百日咳毒素

百日咳毒素、サブユニット 1
百日咳毒素の結晶構造[1]
識別子
シンボル	百日咳_S1
パム	PF02917
インタープロ	著作権
SCOP2	1bcp / スコープ / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造: パム   構造 / ECOD   ＰＤＢ RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBサム 構造の概要

百日咳毒素（PT ）は、百日咳を引き起こす細菌Bordetella pertussis [ ^2]によって産生されるタンパク質ベースのAB ₅型 外毒素です。PTは呼吸器のコロニー形成と感染の確立に関与しています。^{[3]研究によると、PTは高血圧、 [4]}ウイルス感染、^[5]自己免疫を含む多くの一般的な人間の病気の治療に治療的役割を果たす可能性があります。^{[6] [7] [8]}

百日咳の病因においてPTが中心的な役割を果たしていることは明らかであるが、これが発見されたのは1980年代初頭になってからである。百日咳の出現は、他の流行性感染症と比較するとごく最近のことである。百日咳に関する最も古い記述は、1414年のパリでの発生である。これは1640年にモールトンの『健康の鏡』に掲載された。百日咳のもう一つの流行は1578年にパリで発生し、同時代の観察者であるギヨーム・ド・バイユによって記述されている。百日咳は18世紀半ばまでにヨーロッパ中でよく知られるようになった。ジュール・ボルデとオクターブ・ジャンゴは1900年に、百日咳にかかっている生後6か月の乳児の痰の中に新しい「卵形桿菌」が見つかったことを記述した。彼らは1906年にブリュッセルのパスツール研究所で初めて百日咳菌を培養した。 ^[9]

ボルデテラ属の異なる種間の違いは、百日咳菌はPTを産生し、他の種は産生しないことである。パラ百日咳菌は百日咳菌と最も類似性が高いため、百日咳の典型的な症状を引き起こすPTの役割を解明する研究に使用された。ラットの研究では、百日咳の特徴である発作性咳嗽の発症が百日咳菌に感染したラットで発生したことが示された。パラ百日咳菌または百日咳菌のPT欠損変異体に感染したラットではこの症状は見られず、これら2つの株はどちらもPTを産生しなかった。^[10]

細菌性外毒素の大きなグループは、本質的には 2 つのサブユニットから形成されるため、「A/B 毒素」と呼ばれます。^[11]「A」サブユニットは酵素活性を持ち、膜結合輸送「B」サブユニットの構造変化に続いて宿主細胞に輸送されます。^[11]百日咳毒素は、6 つのサブユニット ( S1からS5と名付けられ、各複合体にはS4のコピーが 2 つ含まれています) を持つ外毒素です。^{[12] [13]}サブユニットはAB構造に配置されています。Aコンポーネントは酵素活性があり、S1 サブユニットから形成されます。一方、Bコンポーネントは受容体結合部分であり、サブユニット S2 から S5 で構成されています。^[13]サブユニットは、 Ptl タンパク質をコードする追加の遺伝子も含む大きな PTオペロンでコードされているptx遺伝子によってコードされています。これらのタンパク質は一緒になって PT 分泌複合体を形成します。^[14]

PTは、不活性な形で百日咳菌から放出される。PTは細胞膜受容体に結合した後、エンドソームに取り込まれ、その後、トランスゴルジ体および小胞体への逆行性輸送を受ける。^{[15]この輸送中のある時点で、Aサブユニット（またはプロトマー）は、おそらく}グルタチオンとATPの作用を介して活性化される。^{[12] [16]} PTは、ヘテロ三量体Gタンパク質のαiサブユニットのADPリボシル化を触媒する_。これにより、Gタンパク質が細胞膜上のGタンパク質共役受容体と相互作用するのを防ぎ、細胞内コミュニケーションを妨害する。^[17] GiサブユニットはGDP結合型不活性状態のままであるため、アデニル酸シクラーゼ活性を阻害できず、細胞内cAMP濃度の上昇につながる。

細胞内cAMPの増加は正常な生物学的シグナル伝達に影響を与える。この毒素はいくつかの全身的影響を引き起こし、その中にはインスリンの放出増加による低血糖症も含まれる。百日咳毒素の効果が発作性咳嗽の原因であるかどうかは不明である。^[18]

このユニークなメカニズムの結果、PTはシグナル伝達の研究においてGTP結合タンパク質をADPリボシル化する生化学的ツールとしても広く使用されるようになりました。^[1]また、新しい無細胞ワクチンの必須成分にもなっています。^[1]

PTは自然免疫反応に影響を及ぼすことが示されています。PTは好中球とマクロファージの早期動員を阻害し、初期のケモカイン産生と好中球走化性を阻害します。^{[19]ケモカインは感染細胞によって産生されるシグナル伝達分子であり、好中球とマクロファージを引き寄せます。好中球の走化性は、G} _iタンパク質のADPリボシル化によってGタンパク質結合ケモカイン受容体を阻害することで阻害されると考えられています。^[20]

シグナル伝達経路が阻害されると、ケモカインの合成が影響を受ける。これにより、感染細胞はケモカインを産生できなくなり、好中球の動員が阻害される。通常、肺胞マクロファージやその他の肺細胞はさまざまなケモカインを産生する。PTは、ケラチノサイト由来ケモカイン、マクロファージ炎症性タンパク質2、LPS誘導性CXCケモカインの初期転写を阻害することがわかっている。^[20]最終的に、PTは百日咳の全身症状の1つであるリンパ球増多症を引き起こす。 ^[21]

百日咳菌の決定的な毒性因子であるPTは、血液脳関門の透過性を高めることで血液脳関門を通過することができる。^[22]その結果、PTは重篤な神経学的合併症を引き起こす可能性があるが、最近では百日咳毒素の医療用途が制御性T細胞の発達を促進し、多発性硬化症などの中枢神経系の自己免疫疾患を予防できることがわかった。^[23]

PTは小胞体（ER）内で酵素活性Aサブユニット（S1）と細胞結合Bサブユニットの2つの部分に解離することが知られています。2つのサブユニットはタンパク質分解によって分離されます。Bサブユニットは26Sプロテアソームによるユビキチン依存性分解を受けます。しかし、Aサブユニットにはユビキチン依存性分解に不可欠なリジン残基がありません。そのため、PTサブユニットAは他のほとんどのタンパク質のように代謝されません。^[24]

PT は熱安定性とプロテアーゼ耐性を備えていますが、A と B が分離されると、これらの特性は変化します。B サブユニットは 60 °C までの温度では熱安定性を維持しますが、タンパク質分解の影響を受けやすくなります。一方、PT サブユニット A はユビキチン依存性分解の影響を受けにくいですが、37 °C の温度では不安定です。これにより、ER でのタンパク質のアンフォールディングが促進され、細胞は A サブユニットを細胞質に輸送するように誘導されます。そこで、通常はアンフォールディングされているタンパク質は分解対象としてマークされます。そのため、アンフォールディングされた構造は、ERADを介した PT A の細胞質への転座を刺激します。細胞質に入ると、NAD と結合して、再び安定した折り畳まれたタンパク質を形成できます。熱的に不安定であることは、PT サブユニット A のアキレス腱でもあります。常に、折り畳まれた状態と折り畳まれていない状態の間には平衡が存在します。タンパク質が折り畳まれていない場合、20Sプロテアソームによる分解を受けやすく、20Sプロテアソームは折り畳まれていないタンパク質のみを分解することができる。^[24]

1940 年代から 1950 年代にかけて百日咳ワクチンが導入されて以来、百日咳毒素を取り巻くさまざまな遺伝的変化が報告されてきました。

ptxPは百日咳毒素のプロモーター遺伝子である。ptxP3株が天然のptxP1株から進化して置き換わり、出現して世界中に広がったことはよく記録されている[ 25 ] ^。これは毒素の産生増加とそれに伴う毒性の増加に関連している。^[26]このような拡散は複数の国で記録されており、時には20世紀末の百日咳の再流行と関連しているが、必ずしもそうではない。ptxP3の拡散が記録されている国には、オーストラリア、^{[26] [27]}デンマーク、^[28]フィンランド、^[29]イラン、^[30]イタリア、^[31]日本、^[32]オランダ、^[33]スウェーデンなどがある。^[34]

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