神経保護

神経保護とは、神経細胞の構造や機能の相対的な保存を指します。 ^[1]進行中の障害（神経変性障害）の場合、神経細胞の完全性の相対的な保存は、時間の経過とともに神経細胞の損失率が低下することを意味し、これは微分方程式として表現できます。^{[1] [2]}

これは、神経変性疾患、脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経毒摂取（メタンフェタミンの過剰摂取など）の急性管理など、多くの中枢神経系疾患に対する広く研究されている治療オプションです。神経保護は、ニューロンの損失を止めるか少なくとも遅らせることで、病気の進行や二次的損傷を予防または遅らせることを目的としています。[ ^3]

CNS障害に伴う症状や損傷は異なりますが、神経変性の背後にあるメカニズムの多くは同じです。神経細胞損傷の一般的なメカニズムには、脳への酸素とグルコースの供給の減少、エネルギー不足、酸化ストレスレベルの上昇、ミトコンドリア機能不全、興奮毒性、炎症性変化、鉄蓄積、タンパク質凝集などがあります。^{[4] [3] [5] [6]}これらのメカニズムのうち、神経保護治療は酸化ストレスと興奮毒性を標的とすることが多く、どちらもCNS障害と深く関連しています。酸化ストレスと興奮毒性はニューロン細胞死を引き起こすだけでなく、組み合わせると相乗効果があり、それぞれが単独の場合よりもさらに多くの劣化を引き起こします。^[7]そのため、興奮毒性と酸化ストレスを制限することは、神経保護の非常に重要な側面です。一般的な神経保護治療はグルタミン酸拮抗薬と抗酸化剤で、それぞれ興奮毒性と酸化ストレスを制限することを目的としています。

グルタミン酸興奮毒性は、中枢神経系疾患における細胞死を引き起こすことが知られている最も重要なメカニズムの1つです。グルタミン酸受容体、特にNMDA受容体の過剰興奮により、グルタミン酸結合時に開くイオンチャネルの特異性の欠如により、カルシウムイオン（Ca ²⁺ ）流入が増加します。 ^{[7] [8] Ca 2+ が}ニューロンに蓄積する と、ミトコンドリアCa ²⁺隔離の緩衝レベルを超え、ニューロンに大きな影響を及ぼします。^[7] Ca ²⁺は二次メッセンジャーであり、多数の下流プロセスを制御しているため、Ca ²⁺が蓄積するとこれらのプロセスが適切に制御されず、最終的に細胞死につながります。^{[9] [10] [11]} Ca ²⁺は、すべての中枢神経系疾患の重要な要素である神経炎症を引き起こすとも考えられています。^[7]

グルタミン酸拮抗薬は、CNS 障害における興奮毒性を予防または制御するために使用される主な治療薬です。これらの拮抗薬の目的は、グルタミン酸とNMDA 受容体の結合を阻害して、Ca ²⁺の蓄積と興奮毒性を回避することです。グルタミン酸拮抗薬の使用には、治療が選択性を克服して、興奮毒性が存在する場合にのみ結合が阻害される必要があるという大きな障害があります。CNS 障害の選択肢として多くのグルタミン酸拮抗薬が検討されてきましたが、その多くは有効性がないか、耐えられない副作用があることが判明しています。グルタミン酸拮抗薬は研究のホットな話題です。以下は、将来的に有望な結果が得られる治療法の一部です。

• エストロゲン：17β-エストラジオールはNMDA受容体や他のグルタミン酸受容体を阻害することで興奮毒性を調節するのに役立ちます。^[12]
• ジンセノサイドRd：研究結果によると、ジンセノサイドRdはグルタミン酸の興奮毒性を弱めることが示されています。重要なことに、虚血性脳卒中患者に対するこの薬の臨床試験では、非侵襲的であるだけでなく効果的であることが示されています。^[8]
• プロゲステロン：プロゲステロンの投与は、外傷性脳損傷や脳卒中の患者の二次的損傷の予防に役立つことがよく知られています。^[11]
• シンバスタチン：パーキンソン病モデルへの投与は、NMDA受容体調節による抗炎症効果を含む顕著な神経保護効果があることが示されている。^[13]
• メマンチン：メマンチンは非競合性の低親和性NMDA拮抗薬であり、NMDAシグナル伝達をある程度維持しながらNMDA誘発興奮毒性を阻害する。^[14]
• リルゾールは、筋萎縮性側索硬化症の進行を遅らせるために使用される抗グルタミン酸薬です。

酸化ストレスのレベルの上昇は、部分的には神経炎症によって引き起こされる可能性があります。神経炎症は、脳虚血や、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症などの多くの神経変性疾患でよく知られている部分です。^{[6] [7]} 酸化ストレスのレベルの上昇は、ニューロンのアポトーシスを引き起こす役割を果たすため、神経保護治療で広くターゲットにされています。酸化ストレスは、ニューロン細胞死を直接引き起こすこともあれば、タンパク質のミスフォールディング、プロテアソームの機能不全、ミトコンドリア機能不全、またはグリア細胞の活性化につながる一連のイベントをトリガーすることもあります。^{[3] [5] [6] [15]} これらのイベントの1つがトリガーされると、これらのイベントのそれぞれがニューロン細胞のアポトーシスを引き起こすため、さらなる神経分解が引き起こされます。^{[5] [6] [15]} 神経保護治療によって酸化ストレスを軽減することで、さらなる神経分解を抑制できます。

抗酸化物質は、酸化ストレス レベルを制御するために使用される主な治療法です。抗酸化物質は、神経変性の主な原因である活性酸素種を除去する働きをします。抗酸化物質が神経変性の進行を予防する効果は、疾患によって異なるだけでなく、性別、民族、年齢によっても異なります。以下に、少なくとも 1 つの神経変性疾患で酸化ストレスを軽減する効果があることが示されている一般的な抗酸化物質を示します。

• アセチルシステイン：グルタミン酸伝達、抗酸化物質グルタチオン、神経栄養因子、アポトーシス、ミトコンドリア機能、炎症経路など、複数の神経精神疾患の病態生理学に関連する多様な因子を標的とする。^{[16] [17]}
• クロシン：サフラン由来のクロシンは強力な神経抗酸化物質であることが示されています。^{[18] [19] [20]}
• エストロゲン：17α-エストラジオールと17β-エストラジオールは抗酸化剤として効果があることが示されています。これらの薬剤の可能性は非常に大きいです。17α-エストラジオールは17β-エストラジオールの非エストロゲン性立体異性体です。17α-エストラジオールの有効性は、そのメカニズムが特定のヒドロキシル基の存在に依存し、エストロゲン受容体の活性化とは無関係であることを示しているため重要です。これは、受容体に結合せず、抗酸化特性を維持するように、かさばった側鎖を持つ抗酸化剤をさらに開発できることを意味します。^[21]
• 魚油：これには酸化ストレスとミトコンドリア機能不全を相殺することが知られているn-3多価不飽和脂肪酸が含まれています。神経保護作用の可能性が高いため、神経変性疾患への影響を調べる多くの研究が行われています^[22]
• ミノサイクリン：ミノサイクリンは、血液脳関門を通過できる半合成テトラサイクリン化合物です。強力な抗酸化物質として知られ、幅広い抗炎症作用があります。ミノサイクリンは、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）のCNSにおける神経保護作用があることが示されています。^{[23] [24]}
• PQQ : 抗酸化物質としてのピロロキノリンキノン (PQQ) には、複数の神経保護モードがあります。
• レスベラトロール：レスベラトロールは、過酸化水素誘発性の細胞毒性と細胞内ROS蓄積を弱めることで酸化ストレスを防ぎます。アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの複数の神経疾患や脳虚血に対して保護効果を発揮することが示されています。^{[25] [26]}
• ビンポセチン：ビンポセチンは、陽イオンチャネル、グルタミン酸受容体、その他の経路に作用して、脳虚血における神経保護効果を発揮します。^[27]ビンポセチンによって生成されるドーパミンの減少は、特にドーパミンが豊富な構造において、酸化損傷からの保護作用に寄与する可能性があります。^[28]ユニークな抗炎症剤としてのビンポセチンは、神経炎症性疾患の治療に有益である可能性があります。^[29]脳血流と酸素化を増加させます。^[30]
• THC：デルタ9-テトラヒドロカンナビノールは、神経伝達物質であるグルタミン酸の毒性レベルにさらされた神経細胞培養においてNMDA 神経毒性を阻害することにより、神経保護作用と抗酸化作用を発揮します。 ^[31]
• ビタミンE : ビタミンEは、治療対象となる神経変性疾患に応じて、抗酸化剤としてさまざまな反応を示します。ビタミンEはアルツハイマー病に最も効果的ですが、ALSの治療では神経保護効果が疑わしいことが示されています。135,967人の参加者を対象としたメタ分析では、ビタミンEの投与量と全死亡率の間に有意な関係があり、1日あたり400 IU以上の投与量では全死亡率が上昇することが示されました。ただし、低用量では全死亡率は低下し、最適値は1日あたり150 IUです。^[32]ビタミンEはパーキンソン病の神経保護には効果がありません。^{[5] [6]}
• 高麗人参は植物性人参で、優れた抗酸化能力を持ち、抗酸化酵素を増加させ、動物モデルにおいて心臓、肺、腎臓、肝臓などの様々な組織におけるROSとMDAの生成を減少させます。^{[33] [34]}

NMDA 受容体刺激剤は、グルタミン酸およびカルシウムの興奮毒性と神経炎症を引き起こす可能性があります。ただし、他の刺激剤は、適切な量を摂取すると神経保護作用を発揮します。

• セレギリン：パーキンソン病の初期の進行を遅らせ、障害の発現を平均9ヶ月遅らせることが示されています。^[5]
• ニコチン：サルと人間を対象とした研究では、パーキンソン病の発症を遅らせることが示されています。^{[35] [36] [37]}
• カフェイン：パーキンソン病の予防に効果がある。^{[36] [38]}カフェインはシステインの取り込みを促進することで神経細胞のグルタチオン合成を誘導し、神経保護につながる。^[39]

急性虚血性脳卒中の影響から脳を保護するために適用される場合、神経保護剤はしばしば脳保護剤と呼ばれます。 150 種類を超える薬剤が臨床試験でテストされ、組織プラスミノーゲン活性化因子がいくつかの国で規制当局の承認を受け、エダラボンが日本で承認されました。

運動は神経保護に効果があるとされている。^{[40] [41] [42]}

神経変性のさまざまなメカニズムを標的とする、より多くの神経保護治療オプションが存在します。神経変性疾患や二次的損傷の発症や進行を防ぐのに効果的な方法を見つけるために、継続的な研究が行われています。これには次のものが含まれます。

• カスパーゼ阻害剤：これらは主に抗アポトーシス効果を目的として使用され、研究されています。^[43]
• 栄養因子：中枢神経系疾患、特にALSにおける神経保護のための栄養因子の使用が研究されている。潜在的に神経保護作用のある栄養因子には、CNTF、IGF-1、VEGF、BDNFなどがある^[44]
• 治療的低体温療法：外傷性脳損傷患者の神経保護治療の選択肢として研究されており、頭蓋内圧の軽減に役立つと考えられています。^[45]
• エリスロポエチンは、低酸素症によるグルタミン酸毒性から神経細胞を保護することが報告されています（神経保護におけるエリスロポエチンを参照）。
• リチウムは神経保護効果を発揮し、複数のシグナル伝達経路を介して神経新生を刺激します。グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3（GSK-3）を阻害し、神経栄養因子および成長因子（脳由来神経栄養因子（BDNF）など）をアップレギュレーションし、炎症性分子を調節し、神経保護因子（B細胞リンパ腫-2（Bcl-2）、熱ショックタンパク質70（HSP-70）など）をアップレギュレーションし、同時にプロアポトーシス因子をダウンレギュレーションします。リチウムは、神経細胞死、ミクログリア活性化、シクロオキシゲナーゼ-2誘導、アミロイドβ（Aβ）、および過剰リン酸化タウのレベルを低下させ、血液脳関門の完全性を維持し、神経学的欠損および精神障害を軽減し、学習および記憶の結果を改善することが示されています。^[46]
• ニューロプロテクチン D1およびその他のニューロプロテクチン (特殊なプロ解決メディエーター#DHA 由来のプロテクチン/ニューロプロテクチンを参照) および D シリーズの特定のレゾルビン(RvD1、RvD2、RvD3、RvD4、RvD5、および RvD6 を参照。特殊なプロ解決メディエーター#DHA 由来のレゾルビンを参照) は、オメガ 3 脂肪酸であるドコサヘキサエン酸(DHA) のドコサノイド代謝物です。一方、E シリーズのレゾルビン (RvD1、RvD2、および RvD3 を参照。特殊なプロ解決メディエーター#EPA 由来のレゾルビン (RvE) を参照) は、オメガ 3 脂肪酸であるエイコサペンタエン酸(EPA) のエイコサノイド代謝物です。これらの代謝物は、 DHAまたはEPAに対する細胞リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、および/またはシトクロムP450酵素の作用によって生成され、強力な抗炎症活性を持ち、アルツハイマー病を含むさまざまな変性疾患などの炎症を伴う神経疾患のさまざまなモデルにおいて神経保護作用があることが示されています。^{[47] [48]} RvE1の代謝抵抗性類似体は網膜疾患の治療薬として開発中であり、ニューロプロテクチンD1模倣体は神経変性疾患および難聴の治療薬として開発中です。^[49]

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