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ドーパミン放出薬（DRA ）は、体内や脳内でドーパミンの放出を誘発するタイプの薬物である。[1]
選択的かつ強力なDRAは現在知られていない。[2]一方、ドーパミンとノルエピネフリンの両方の放出剤（ノルエピネフリン-ドーパミン放出剤またはNDRA）と、セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミンの放出剤（セロトニン-ノルエピネフリン-ドーパミン放出剤またはSNDRA）は数多く知られている。セロトニン-ドーパミン放出剤（SDRA）、例えば5-クロロ-αMTは非常にまれであり、ドーパミン放出に対して選択的ではないが、開発されている。[3] [4] 5-クロロ-αMTのようなトリプタミンは、ノルエピネフリンよりも一貫して強力にドーパミンを放出する唯一の既知の放出足場である。[5]主要なNDRAの例としては、精神刺激薬のアンフェタミンやメタンフェタミンが挙げられ、SNDRAの例としては、エンタクトゲンのメチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA）が挙げられる。これらの薬物は、娯楽目的で頻繁に使用され、乱用薬物として遭遇することがある。選択的DRAは、NDRAと同様に、注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療に医療用途がある。 [6]
密接に関連するタイプの薬物として、ドーパミン再取り込み阻害剤（DRI）がある。DRAの場合とは対照的に、アミネプチン、モダフィニル、バノキセリンなど、さまざまな選択的DRIが知られている。特に注目すべきは、ドーパミン放出剤/基質のドーパミントランスポーター（DAT）での作用機序はエントロピー駆動（すなわち疎水性）であるのに対し、ドーパミン再取り込み阻害剤の場合はエンタルピー駆動（すなわち構造変化）である。[7] [8]
デキストロメタンフェタミンはノルエピネフリンよりもドーパミンを最も選択的に放出する薬剤の一つであるが、それでもNDRAとしてはバランスが取れている。[ 9]最も特異的なドーパミン放出薬剤のもう一つは娯楽用刺激薬4-メチルアミノレックスであるが、ノルエピネフリン放出剤としてもかなりの活性があり、同様に選択的DRAではない。[要出典] アミノレックス系薬剤と構造的に関連するペモリンはADHDの治療に使用される刺激薬であり、選択的DRIおよびDRAとして作用するが、ドーパミン放出を弱く刺激するだけである。[10] [11] [12]抗うつ薬であり中等度選択的DRIであるアミネプチンは、ドーパミンの再取り込みを阻害することに加えて、ノルエピネフリンやセロトニンの放出に影響を与えずにドーパミンのシナプス前放出を選択的に誘発する可能性があるという、 in vitroでの証拠がいくつかある。 [13] [14] [15]
現時点で選択的なDRAが存在しないのは、ドーパミントランスポーター（DAT）親和性とノルエピネフリントランスポーター（NET）親和性を分離し、同時に放出能力を保持することが極めて困難であることが判明しているという事実と関係している。 [16]
選択的DRAは、注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療において、現在使用されているアンフェタミンなどのNDRAとは異なる臨床効果をもたらす可能性がある。 [6]
明確な選択的DRAは報告されていないが、2-フルオロメトカチノン（2-FMC）が例外となる可能性がある。 [5] EC 50ドーパミン放出に対するEC 50 値は48.7 nMで、10 μMの濃度でノルエピネフリンの85%の放出を誘発します。[5] 比較のために、メトカチノンのEC 50値は、ドーパミン 放出に対して49.9 nM 、ノルエピネフリン放出に対して22.4 nMで、10 μMの濃度でノルエピネフリンの100%の放出を誘発します。 [5] [1]したがって、メトカチノンと比較して、2-FMCはノルエピネフリン放出よりもドーパミン放出の誘発に対して比較的選択的または効果的であると思われます。 [5] [1]いずれにせよ、ノルエピネフリン放出の誘発に対する2-FMCのEC 50 は入手できないようです。[5]
参照
参考文献
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既存のモノアミン放出剤によくあることですが、これらの化合物のノルエピネフリン放出効力はドーパミン放出効力と同等かそれ以上で、ドーパミンまたはノルエピネフリン放出のみに選択性を持つ化合物はまだ入手できません (Rothman et al., 2001)。[...] 第二に、本研究ではドーパミン/ノルエピネフリン放出に対してセロトニン放出を選択する放出剤で最適な効果が得られましたが、これらの薬剤のドーパミン作動性および/またはノルアドレナリン作動性の効果が行動効果のプロファイルにどの程度寄与しているかはまだ不明です。ノルエピネフリンとセロトニンの両方に対してドーパミンを選択する放出剤があれば、この問題の解決に役立つでしょう。
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に対する新しい治療法の有効性と安全性を予測する場合、既存の薬から得られた知識が役立ちます。ADHD の治療に最も効果的な薬である刺激薬の薬理学的特性を以下と表 3 にまとめます。1. これらの薬は、PFC のシナプス カテコールアミン濃度を大幅に急激に増加させます。2. カテコールアミン流出に対する効果の大きさに明らかな上限はありません。3. 最も効果的な ADHD 薬は、皮質下脳領域でのドーパミン神経伝達も強化します。ただし、いくつかの注意点を考慮する必要があります。たとえば、公開されている情報が不足しているため、選択的ドーパミン放出剤や、メチルフェニデートの薬理学的特性を持つノルアドレナリン再取り込み阻害剤は、ADHD 治療薬としての可能性が評価されていません。したがって、皮質下ドーパミン流出が ADHD 治療薬の最大効果の重要な要素であるかどうか、あるいはメチルフェニデートやアンフェタミンと同じくらい強力な選択的ノルアドレナリン機構を持つ薬が、覚醒剤の効果に匹敵するかどうかを知ることは不可能です。
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外部リンク
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