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| 臨床データ | |
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| 商号 | ヌバイン、ナルペイン、ナルブフィン、他 |
| その他の名前 | EN-2234A; N -シクロブチルメチル-14-ヒドロキシジヒドロノルモルフィン; 17-シクロブチルメチル-4,5α-エポキシモルフィナン-3,6α,14-トリオール; N -シクロブチルメチル-4,5α-エポキシ-3,6α ,14-モルフィナントリオール |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682668 |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内、筋肉内、皮下 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | •経口：11％（若年成人）、>44％（高齢者）[2] •筋肉内注射: 81% (10 mg)、83% (20 mg) • SC: 76% (20 mg)、79% (10 mg) [3] |
| タンパク質結合 | 50% [2] |
| 代謝 | 肝臓（グルクロン酸抱合）[5] [2] |
| 代謝物 | グルクロン酸 抱合体（不活性）、その他[4] [5] [2] |
| 作用発現 | •経口：1時間未満[2] •直腸：30分未満[2] • IV: 2～3分[6] • IM: <15分[6] • SC: <15分[6] |
| 消失半減期 | 約5時間（3～6時間）< [4] |
| 作用持続時間 | 3～6時間[6] |
| 排泄 | 尿、胆汁、便; [2] 6時間以内に93% [7] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.039.895 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ４ |
| モル質量 | 357.450 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ナルブフィンはヌバインなどのブランド名で販売されており、痛みの治療に使用されるオピオイド 鎮痛剤です。[4] [8] [6]静脈、筋肉、脂肪への注射で投与されます。[4] [6]
ナルブフィンの副作用には、鎮静、発汗、湿疹、吐き気、嘔吐、めまい、回転性めまい、口渇、頭痛などがあります。[8]他のオピオイドとは異なり、多幸感や呼吸抑制を引き起こす可能性はほとんどありません。[4] [8]また、一般的な治療用量では、不快感、解離、幻覚、および関連する副作用の発生率はほとんどありません。 [4] [8]ナルブフィンは混合アゴニスト/アンタゴニスト オピオイドモジュレーターです。[4] [8]具体的には、 μ-オピオイド受容体（MOR）に対しては中等度の効力の 部分作動薬または拮抗薬として、 κ-オピオイド受容体（KOR）に対しては高効力の部分作動薬として作用するが、 δ-オピオイド受容体（DOR）およびシグマ受容体に対する親和性は比較的低い。[9] [8]
ナルブフィンは1963年に特許を取得し[10] 、 1979年に米国で医療用に導入されました。[11] [12]世界中の多くの国で販売されています。[13]
医療用途
ナルブフィンは、中等度から重度の痛みの緩和に適応があります。また、バランス麻酔の補助、術前および術後の鎮痛、分娩中の産科鎮痛にも使用できます。しかし、2014年のコクラン・システマティック・レビューでは、対象研究から、「 プラセボと比較してナルブフィン0.1～0.3 mg/kgは、小児の疼痛治療に効果的な術後鎮痛剤である可能性がある」ことを示す証拠は限られていると結論付けられました。[14]したがって、ナルブフィンを他の術後オピオイドと比較するには、さらなる研究が必要です。[14]
ナルブフィンはオピオイド拮抗作用を有するが、非依存患者においては、注射の直前、同時、または直後に投与されたオピオイド鎮痛剤と拮抗しないという証拠がある。したがって、ナルブフィンと同時にオピオイド鎮痛剤、全身麻酔薬、フェノチアジン、またはその他の精神安定剤、鎮静剤、睡眠薬、またはその他の中枢神経抑制剤（アルコールを含む）を投与されている患者は、相加効果を示す可能性がある。このような併用療法を検討する場合、一方または両方の薬剤の投与量を減らすべきである。
この薬は、鎮痛作用に加え、モルヒネ誘発性掻痒症の治療薬としても研究されてきました。掻痒症は、モルヒネやその他の純粋な MOR 作動薬オピオイド投与の一般的な副作用です。Kjellberg ら (2001) は、モルヒネ誘発性掻痒症の有病率とその薬理学的制御に関する臨床試験のレビューを発表しました。著者らは、ナルブフィンはモルヒネ誘発性掻痒症に対する効果的な抗掻痒薬であると述べています。この効果は、中枢神経系のメカニズムを介して媒介される可能性があります。
Pan (1998) は、KOR の薬理学的レベルでの活性化が脳内のさまざまな MOR 媒介作用に拮抗するという証拠をまとめています。著者は、KOR によるこの潜在的に非常に一般的な MOR 拮抗機能の神経メカニズムは、中枢神経系媒介疾患の治療に幅広く応用できる可能性があると述べています。ただし、ナルブフィンの掻痒に対する薬理学的作用メカニズムが、この 2 つのオピオイド受容体間の相互作用の結果であるとは述べていません。
モルヒネ誘発性掻痒症候群は、皮膚の肥満細胞からのヒスタミン放出によっても引き起こされる可能性がある（Gunion et al. (2004)）。Paus et al. (2006) は、MOR と KOR は皮膚神経とケラチノサイトに存在すると報告している。Levy et al. (1989) は、皮膚肥満細胞からのオピオイドを介したヒスタミン放出と低血圧、紅潮、掻痒の病因との関係に関する文献をレビューした。著者らは、被験者に 5 x 10-4 M の等モル濃度の 0.02 ml を皮内注射したときに、ヒスタミン放出を介した毛細血管透過性の増加と組織浮腫（「膨疹反応」）および皮膚血管拡張と局所発赤（「発赤反応」）を誘発するさまざまなオピオイドの相対的能力を調査した。ナルブフィンは膨疹も発赤も引き起こさなかった。 応答。
利用可能なフォーム
ナルブフィンには、1mLあたり10mgおよび20mgのナルブフィン塩酸塩の2つの濃度があります。どちらの濃度にも、防腐剤として、0.94%のクエン酸ナトリウム水和物、1.26%の無水クエン酸、0.1%のメタ重亜硫酸ナトリウム、および0.2%のメチルパラベンとプロピルパラベンの9:1混合物が含まれています。pHは、必要に応じて塩酸で調整されます。10mg/mLの濃度には、0.1%の塩化ナトリウムが含まれています。この薬剤は、1mLあたり10mgおよび20mgのナルブフィン塩酸塩の2つの濃度で、亜硫酸塩およびパラベンを含まない製剤でも提供されています。各濃度1mLには、0.94%のクエン酸ナトリウム水和物、1.26%の無水クエン酸が含まれています。pHは、必要に応じて塩酸で調整されます。 10 mg/mL 濃度には 0.2% の塩化ナトリウムが含まれています。
トレヴィ・セラピューティクス社では、試験段階の徐放性経口製剤の開発が進行中である。[15]
副作用
純粋な MOR 作動薬と同様に、混合作動薬/拮抗薬オピオイド クラスの薬剤は、薬剤の初回投与時に副作用を引き起こす可能性がありますが、時間の経過とともに軽減されます (「耐性」)。これは、吐き気、鎮静、認知症状の副作用に特に当てはまります (Jovey ら、2003)。これらの副作用は、多くの場合、薬剤投与開始時に、許容可能な開始用量から望ましい治療用量まで薬剤を滴定することで緩和または回避できます。ナルブフィンと純粋な MOR 作動薬オピオイド鎮痛薬の重要な違いは、呼吸に対する「上限効果」です (鎮痛効果には上限がありません)。呼吸抑制は、純粋な MOR 作動薬の使用による潜在的に致命的な副作用です。ナルブフィンは、呼吸機能を抑制する能力が限られています (Gal ら、1982)。
現在のヌバイン添付文書（2005 年）に報告されているように、ナルブフィンで治療された 1066 人の患者で最も多くみられた副作用は、381 人（36%）の鎮静でした。
その他の頻度の低い反応としては、発汗/湿疹 99 (9%)、吐き気/嘔吐 68 (6%)、めまい/眩暈 58 (5%)、口渇 44 (4%)、頭痛 27 (3%) などがあります。発生する可能性のあるその他の副作用 (報告された発生率は 1% 以下) は次のとおりです。
- 中枢神経系への影響：神経過敏、抑うつ、落ち着きのなさ、泣き、多幸感、顔面紅潮、敵意、異常な夢、混乱、失神、幻覚、不快感、重苦しさ、しびれ、うずき、非現実感。非現実感、離人感、妄想、不快感、幻覚などの精神異常作用の発生率は、ペンタゾシンよりも低いことが示されています。[16]
- 心血管系：高血圧、低血圧、徐脈、頻脈、肺水腫。
- 胃腸：けいれん、消化不良、苦味。
- 呼吸器：抑うつ、呼吸困難、喘息。
- 皮膚：かゆみ、灼熱感、じんましん。
- 産科：擬似正弦波胎児心拍リズム。
その他の起こりうるが稀な副作用としては、発話困難、尿意切迫感、視力低下、顔面紅潮、温感などがあります。
2014年のSchnabelらによるコクラン・システマティック・レビューでは、データが限られているため、術後疼痛に対するナルブフィン投与を受けた小児の有害事象を他のオピオイドまたはプラセボと比較して分析することは明確に報告できないと結論付けました。[14]
過剰摂取
過剰摂取または副作用が発生した場合、ナロキソン（ナルカン）の即時静脈内投与が特異的な解毒剤となります。酸素、静脈内輸液、昇圧剤、およびその他の支持療法を必要に応じて使用する必要があります。
薬理学
薬力学
ナルブフィンは、フェナントレンまたはモルフィナン系の半合成 混合アゴニスト/アンタゴニスト オピオイドモジュレーターです。広く使用されているオピオイド拮抗薬であるナロキソンやナルトレキソン、強力なオピオイド鎮痛薬であるオキシモルフォンと構造的に関連しています。ナルブフィンはMORとKORに高い親和性で結合し、 [9] DORに対する親和性は比較的低いです。[9] MORに対しては中等度の効力の部分アゴニスト（または混合アゴニスト/アンタゴニスト）として、KORに対しては高効力の部分アゴニストとして作用します。 [9]ナルブフィンはシグマ受容体に対して弱い親和性または全く親和性がありません（例：Ki > 100,000 nM）。[8] [17] [18]
ナルブフィンは低用量ではモルヒネに似ていると言われています。しかし、高用量では、鎮静、酩酊、不快感、解離がより強く生じます。[19]そのため、その効果は用量依存的です。[20]このような効果には、鎮静（21〜36％）、めまいまたは眩暈（5％）、ふらつき（1％ ）、不安（<1％）、不快感（<1％）、多幸感（<1％）、混乱（<1％）、幻覚（<1％）、離人感（ 1％）、異常な夢（<1％）、「非現実」の感覚（<1％）が含まれます。[20]
ナルブフィンは強力な鎮痛剤です。筋肉内投与による相対的効力研究に基づくと、鎮痛効力はミリグラム単位でモルヒネと実質的に同等です (Beaver et al. 1978)。経口投与されたナルブフィンはコデインの 3 倍の効力があると報告されています (Okun et al. 1982)。臨床試験では、単回投与の実験的な経口即放性ナルブフィン錠剤の投与後 4 ～ 6 時間にわたる鎮痛効力を研究しました。15 ～ 60 mg のナルブフィンは、30 ～ 60 mg の即放性コデインと同様の鎮痛効果を示しました (Kantor et al. 1984; Sunshine et al. 1983)。 (1985) はナルブフィンの前臨床薬理学をレビューし、他の種類のオピオイド化合物との比較データを報告しました。著者らは、薬物の鎮痛剤 (オピオイド KOR 作動薬による) と MOR 拮抗薬の両方として作用する能力を定量化する「拮抗薬指数」スケールにおいて、ナルブフィン部分は混合オピオイド作動薬/拮抗薬ブトルファノールよりも薬理学的に約 10 倍強力であると指摘しています。ナルブフィンのオピオイド拮抗薬としての作用は、ナロルフィンの 4 分の 1 で、ペンタゾシンの 10 倍です。
薬物動態
ナルブフィンの作用発現は、静脈内投与後 2 ～ 3 分以内、皮下または筋肉内注射後 15 分未満で起こります。ナルブフィンの消失半減期は平均約 5 時間で、臨床試験では鎮痛作用の持続時間は 3 ～ 6 時間であると報告されています。
化学
ナルブフィンはモルヒネの誘導体であり、 N-シクロブチルメチル-14-ヒドロキシジヒドロノルモルヒネ としても知られています。
歴史
ナルブフィンは1965年に初めて合成され、 1979年に米国で医療用に導入されました。[12]
純粋な MOR 作動薬オピオイドよりも乱用可能性の低いオピオイド鎮痛剤を求めて、多くの半合成オピオイドが開発されました。これらの物質は、混合作動薬-拮抗薬鎮痛剤と呼ばれます。ナルブフィンはこの物質のグループに属します。混合作動薬-拮抗薬の薬物クラスは、KOR での作動薬活性によって鎮痛作用を発揮します。このクラスのすべての薬物は MOR 拮抗薬活性を持ち、乱用可能性が低くなりますが、ナルブフィンは、オピオイド受容体に対する薬理作用と選択性の観点から、混合作動薬-拮抗薬クラスで、MOR 部分作動薬または拮抗薬、および KOR 作動薬としてリストされている唯一の承認薬物です (Gustein ら、2001 年)。
ヌバインは1978年に米国での販売が承認され、現在でも米国で販売されているこのタイプのオピオイド鎮痛剤の中で、規制物質法（CSA）で規制されていない唯一の薬です。規制物質法（CSA）が1971年に制定されたとき、ナルブフィンはスケジュール IIに分類されました。その後、エンドラボラトリーズ社は1973年にDEAに、ナルブフィンをCSAのすべてのスケジュールから除外するよう請願しました。保健福祉省の前身である保健教育福祉省による医学的および科学的検討とスケジュールの推奨を受けた後、ナルブフィンは1976年にCSAのスケジュール II から削除されました。現在、ナルブフィンはCSAの規制物質ではありません。
ナルブフィン HCL は現在、米国および欧州連合では注射剤としてのみ入手可能です。注射用ナルブフィン HCL の Astra USA ブランド名である Nubain は、商業上の理由により 2008 年に米国での販売が中止されました (連邦登録 2008)。ただし、他の商業供給業者が現在、ジェネリック注射用ナルブフィン製剤を市場に提供しています。
社会と文化
ブランド名
ナルブフィンは、主にヌバイン、ナルパイン、ナルブフィンというブランド名で販売されています。[13]また、エジプトではオプソニン・ファーマ・リミテッド社によってナルフィン、バングラデシュではラルトロックスというブランド名で販売されています。インドではルサン・ヘルスケア社によってルブフィンというブランド名で販売されています。パキスタンではサミ社とグローバル・ファーマシューティカルズ社によってキンツとナルビンというブランド名で販売されています。パキスタンではメディケイド社によってアナリンというブランド名で販売されています。パキスタンではインダス・ファーマ社によってエクスナルというブランド名で販売されています。[13]
法的地位
他の多くのオピオイドとは異なり、ナルブフィンは多幸感を引き起こす可能性が限られているため、乱用されることはめったにありません。[4] [20]これは、MOR作動薬が多幸感を生み出すのに対し、MOR拮抗薬は多幸感を生み出さず、ナルブフィンのようなKOR作動薬は実際には不快感を生み出すためです。 [ 4 ] [19]ナルブフィンは、1970年の規制物質法の導入時に、他のオピオイドとともに米国で当初スケジュールIIの 規制物質に指定されました。[4]しかし、製造元のエンドラボラトリーズ社は、 1973年に食品医薬品局にスケジュールIIからナルブフィンを外すよう請願し、医学的および科学的検討の後、1976年にナルブフィンは規制物質法から完全に外され、今日では米国では規制物質ではありません。[4] [19]比較すると、MOR完全作動薬は米国ではすべてスケジュールIIであるのに対し、混合KORおよびMOR作動薬/拮抗薬ブトルファノールおよびペンタゾシンは米国ではスケジュールIVである。[19]カナダでは、ほとんどのオピオイドはスケジュールIに分類されているが、ナルブフィンとブトルファノールは両方ともスケジュールIV物質として記載されている。[21]
参照
注記
- ^ アンビサ(2023-03-31). 「RDC No. 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes、Psicotropicas、Precursoras e Outras sob Controle Especial」[大学理事会決議 No. 784 - 特別管理下の麻薬、向精神薬、前駆体、およびその他の物質のリスト] (ブラジルポルトガル語)。Diário Oficial da União (2023-04-04 公開)。 2023-08-03 のオリジナルからアーカイブされました。2023-08-03に取得。
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- ^ Excerpta medica. Section 24: Anesthesiology. 1988.
平均絶対バイオアベイラビリティは、筋肉内投与量10 mgおよび20 mgでそれぞれ81%および83%、皮下投与量10 mgおよび20 mgのナルブフィンではそれぞれ79%および76%でした。
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