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N 型カルシウムチャネルはCa v 2.2 チャネルとも呼ばれ、主に神経終末と樹状突起、および神経内分泌細胞に局在する電位依存性カルシウムチャネルです。 [1]カルシウム N チャネルは、主要なサブユニット α1B と補助サブユニット α2δ および β の複数のサブユニットで構成されています。α1B サブユニットは、カルシウムが進入する孔を形成し、チャネルの特性のほとんどを決定するのに役立ちます。[2]これらのチャネルは、発達中の神経伝達において重要な役割を果たします。成人の神経系では、N 型カルシウムチャネルは神経伝達物質の放出と疼痛経路に決定的に関与しています。[2] [3] N 型カルシウムチャネルは、難治性の癌性疼痛を軽減するために処方される薬剤であるジコノチドの標的です。チャネルの活動を阻害する機能を持つ N 型カルシウムチャネル遮断薬は数多く知られていますが、最も有名な遮断薬はω-コノトキシンです。[4]
構造
N型カルシウムチャネルは、高閾値活性化チャネルに分類され、Cav2遺伝子ファミリーに見られます。N型カルシウムチャネルの構造は、他の電位依存性チャネルと非常によく似ています。チャネルの最も重要な部分は、α1Bサブユニットによって形成される実際の孔です。この孔は、細胞外イオンの輸入場所です。α1Bサブユニットは、孔のある膜貫通構造を持つアミノ酸配列内に2000個ものアミノ酸残基を持っています。これは6つのセグメント（S1-S6）に分かれています。S1、S2、S3、S5、およびS6は疎水性で、S4は電位センサーとして機能します。さらに、S5とS6の間には膜関連ループがあります。孔の活動は、細胞内βサブユニット、膜貫通ガンマサブユニット、およびα2とδサブユニットの複合体の4つのサブユニットによって調節されます。[5]
CACNA1B遺伝子によってコードされる α1B サブユニットに加えて、N 型カルシウム チャネルには次の補助サブユニットが存在します。
- α2δ – 2つの遺伝子CACNA2D1、CACNA2D2のいずれかによってコードされる
- β – 4つの遺伝子CACNB1、CACNB2、CACNB3、 CACNB4のいずれかによってコードされる
関数
N型カルシウムチャネルはシナプス末端に局在するため、神経伝達物質の放出に重要です。[6]末梢神経系では、N型チャネルはグルタミン酸、GABA、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリンなど多くの神経伝達物質の放出に関与していることが知られています。活動電位により細胞外カルシウムがN型カルシウムチャネルに流入すると、分泌小胞の融合が引き起こされます。
心血管系の研究では、ω-コノトキシンが導入されるとノルエピネフリンの阻害が引き起こされることが明らかになっており、ノルエピネフリンの放出にはP/Q/L型カルシウムチャネルではなくN型カルシウムチャネルのみが関与していることが示されています。[7]
腎臓では、N型カルシウムチャネルの遮断により細動脈が拡張し、糸球体圧が低下します。[8]
N型カルシウムチャネルは、交感神経系、皮膚、脊髄における神経突起成長の局在化に関与していることが示されています。神経突起の成長は、ラミニンとN型カルシウムチャネル構造の11番目のループとの相互作用によって阻害されることが示されています。 [9]神経突起の成長は成長円錐を介したカルシウムの流入によって阻害されることが示唆されており、これはCav2.2チャネルがラミニン2と接触したときに起こり、反応としてN型カルシウムチャネルの伸張活性化を誘発することができます。[9]
突然変異
N型カルシウムチャネルのα1BサブユニットをコードするCACNA1B遺伝子のまれな機能獲得変異が、ミオクローヌスジストニア症候群のいくつかの症例の原因であると示唆されたが、この示唆には異論もある。 [3]機能喪失型CACNA1B変異は、進行性てんかんジスキネジアに存在することが判明した。[10]
臨床的意義
治療過程におけるN型カルシウムチャネルの変化は、主に4つの方法で起こる。N型カルシウムチャネルペプチドの遮断、チャネル自体を通るイオンの流れの妨害、Gタンパク質共役シグナル伝達の活性化、およびGタンパク質経路の妨害である。[11]研究では、カルシウムチャネル阻害剤ジコノチドを髄腔内注射してN型カルシウムチャネルを遮断すると、難治性疼痛が緩和されることが示されている。 [12] N型カルシウムチャネルの遮断は、アルコール依存症の治療における潜在的な治療戦略である。長期間にわたるアルコール曝露はN型チャネル機能を高めることが知られているため、実験では、N型拮抗薬を使用してチャネル活動を低下させると、マウスの自発的なアルコール摂取量が減少することがわかっている。[13]
ブロッカー
疼痛経路において、N型カルシウムチャネルは末梢神経系から中枢神経系に送られる疼痛信号を制御する役割を果たします。多くのN型カルシウムチャネル遮断薬が知られていますが、最も強力で選択的なのはコノトキシンファミリーに属します。[14]
N型カルシウムチャネル遮断薬のリスト:
- ω-コノトキシン
- カドミウム
- カロベリン
- シルニジピン
- デシプラミン[15]
- ガバペンチンは補助的なα2δサブユニットに結合してN型カルシウムチャネルを非選択的に阻害する
- レベチラセタム
- ラモトリギン
- ニカルジピン
- NP078585
- フェニブート[16]
- ピラセタム[17]
- プレガバリンは補助的なα2δサブユニットに結合してN型カルシウムチャネルを非選択的に阻害する
- トロックス1
- ジコノチドはコノトキシンの合成版である。
参考文献
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さらに読む
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