル化とリン酸化の組み合わせは、染色体の全体的な構造凝縮レベルに相乗効果をもたらし、その結果、即時初期遺伝子の転写活性化を誘導する。[ 22 ]
H4ヒストンのアセチル化パターンを調べた実験では、これらの修飾パターンは長期的な遺伝子発現を修飾するために有糸分裂と減数分裂でまとめて維持されることが示唆された。 [ 8 ] アセチル化パターンはHATおよびHADC酵素によって制御され、局所的なクロマチン構造を決定する。このようにして、アセチル化パターンは伝達され、タンパク質結合能力および機能と相互に結びついて、その後の細胞世代に伝わる。
ブロモドメインは、ヌクレオソームリモデリングタンパク質によるヒストン上のアセチル化リジンの認識に関与するモチーフです。ヒストンのN末端およびC末端テールの翻訳後修飾は、ブロモドメインを含む様々な転写開始因子（ヒト転写共活性化因子PCAF、TAF1、GCN5、CREB結合タンパク質（CBP）など）をプロモーターに引き寄せ、遺伝子発現の調節に重要な役割を果たします。[ 23 ]転写因子の構造解析により、高度に保存されたブロモドメインがタンパク質がアセチル化リジンに結合するために不可欠であることが示されています。これは、特定のヒストン部位のアセチル化が遺伝子転写活性化において調節的な役割を果たしていることを示唆しています。[ 24 ]
遺伝子発現はヒストンアセチル化および脱アセチル化によって調節され、この調節は炎症性遺伝子にも適用されます。炎症性肺疾患は、NF-κBやAP-1転写因子などの特定の炎症性遺伝子の発現によって特徴付けられます。炎症性肺疾患に対するコルチコステロイドおよびテオフィリンによる治療は、HAT/HDAC活性を阻害して炎症性遺伝子をオフにします。[ 25 ]
具体的には、遺伝子発現データは、喘息患者においてHAT活性の増加とHDAC活性の低下を示した。[ 26 ]慢性閉塞性肺疾患 患者では、HAT活性レベルは変化しないものの、HDAC活性が全体的に低下していることが示された。[ 27 ]これらの結果は、炎症性肺疾患においてHAT/HDAC活性バランスが重要な役割を果たしていることを示しており、治療標的の可能性についての洞察を提供している。[ 28 ]
遺伝子のエピジェネティック修飾の転写における調節的役割を考えると、アセチル化などのエピジェネティックマーカーの変化が癌の発生に寄与することは驚くべきことではない。腫瘍細胞におけるHDACの発現と活性は正常細胞とは大きく異なる。HDACの過剰発現と活性の増加は腫瘍形成と転移の特徴であることが示されており、ヒストン脱アセチル化が腫瘍抑制遺伝子の発現に重要な調節的役割を果たしていることを示唆している。[ 29 ]一例として、P300とCBPにおけるヒストンアセチル化/脱アセチル化の調節的役割があり、これらは両方とも発癌に寄与している。[ 30 ]
2006年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されたボリノスタットは、開発中の抗がん剤の新しいカテゴリーを代表するものです。ボリノスタットはヒストンアセチル化機構を標的とし、がん細胞における異常なクロマチンリモデリングを効果的に阻害することができます。ボリノスタットの標的には、HDAC1、HDAC2、HDAC3、およびHDAC6が含まれます。[ 31 ] [ 32 ]
がんにおけるヒストンアセチル化は、炭素源の利用可能性を反映している。グルコースとグルタミンは、ほとんどの哺乳類細胞の主要な炭素源であり、グルコース代謝はヒストンアセチル化および脱アセチル化と密接に関連している。グルコースの利用可能性は、ヒストンアセチル化におけるアセチル基供与体でもある中心的な代謝中間体であるアセチルCoAの細胞内プールに影響を与える。グルコースは、グルコース由来のピルビン酸からアセチルCoAを生成するピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）と、グルコース由来のクエン酸からアセチルCoAを生成するアデノシン三リン酸クエン酸リアーゼ（ACLY）によってアセチルCoAに変換される。PDCとACLYの活性はグルコースの利用可能性に依存しており、それによってヒストンアセチル化に影響を与え、結果として遺伝子発現と細胞周期の進行を調節する。ACLYとPDCの調節異常は、代謝の再プログラミングに寄与し、多種多様ながんの発生を促進する。同時に、グルコース代謝はNAD+/NADH比を維持し、NAD+はSIRTを介したヒストン脱アセチル化に関与する。SIRT酵素活性は様々な悪性腫瘍で変化しており、アセチル化されたH3K9およびH3K56に作用するヒストン脱アセチル化酵素であるSIRT6を阻害すると、腫瘍形成が促進される。H3K18を脱アセチル化して標的遺伝子の転写を抑制するSIRT7は、癌において活性化され、形質転換状態の細胞を安定化させる。栄養素はSIRT活性を調節するようである。例えば、長鎖脂肪酸はSIRT6の脱アセチル化酵素機能を活性化し、これがヒストンアセチル化に影響を与える可能性がある。[ 33 ]
脳の特定領域におけるヒストン尾部のエピジェネティック修飾は依存症において極めて重要であり、依存症に関する研究の多くはヒストンアセチル化に焦点を当ててきた。[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] 特定のエピジェネティック変化が一度起こると、それは依存症の持続の原因となる可能性のある、長期にわたる「分子的な傷跡」となるようである。[ 34 ] [ 37 ]
喫煙者（米国人口の約21% [ 38 ] ）は通常ニコチン中毒である。[ 39 ] マウスに7日間ニコチンを投与すると、脳の側坐核のFosBプロモーターでヒストンH3とヒストンH4の両方のアセチル化が増加し、FosBの発現が61%増加した。 [ 40 ]これにより、スプライスバリアントDelta FosB の発現も増加する。脳の側坐核では、 Delta FosBは中毒の発症において「持続的な分子スイッチ」および「マスター制御タンパク質」として機能する。[ 41 ] [ 42 ]
米国人口の約7%がアルコール中毒である。最大5日間アルコールに曝露されたラットでは、脳扁桃体複合体のプロノシセプチンプロモーターにおけるヒストン3リジン9アセチル化が増加した。このアセチル化はプロノシセプチンの活性化マーカーである。ノシセプチン/ノシセプチンオピオイド受容体システムは、アルコールの強化または条件付け効果に関与している。[ 43 ]
コカイン中毒は米国人口の約0.5%にみられる。マウスにコカインを繰り返し投与すると、脳の「報酬」領域である側坐核（NAc）の1,696個の遺伝子でヒストン3（H3）またはヒストン4（H4）の過剰アセチル化が誘導され、206個の遺伝子で脱アセチル化が起こる。 [ 44 ] [ 45 ]以前の研究で慢性的なコカイン曝露後のマウスのNAcで発現が上昇する ことが示されている少なくとも45個の遺伝子が、H3またはH4の過剰アセチル化と関連していることが判明した。これらの個々の遺伝子の多くは、コカイン曝露に関連する中毒の側面と直接関係している。[ 45 ] [ 46 ]
げっ歯類モデルでは、タバコの煙製品[ 47 ]、アルコール[ 48 ] 、コカイン[ 49 ]、ヘロイン[ 50 ] 、メタンフェタミン[ 51 ] [ 52 ]など、依存症を引き起こす多くの物質が脳内でDNA損傷を引き起こします。DNA損傷の修復中に、個々の修復イベントが損傷部位のヒストンのアセチル化を変化させたり、他のエピジェネティックな変化を引き起こしたりして、クロマチンにエピジェネティックな傷跡を残す可能性があります。[ 37 ] このようなエピジェネティックな傷跡は、依存症に見られる持続的なエピジェネティックな変化に寄与していると考えられます。
2013年には、12歳以上の2270万人が違法薬物またはアルコール使用の問題で治療を必要とした（12歳以上の人口の8.6%）。[ 38 ]
クロマチンの構造を変化させることで転写活性化因子のアクセスを促進または阻害できるという考えに基づき、ヒストンアセチル化および脱アセチル化の調節機能は、他の疾患を引き起こす遺伝子にも影響を与える可能性がある。ヒストン修飾に関する研究は、多くの新たな治療標的を明らかにするかもしれない。
さまざまな心肥大モデルに基づいて、心臓ストレスが遺伝子発現の変化を引き起こし、心機能を変化させることが実証されています。[ 53 ]これらの変化は、HAT/HDACの翻訳後修飾シグナルを介して媒介されます。HDAC阻害剤トリコスタチンAは、ストレス誘発性心筋細胞オートファジーを減少させることが報告されています。[ 54 ] p300およびCREB結合タンパク質に関する研究は、心肥大と細胞HAT活性を関連付け、ヒストンアセチル化状態がGATA4、SRF、MEF2などの肥大応答遺伝子に重要な役割を果たすことを示唆しています。[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]
エピジェネティック修飾も神経疾患に関与している。ヒストン修飾の調節異常は遺伝子発現の調節異常の原因となり、統合失調症[ 59 ]やハンチントン病[ 60 ]などの神経疾患や精神疾患と関連していることがわかっている。現在の研究では、HDACファミリーの阻害剤が幅広い神経疾患や精神疾患に治療効果をもたらすことが示されている[ 61 ] 。多くの神経疾患は特定の脳領域のみに影響を与えるため、治療法の改善に向けたさらなる研究には、HDACの特異性に関する理解が依然として必要である。