自己管理

自己投与とは、医学的な意味では、被験者が自分自身に薬理学的物質を投与するプロセスです。この臨床例としては、糖尿病患者によるインスリンの皮下「自己注射」が挙げられます。

動物実験において、自己投与は薬物が報酬となるオペラント条件付けの一種である。この薬物は、埋め込まれた静脈ラインまたは脳室内注射によって遠隔投与することができる。依存性があるとされる薬物の自己投与は、薬物探索行動および薬物摂取行動を調査するための最も有効な実験モデルの1つと考えられている。試験動物がオペラント行動を起こす頻度が高いほど、試験物質はより報酬的（かつ依存性が高い）であると考えられる。依存性薬物の自己投与は、ヒト、^[1]非ヒト霊長類、^[2]マウス、^[3]アリなどの無脊椎動物、そして最も一般的にはラットを用いて研究されてきた。

ヘロインやコカインの自己投与は、薬物摂取行動の減少、特に薬物の絶滅後の薬物探索の再開に対する可能性のある効果をスクリーニングするために使用されます。この効果のある薬物は、薬物依存症の人々が禁断状態を確立するのを助けたり、禁断期間後に薬物使用に再び陥る可能性を減らしたりすることで、薬物依存症の人々の治療法として役立つ可能性があります。

ジョージ・クーブが開発した有名な自己投与モデルでは、ラットは1日1時間（短時間投与）または6時間（長時間投与）コカインを自己投与することができます。1日6時間の自己投与を許可された動物は、各セッションで摂取する総量の増加や、コカインが初めて利用可能になったときに摂取する量の増加など、コカイン依存症に似た行動を示します。^[4]

「自己投与」行動パラダイムは、人間の中毒病理の動物行動モデルとして機能します。タスク中、動物の被験者は、薬物を受け取るために、通常はレバーを押すという 1 つの動作を実行するようにオペラント条件付けされます。強化 (薬物の使用による) は、被験者が望ましい行動を実行することを条件として発生します。自己投与研究における薬物投与は、反応に依存します。これは、反応に依存しない薬物投与が毒性の増加や、さまざまな神経生物学的、神経化学的、行動的効果に関連するため、人間の薬物中毒の疾患モデルを作成する上で重要な要素です。^[5]要約すると、反応に依存する薬物投与の効果は、反応に依存しない薬物投与とは大きく異なり、自己投与研究はこの違いを適切に捉えています。

20 世紀半ばにまで遡って、研究者たちは人間の中毒過程をより深く理解するために、動物が中毒性物質を摂取する動機を調査してきました。スプラッグは、薬物依存に関連するオペラント条件付けの役割を調査するために、チンパンジーの慢性モルヒネ中毒モデルを作成した最初の研究者の 1 人です。食物とモルヒネの両方を奪われると、チンパンジーは好みの薬物を何度も探し出そうとし、モルヒネと注射器のある部屋に実験者を物理的に引きずり込むことさえしました。^[6]ウィークス (1962) は、拘束されていないラットのモルヒネ中毒をモデル化することを目的とした研究で、静脈内自己投与パラダイムを初めて実際に使用したという報告を発表しました。中毒性物質が初めてオペラント強化子として機能し、ラットは定型的な反応パターンで満腹になるまでモルヒネを自己投与しました。^[7]

科学界は、中毒過程を調べる行動学的手段として自己投与パラダイムをすぐに採用し、それを非ヒト霊長類に応用した。トンプソンとシュスター（1964）は、拘束されたアカゲザルに静脈内自己投与させてモルヒネの相対的強化特性を研究した。薬物依存の被験者では、他の種類の強化因子（すなわち、食物、ショック回避）に対する反応に有意な変化が観察された。^[8] 1969年、デノー、ヤナギタ、シーバーズは、非ヒト霊長類が自発的にこれらの物質の自己投与を開始するかどうかを調べるために、マカクザルにさまざまな中毒性物質を自由に摂取させた。自己投与の開始と維持はサルに依存性と毒性を生じさせ、それによってヒトの薬物中毒の重要な側面に近づき、近代的な自己投与研究の第一号となった。^[9]

強化剤としての薬理学的物質の有効性を試験する手順は、すぐに標準的な試験法になりました。最も頻繁に行われたのは、薬物開発プロセスで要求される依存性の可能性を特定するために、非ヒト霊長類での研究でした。1983 年、コリンズらは、ラットを 27 種類の精神活性物質に曝露させた画期的な論文を発表しました。チームは、試験薬の自己投与率と生理食塩水溶媒の自己投与率を比較しました。動物が溶媒よりも大幅に高い割合で自己投与した場合、その薬物は依存性の可能性を持つ活性強化剤とみなされました。いくつかの例外を除き、ラットで観察された乱用傾向は、サルの以前の研究で観察されたものと類似していました。さまざまな動物モデル間のこれらの類似性を考慮して、精神活性物質の依存性の可能性は、非ヒト霊長類ではなくラットを使用して調査できることがわかりました。^[10]

オペラント条件付けは、自己投与研究の根底にある行動パラダイムを表しています。必ずしも必要ではありませんが、被験者は最初にレバーを押す、または鼻を突くなどの行動を実行して、食物または水の報酬を受け取るように事前訓練される場合があります（それぞれ食物または水の制限された状況で）。この最初の訓練の後、強化子は、経口、吸入、脳内、静脈内のいずれかの方法で投与される試験薬に置き換えられます。静脈カテーテル法は、バイオアベイラビリティを最大化し、効果の発現が速いため最も一般的に使用されますが、アルコールなどの経口摂取薬物には適していません。中毒に苦しむ人間は、同様の理由で静脈内薬物使用に頼ることが多いため、この投与経路は構成の妥当性を高めます。^[11]

被験者に薬物を提示すると、仮説を検証するためにいくつかの実験変数が操作される可能性があります。

人間も動物も、コカインのような薬物の安定した血中濃度を維持するために、薬物注入の速度と回数を調整します。コカインの希釈用量は、コカインの濃縮用量よりも速い速度で静脈内投与されます。^[13]

継続的強化: 単一のオペラント反応により、強化剤が 1 回投与されます。強化剤の投与に成功した各オペラント反応の後にタイムアウト期間が続く場合があります。この期間中は、訓練に使用したレバーを引っ込めて、動物がそれ以上反応しないようにすることができます。または、オペラント反応により薬物投与が行われず、以前の注射が効力を発揮できるようにします。さらに、タイムアウトは、自己投与実験中に被験者が過剰投与するのを防ぐのにも役立ちます。固定比率の研究では、強化剤 1 単位を投与するために、事前に定義された数のオペラント反応が必要です。標準的な固定比率強化スケジュールには FR5 と FR10 があり、それぞれ 1 単位の強化剤を投与するために 5 と 10 のオペラント反応が必要です。漸進比率強化スケジュールでは、強化剤 1 単位を投与するために必要なオペラント反応の数を乗法的に増加させます。たとえば、連続した試験では、報酬単位あたり 5 オペラント反応、次に報酬単位あたり 10 反応、次に 15 反応などが必要になる場合があります。強化子の単位あたりに必要なオペラント反応の数は、各試行、各セッション、または実験者が定義したその他の期間の後に変更できます。漸進比率強化スケジュールは、ブレークポイントを通じて薬理学的因子が強化している程度に関する情報を提供します。ブレークポイントとは、被験者が自己投与をやめるオペラント反応の数であり、オペラント反応間の一定の時間（通常は最大 1 時間）によって定義されます。固定間隔 (FI) スケジュールでは、目的の反応が何回実行されるかに関係なく、薬剤注入の間に一定の時間が経過する必要があります。この「不応期」により、動物が薬剤を過剰投与するのを防ぐことができます。可変間隔 (VI) 強化スケジュールは、強化されたオペラント反応間の時間が変化する点を除いて、FI スケジュールと同じです。そのため、動物が薬剤がいつ投与されるかを予測することがより困難になります。

二次強化スケジュールは、強化子とペアになっている条件刺激（ライトの点灯など）を導入することで、基本的な強化スケジュールを基盤としています。二次スケジュールは、2 つのより単純なスケジュールから構築されています。最初のスケジュールが完了すると、短縮版の条件刺激が提示され、一定間隔の完了後に、完全長の条件刺激とともに薬物が投与されます。二次スケジュールでは、条件強化子の提示時に非常に高いオペラント反応率が得られ、それ自体が強化となります。このスケジュールの利点には、薬物自体の薬理学的効果に干渉されることなく薬物を求める動機を調査できること、比較的少ない薬物注入で高いレベルの反応を維持できること、自己投与による過剰摂取のリスクが低減されること、環境的状況が薬物使用に強い強化効果をもたらす可能性がある人間集団に対する外部妥当性などがあります。^[14]

消去とは、オペラント行動に対する特定の強化子の停止、たとえば強化薬の注入を生理食塩水に置き換えることを指します。オペラントパラダイムの強化要素がなくなると、オペラント反応が徐々に減少し、最終的にオペラント行動が停止または「消去」されます。回復とは、強化子を獲得するためにオペラント行動を回復することであり、多くの場合、外部のイベント/きっかけ、または元の強化子自体への露出によって引き起こされます。回復は、いくつかの広いカテゴリに分類できます。

薬物誘発性再導入：薬物探索行動の消失後に強化薬物にさらされると、薬物探索行動が再導入されることが多く、また、新たにさらされた薬物が元の強化子と異なる場合にも起こり得る。これは薬物感作と強く関連していると考えられている ^[15] 手がかり誘発性再導入：薬物投与に関連する環境手がかりは、薬物を断っている間であっても、条件刺激として作用して薬物再導入を引き起こす可能性がある^[16]

1. 薬物に関連する行動や行為だけでなく、周囲の環境も環境的手がかりとして機能する可能性があります。

2. ストレス誘発性の薬物再摂取：多くの場合、ストレス要因は薬物を断っている動物の薬物探索行動を再開させる可能性がある。これには、足のショックや社会的敗北ストレスなどの急性ストレス要因が含まれるが、これらに限定されない。多くの場合、社会的ストレスは薬物自体への曝露と同じくらい強く薬物再摂取を増強する可能性があるようだ^[17]

動物の自己投与実験は、通常、静脈内に薬剤を投与するために使用されるカテーテルに適合した標準的なオペラント条件付けチャンバーで行われます。カテーテルはハーネスまたはバックプレートによって動物に固定され、チャンバー上部の穴を通って上方に伸びる保護リーシュにつながれています。ここで、カテーテルは機械アームの回転スイベルに接続され、被験者は自由に動き回ることができます。チャンバーには 2 つのレバーがあり、1 つは押すと薬剤が投与され、もう 1 つは押しても何も起こりません。これらのレバーの活動は、薬剤投与 (薬剤誘導レバーの活動による) と、薬剤の短期的および長期的な影響を反映する非特異的行動の変化 (非誘導レバーの活動による) の測定に使用できます。被験者の血流に薬剤を投与するために使用される滅菌静脈内カテーテルは、通常、皮下に配置された柔軟なプラスチック、シリコンチューブ、およびナイロンメッシュで構成されています。^[19] チャンバー内のレバーの1つを押すと、特定の量の薬剤を送達するように調整可能な機械式ポンプが取り付けられています。薬剤を経口または吸入で送達する場合は、液体容器やエアロゾル分配機構など、チャンバーの他の改造が必要です。^{[20] [21]}

自己投与研究は、動物モデルとヒトモデルの両方を用いた依存症研究の「標準」と長い間考えられてきた。動物モデルで自己投与研究を行うと、ヒトの場合よりもはるかに高いレベルの実験柔軟性が得られる。なぜなら、新しい薬物治療の効果を調べるには、倫理的および実際的な障壁がはるかに少ないからである。1999年、Pillaとその同僚は、環境刺激誘発性のコカイン渇望と再発の脆弱性を軽減する部分的D3アゴニスト（BP-897）の有効性を記録した研究をNature誌に発表した。^[22] この研究の興味深い点は、二次強化スケジュールを使用して、BP-897の効果の解離を特定した点である。BP-897は刺激誘発性のコカイン探索を阻害するが、一次強化効果はない。この後者の条件は、依存症の治療に使用されるあらゆる薬理学的薬剤にとって重要である。依存症の治療に使用される薬剤は、治療対象となる依存症の薬剤よりも強化性が低く、強化効果がないことが最適である。^[23]

2010年にNature誌に発表された研究では、以前に長期間コカインに曝露されたラットの背側線条体でmicroRNA-212の上方制御が示された。^[24]背側線条体でmiR-212を過剰発現するウイルスベクターに感染した動物は、同じ初期レベルのコカイン摂取を示したが、純コカイン曝露が増加するにつれて薬物消費は徐々に減少した。研究の著者らは、ウイルス感染動物は注入後のタイムアウト期間中にオペラント反応の減少を示したことを指摘し、これが強迫的な薬物探索行動の減少を示していると提唱した。(Hollander et al. ) miR-212はRaf1を介してCREB応答を強化するように作用し、CREB-TORCはコカインの強化効果を負に制御することが知られている。 (Hollander et al. ) この研究は、コカイン中毒の治療における潜在的な治療ターゲットとなる可能性のある自己投与研究の一例 (miR-212、CREB ​​の増幅による) を示しています。自己投与研究から生まれた最も重要な進歩の 1 つは、動物の中毒の行動モデルです。^[25] このモデルは、ラットを「中毒」と分類するために 3 つの別々の現象の観察に依存しています。1)薬物探索の持続性: 自己投与装置でのタイムアウト期間または非期間中にラットが薬物を入手しようとする試みに依存します。2) 罰に対する抵抗: コカイン注入と電気ショックを組み合わせた場合に、ラットが自己投与の速度をどれだけ維持するかによって測定されます。3) 薬物に対する動機: 漸進的比率強化のブレークポイントによって測定されます。

研究者らは、再発パラダイム中の再発率を測定することで、ラットが「中毒」であると分類されることをさらに裏付けるために追加のテストを使用しました。人間の薬物中毒者は、最初の診断から測定すると 90% を超える割合で再発すると報告されています。何らかの合図によって誘発される再発後に高い割合で反応したラットは、再発する可能性が高いと考えられます。このモデルは、動物モデルが人間の薬物中毒の生理学的および行動的側面をより正確に近似できるようにするため、自己投与法にとって重要な進歩をもたらしました。

自己投与実験は、in vitro 電気生理学や分子生物学などの方法と組み合わせて、依存症が神経回路に与える影響を理解することもできます。自己投与研究により、研究者は依存症で起こる脳シグナル伝達の驚くべき数の変化を見つけることができました。^[26]こうした研究の一例として、依存症への行動転換を経験しているラットのシナプス可塑性を調べる研究があります。^[27] Deroche-Gamonet らが提唱した「依存症患者」と「非依存症患者」の分類基準を使用すると、依存症のラットは mGluR2/3 依存性長期うつ病において長期にわたる持続的な障害を示すことがわかりました。同じ自己投与パラダイムにさらされたにもかかわらず、対照ラットはこの形式のシナプス可塑性を回復しました。研究の著者らは、長期間にわたるこの特定の可塑性の喪失が、制御された薬物使用の進行性喪失の原因であるという重要な説明を提案しています。これは、中毒者が非中毒者と異なり、中毒の発症中に病的な学習プロセスを経る可能性がある潜在的な分子メカニズムを表しています。

動物実験と同様に、自己投与研究と追加の神経科学的手法を組み合わせたヒト実験は、依存症という病気に対する独自の洞察を提供します。ヒトの自己投与研究は、BOLD信号を測定するためのfMRI技術の普及により勢いを増しています。実験室でのヒトの自己投与研究と組み合わせた脳画像化により、中毒のヒト神経回路の3段階モデル​​が開発されました。それは、過食/中毒、没頭/期待、離脱/悪影響です。^[28] Koob、Lloyd、およびMasonは、ヒトの中毒モデルの各段階を近似する実験室モデルをレビューしました。過食-中毒段階は、伝統的に薬物またはアルコールの自己投与によってモデル化されてきました。中毒の心理的影響は、薬物依存動物で観察される自己投与の動機の増加によってモデル化される可能性があります。自己投与研究は、中毒の身体的影響を適切にモデル化しますが、薬物中毒に関連する最も有害な影響の多くは、本質的に心理的なものと考えられます。 2004 年に Deroche-Gamonet 氏とその同僚が発表したようなモデルは、依存症が生理学と心理学に与える影響をより正確に近似していますが、動物モデルは人間の行動を再現する能力に本質的に限界があります。

自己投与法を使用して人間の薬物依存症をモデル化することで、この病気の生理学的および行動的影響について強力な洞察が得られます。人間または動物での自己投与実験はそれぞれ、依存症を完全に理解するための独自の障壁をもたらしますが、科学界は依存症の理解と治療を改善することを期待して、両方の研究分野に多大な努力を注ぎ続けています。